Zusammensetzung

Wirkstoffe
Spesolimab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt)
Hilfsstoffe
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält: Natriumacetat-Trihydrat (corresp. 0,91 mg Natrium), Eisessig, Saccharose, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 1 ml.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche enthält: Natriumacetat-Trihydrat (corresp. 6,8 mg Natrium), Eisessig, Saccharose, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 7,5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Befristet zugelassene Indikation
Spevigo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v. ist indiziert zur Behandlung von Krankheitsschüben der generalisierten pustulösen Psoriasis bei erwachsenen Patienten. Spevigo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v. wird als Monotherapie angewendet.
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Nicht befristet zugelassene Indikation
Spevigo Injektionslösung in einer Fertigspritze subkutan ist indiziert zur Vorbeugung von Krankheitsschüben der generalisierten pustulösen Psoriasis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Spevigo sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Hautkrankheiten eingeleitet und überwacht werden.
Die Behandlung mit Spevigo kann mit der Spevigo Fertigspritze in Form einer subkutanen Injektion zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben oder in Form einer intravenösen Dosis von Spevigo (nur bei Erwachsenen) zur Behandlung eines GPP-Krankheitsschubs eingeleitet werden.
Die Spevigo Injektionslösung in einer Fertigspritze ist nur für die subkutane Anwendung zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht bestimmt. Das Spevigo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur für die intravenöse Anwendung zur Behandlung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen bestimmt.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Empfohlene Dosis zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht
Die empfohlene Dosis von Spevigo Injektionslösung in einer Fertigspritze zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht ist eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg (vier 150-mg-Injektionen), gefolgt von einer Dosis von 300 mg (zwei 150-mg-Injektionen), die alle 4 Wochen subkutan verabreicht wird.
Spevigo wurde nicht bei Patienten mit einem Körpergewicht von unter 40 kg untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Behandlung von GPP-Krankheitsschüben während der subkutanen Behandlung zur Vorbeugung von GPP bei Erwachsenen:
Falls bei einem erwachsenen Patienten während der subkutanen Behandlung mit Spevigo ein GPP-Krankheitsschub auftritt, kann der GPP-Krankheitsschub mit intravenös verabreichtem Spevigo behandelt werden (siehe Abschnitt Empfohlene Dosis für die Behandlung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen).
Beginn oder Fortsetzung der subkutanen Behandlung zur Vorbeugung von GPP nach intravenöser Behandlung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen:
Vier Wochen nach der Behandlung mit intravenös verabreichtem Spevigo bei Erwachsenen kann subkutan verabreichtes Spevigo in einer Dosis von 300 mg (zwei 150-mg-Injektionen), die alle 4 Wochen verabreicht wird, begonnen oder wiederaufgenommen werden. Eine subkutane Aufsättigungsdosis ist nicht erforderlich.
Versäumte subkutane Dosis bei der Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben:
Wenn eine subkutane Dosis versäumt wurde, sollte die subkutane Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Anschliessend sollte die nächste Dosis wieder zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt verabreicht werden.
Empfohlene Dosis für die Behandlung von GPP-Krankheitsschüben bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis von Spevigo Infusionslösung zur Behandlung von GPP-Krankheitsschüben ist eine Einzeldosis von 900 mg (zwei Durchstechfläschchen zu je 450 mg/7,5 ml) und wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Bei anhaltenden Symptomen des Krankheitsschubes kann 1 Woche nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 900 mg (zwei Durchstechfläschchen zu je 450 mg/7,5 ml) verabreicht werden.
Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten zur Behandlung nachfolgender Krankheitsschübe vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Daten zur gleichzeitigen Anwendung anderer GPP-Behandlungen mit Spesolimab sind begrenzt. Spesolimab darf nicht in Kombination mit anderen GPP-Behandlungen, wie systemische Immunsuppressiva, zur Behandlung eines Schubs angewendet werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Nierenfunktionsstörungen
Spevigo wurde in diesen Patientengruppen nicht ausdrücklich untersucht. Es wird allerdings nicht erwartet, dass diese Funktionsstörungen einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Spevigo haben, und eine Dosisanpassung wird nicht als erforderlich angesehen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spevigo Injektionslösung in einer Fertigspritze subkutan wurden bei jugendlichen GPP-Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht im Rahmen der vorbeugenden Behandlung von GPP untersucht (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Spevigo Infusionslösung zur Behandlung von GPP-Krankheitsschüben bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren vor. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren und GPP-Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg vor. Es gibt keine relevante Anwendung von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren.
Art der Anwendung
Spevigo Injektionslösung in einer Fertigspritze
Die Injektion sollte subkutan in die Oberschenkel oder den Bauch verabreicht werden (siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung»). Die Spevigo Fertigspritze sollte nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet, verhärtet oder vernarbt ist oder einen Bluterguss aufweist.
Falls eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg Spevigo erforderlich ist (siehe Abschnitt «Dosierung»), sollte die Aufsättigungsdosis von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Bei jeder Injektion sollte eine andere Injektionsstelle gewählt werden, die mindestens 2 cm von den anderen Injektionsstellen entfernt ist.
Im Falle der nachfolgenden subkutanen 300-mg-Dosen von Spevigo können sich die Patienten, wenn die medizinische Fachkraft dies für angemessen hält, diese selbst injizieren oder eine Betreuungsperson kann die Spevigo Fertigspritze verabreichen, jeweils nach entsprechender Schulung in der subkutanen Injektionstechnik.
Für eine vollständige 300-mg-Dosis sind zwei 150-mg/ml-Fertigspritzen erforderlich, die direkt hintereinander injiziert werden müssen. Bei jeder der beiden Injektionen sollte eine andere Injektionsstelle gewählt werden, die mindestens 2 cm von der anderen Injektionsstelle entfernt ist.
Spevigo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Spevigo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Anwendung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Spevigo wird als kontinuierliche intravenöse Infusion in einem Zeitraum von 90 Minuten über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, nicht-pyrogenen, gering proteinbindenden In-Line-Filter (Porengrösse 0,2 μm) verabreicht.
Sollte die Infusion verlangsamt oder vorübergehend unterbrochen werden, darf die Gesamtinfusionszeit (einschliesslich Unterbrechungen) 180 Minuten nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Zu den berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen gehören Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS). (siehe «Zusammensetzung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinisch bedeutsame aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Spevigo kann das Infektionsrisiko erhöhen. Während des einwöchigen, placebokontrollierten Abschnittes in der Effisayil-1-Studie wurden bei 17,1 % der mit intravenösem Spevigo behandelten erwachsenen Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der placebokontrollierten Phase von bis zu 48 Wochen in Effisayil 2 traten bei 33,3 % der mit Spevigo subkutan behandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen auf. Eine weitere numerische Zunahme aller Infektionen wurde nach zusätzlicher open-label Verabreichung von Spesolimab 900 mg intravenös zur Flare-Behandlung bei 46 Patienten, 43,0 % über die gesamte Studiendauer beobachtet. Insbesondere wurden nach subkutaner Gabe von Spesolimab in der zugelassenen Dosierung Harnwegsinfektionen in 13,3 % (n=4) beobachtet. Nach der zusätzlichen open-label Verabreichung von Spesolimab 900 mg intravenös traten Harnwegsinfektionen bei allen subkutanen Dosierungsschemata in 9,3 % (10 Patienten) auf (einschliesslich 1 lebensbedrohlichen Harnwegsinfektion). In Effisayil 2 traten bei 3 Patienten (3,2 %) in der Gruppe mit Spevigo und bei keinem Patienten in der Placebogruppe schwerwiegende Infektionen auf.
Bei jugendlichen GPP-Patienten (n=8) im Alter von mindestens 12 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht traten bei 4 von 6 mit Spesolimab behandelten Patienten (66 %) gehäuft Infektionen auf (Pneumonie, Furunkel/Follikulitis, obere Atemwegsinfektionen). Bei 1 von 2 mit Placebo behandelten Patienten (50 %) trat während der vorbeugenden subkutanen Behandlung von GPP eine COVID-19 Infektion auf.
Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sind die potenziellen Risiken und der erwartete Nutzen der Behandlung vor Verordnung von Spevigo abzuwägen. Eine Behandlung mit Spevigo sollte bei Patienten mit klinisch bedeutsamen, aktiven Infektionen erst eingeleitet werden, wenn die Infektion abgeklungen ist oder geeignet behandelt wurde. Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Behandlung mit Spevigo zu Anzeichen oder Symptomen klinisch bedeutsamer Infektionen kommt.
Falls ein Patient mit subkutaner Injektion von Spevigo zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben behandelt wird und es bei ihm zu einer klinisch relevanten aktiven Infektion kommt, sollte die Behandlung mit Spevigo abgesetzt werden. Eine Fortsetzung der Behandlung kann in Betracht gezogen werden, sobald die Infektion abgeklungen ist oder angemessen behandelt wurde.
Untersuchung auf Tuberkulose vor Behandlung
Vor Beginn der Behandlung mit Spevigo sollten Patienten auf Tuberkulose untersucht werden. Spevigo sollte Patienten mit aktiver Tuberkulose-Infektion nicht verabreicht werden.
Vor Einleitung von Spevigo bei Patienten mit latenter oder anamnestisch bekannter Tuberkulose, für die keine geeignete Behandlung bestätigt werden kann, sollte eine Tuberkulosetherapie in Erwägung gezogen werden. Während und nach Behandlung mit Spevigo, sind Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.
Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen
Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen können bei monoklonalen Antikörpern wie Spevigo auftreten. Überempfindlichkeit kann unmittelbare Reaktionen wie Anaphylaxie und verzögerte Reaktionen wie das DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) umfassen. In klinischen Studien mit Spevigo wurde bei Patienten mit GPP über Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet.
Treten bei einem Patienten Anzeichen von Anaphylaxie oder einer anderen schwerwiegenden Überempfindlichkeit auf, ist die Anwendung von Spevigo umgehend abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Kontraindikationen»).
Treten bei einem erwachsenen Patienten leichte oder mässige Überempfindlichkeitsreaktion oder andere infusionsbedingte Reaktionen auf, ist die Anwendung von Spevigo abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung zu erwägen (z.B. systemische Antihistaminika und/oder Kortikosteroide). Bei Abklingen der Reaktion kann die Infusion mit einer langsameren Infusionsrate bei schrittweiser Steigerung bis zum Abschluss der Infusion wieder eingeleitet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Anwendung bei Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Schub
Es liegen keine Erfahrungen mit der Verwendung von Spesolimab bei Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Schub oder einem Schub, der eine intensivmedizinische Behandlung erfordert, vor.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen GPP-Behandlungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spesolimab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Biologika, wurden nicht systematisch bewertet. In der klinischen Studie zur Behandlung von GPP-Krankheitsschüben gab es für die meisten anderen Behandlungen (Biologika, andere systemische immunmodulierende Behandlungen) eine Auswaschphase, während einige Behandlungen vor Beginn der Spesolimab-Behandlung abgesetzt wurden, ohne dass eine Auswaschphase erforderlich war (Methotrexat, Ciclosporin, Retinoide, topische Behandlungen) (siehe «Klinische Wirksamkeit”). Die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Spesolimab wird nicht empfohlen. Zu Beginn der Spesolimab-Behandlung sollten andere GPP-Behandlungen abgesetzt werden und andere Behandlungen (z.B. mit systemischen Immunsuppressiva) sollten nicht gleichzeitig zur Behandlung des Krankheitsschubs eingesetzt werden.
Erneute Behandlung mit Spesolimab intravenös bei Erwachsenen
Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für die erneute Behandlung mit Spesolimab intravenös bei Erwachsenen mit einem erneuten Krankheitsschub vor. Es liegen Daten zu fünf GPP-Patienten vor, die bei einem nachfolgenden erneuten Schub wiederholt behandelt und mindestens 8 Wochen lang nachbeobachtet wurden.
Impfungen
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten durchgeführt, die kürzlich virale oder bakterielle Lebendimpfstoffe erhalten hatten. Der zeitliche Abstand zwischen Lebendimpfungen und der Einleitung der Behandlung mit Spevigo sollte mindestens 4 Wochen betragen. Während und mindestens 16 Wochen nach Behandlung mit Spevigo dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden.
Vor der Einleitung der Behandlung mit Spevigo zur Vorbeugung von GPP-Krankheitsschüben sollte der Abschluss aller geeigneten Impfungen gemäss den aktuellen Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden.
Tumorerkrankungen
Ein theoretisches Malignitätsrisiko besteht bei Spesolimab wie bei jedem immunmodulierenden Biologikum. Der Einfluss einer Hemmung des Interleukin-36-Signalwegs auf das Malignitätsrisiko ist bislang nicht belegt.
Periphere Neuropathie / Guillain-Barre-Syndrom (GBS)
Das Risiko für eine mögliche periphere Neuropathie unter einer Behandlung mit Spevigo ist nicht bekannt. Im Rahmen klinischer Studien zu Spesolimab wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Ärzte sollten daher auf alle Symptome achten, die auf eine neu auftretende periphere Neuropathie hindeuten könnten. Von den etwa 835 Probanden, die während der klinischen Entwicklung Spesolimab ausgesetzt waren, wurde bei drei Probanden, die in klinischen Studien für nicht zugelassene Indikationen verschiedene Dosen von Spesolimab über verschiedene Verabreichungsmethoden erhielten, über ein Guillain-Barre-Syndrom (GBS) berichtet.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Polysorbat 20
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Polysorbat 20 in jeder 7.5 ml Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Dieses Arzneimittel enthält 0.4 mg Polysorbat 20 in jeder 1 ml Fertigspritze. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Spevigo verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetische Interaktionen
Es wurden keine Interaktionsstudien zu Spesolimab durchgeführt. Bei GPP-Patienten ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab zytokinvermittelte CYP-Interaktionen hervorruft.
Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die begleitende Anwendung von Immunsuppressiva oder oralen Kortikosteroiden keine unmittelbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab hatte.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Spesolimab bei Schwangeren vor. Präklinische Studien unter Verwendung eines mausspezifischen, monoklonalen Anti-IL-36R-Surrogat-Antikörpers lassen keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich einer Reproduktionstoxizität vermuten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spevigo während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten dazu vor, ob Spesolimab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Milch, kurz darauf sinkt diese auf eine niedrige Konzentration. Daher kann es in den ersten postpartalen Tagen zu einer Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Milch kommen. In diesem kurzen Zeitraum kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Spesolimab während der Stillzeit angewendet werden, sofern dies klinisch erforderlich ist. Wenn die Behandlung bis zu den letzten Monaten der Schwangerschaft erfolgt ist, kann unmittelbar nach der Geburt mit dem Stillen begonnen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Spesolimab auf die Fertilität beim Menschen vor. Präklinische Studien an Mäusen unter Verwendung eines mausspezifischen, monoklonalen Anti-IL-36R-Surrogat-Antikörpers lassen keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich der Fertilität durch die Antagonisierung von IL-36R vermuten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spevigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Schubbehandlung der GPP bei Erwachsenen mit Spevigo i.v. (Effisayil-1-Studie)
Die folgenden Sicherheitsdaten basieren auf der Effisayil-1 Studie, einer doppelblinden, randomisierten Studie, die eine intravenöse Einzeldosis von 900 mg Spevigo (n = 35) mit Placebo (n = 18) bei erwachsenen Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis für bis zu 12 Wochen nach erfolgter Behandlung verglich, sowie vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 254 mit Spesolimab behandelten Patienten, die Dosen von bis zu 1200 mg intravenösem oder subkutanem Spesolimab für andere Erkrankungen erhielten.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion (17,1%)a
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus
In der Effisayil-1-Studie wurden zwei Fälle von DRESS bei Patienten mit GPP berichtet, die mit intravenösem Spevigo behandelt wurden. Der RegiSCAR DRESS-Validierungsscoring (mit den folgenden Kategorien: «kein», «möglicher», «wahrscheinlicher» oder «definitiver» DRESS) wurde auf die gemeldeten Fälle angewendet. Die gemeldeten Fälle wurden als «kein DRESS» und «möglicher DRESS» bewertet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit
Nicht bekannt: Reaktionen an der Injektionsstelleb
a Die am häufigsten gemeldeten Infektionen sind Harnwegsinfektion (häufig) und Infektion der oberen Atemwege (häufig).
b Nicht in Effisayil-1 gemeldet
Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die bis zur 17. Woche bei erwachsenen Probanden auftraten, die mit einer intravenösen Einzeldosis von Spevigo in Woche 1 behandelt wurden (zweite Dosis und erste Dosis für Probanden in der Spevigo- bzw. Placebogruppe), waren leichte bis mittelschwere Infektionen: Otitis externa (7 %), vulvovaginale Candidose (4 %), vulvovaginale mykotische Infektion (4 %), latente Tuberkulose (4 %), Durchfall (11 %) und Gastritis (4 %). Bei Probanden, die von Woche 1 bis Woche 12 mit einer einzigen intravenösen Dosis von Spevigo behandelt wurden, wurden über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt (Bereich 1-3 Gesamtdosen).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei prophylaktischer Behandlung der GPP bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen mit Spevigo subkutan (Effisayil-2-Studie)
Die subkutane Behandlung mit Spevigo wurde in der Studie Effisayil-2 untersucht, einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie, in der drei subkutane Dosierungen von Spevigo oder Placebo bei Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP) untersucht wurden. Die Probanden wurden randomisiert (1:1:1:1) und erhielten bis zu 48 Wochen lang eine Ladedosis (LD) von 600 mg Spevigo, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (n=30), eine der beiden anderen subkutanen Dosierungen von Spevigo oder Placebo (n=30) (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
Das Alter der Probanden reichte von 14 bis 75 Jahren (das Durchschnittsalter lag bei 40 Jahren); 64 % der Probanden waren Asiaten und 36 % Kaukasier; 62 % der Probanden waren Frauen. Patienten mit einer manifesten Tumorerkrankung bis 5 Jahre vor Studienbeginn (mit Ausnahme von angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses) und kongestiver Herzinsuffizienz waren von der Effisayil-2-Studie ausgeschlossen.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, COVID-19
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (14,0%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Psoriasis (14,0%)
Bei Patienten, die vor Erhalt einer Notfallbehandlung bei einem Schub oder vor Abschluss der Studie ohne Schub einer randomisierten Behandlung unterzogen wurden, brachen 3 Patienten in der SPEVIGO-Kohorte die Behandlung mit subkutanem SPEVIGO (600 mg LD, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen) aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen der Psoriasis ab, während in der Placebo-Kohorte kein Patient das Placebo aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses abbrach.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen
Die am häufigsten mit Spevigo verbundenen Nebenwirkungen sind Infektionen.
Während des einwöchigen, placebokontrollierten Abschnitts in der Effisayil-1-Studie wurden bei 17,1 % der mit Spevigo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. In der Effisayil-1-Studie wurde eine schwerwiegende Infektion (Harnwegsinfektion) bei 1 mit intravenösem Spevigo behandelten Patienten (2,9 %) und bei keinem mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
Während der placebokontrollierten Phase von bis zu 48 Wochen in Effisayil 2 traten bei 33,3 % der mit Spevigo subkutan behandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen auf. Eine weitere numerische Zunahme aller Infektionen wurde nach zusätzlicher open-label Verabreichung von Spesolimab 900 mg intravenös zur Flare-Behandlung bei 46 Patienten, 43,0 % über die gesamte Studiendauer beobachtet. Insbesondere wurden nach subkutaner Gabe von Spesolimab in der zugelassenen Dosierung Harnwegsinfektionen in 13,3 % (n=4) beobachtet. Nach der zusätzlichen open-label Verabreichung von Spesolimab 900 mg intravenös traten Harnwegsinfektionen bei allen subkutanen Dosierungsschemata in 9,3 % (n=10) auf (einschliesslich 1 lebensbedrohlichen Harnwegsinfektion). Die durchschnittliche Therapiedauer bei den Harnwegsinfektionen betrug 8 Tage. In Effisayil 2 wurden schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) in der Spevigo-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
Bei jugendlichen GPP-Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg traten bei 4 von 6 Patienten (66 %) gehäuft Infektionen auf (Pneumonie, Furunkel/Follikulitis, obere Atemwegsinfektionen), die mit Spesolimab behandelt wurden. Bei 1 von 2 Patienten (50 %), die mit Placebo behandelt wurden, trat während der vorbeugenden subkutanen Behandlung von GPP eine COVID-19 Infektion auf.
In klinischen Studien zu Spesolimab beobachtete Infektionen waren ohne klar erkennbare Muster in Bezug auf den Krankheitserreger oder Infektionstyp und umfassten auch lebensbedrohliche Infektionen wie septischer Schock, Pneumonien oder lebensbedrohliche Harnwegsinfektionen.
Tumorerkrankungen
Ein theoretisches Malignitätsrisiko besteht bei Spesolimab wie bei jedem immunmodulierenden Biologikum. Der Einfluss einer Hemmung des Interleukin-36-Signalwegs auf das Malignitätsrisiko ist bislang nicht belegt.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der klinischen Entwicklung traten unter Spesolimab Reaktionen an der Injektionsstelle auf (darunter Hautrötungen, Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen, Wärmegefühl, Exfoliationen, Papeln, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in der Regel leicht oder mässig ausgeprägt.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab.
Bei Patienten mit GPP, die mit Spesolimab in Effisayil-1 behandelt wurden, bildeten sich Anti-Drug-Antikörper (ADA) mit einem medianen Beginn von 2,3 Wochen. Nach intravenöser Verabreichung von Spesolimab 900 mg waren 46 % der Patienten ADA-positiv und 24 % der Patienten hatten einen maximalen ADA-Titer von über 4000. Insgesamt 40 % der Patienten entwickelten bis zum Ende der Studie (Wochen 12 bis 17) neutralisierende Antikörper (nAk). In Effisayil 2 bildeten sich innerhalb eines medianen Zeitraums von 8 Wochen Anti-Drug-Antikörper (ADA, 46.2%). Davon waren 43,0% Nab. Nach Verabreichung einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab, gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochen für eine Gesamtdauer von 48 Wochen, wiesen 24,1 % der Patienten mit der zugelassenen Dosis einen maximalen ADA-Titer von über 4000 auf und waren Nab-positiv.
In Effisayil 1 zeigten Frauen nach intravenöser Verabreichung von Spesolimab eine stärkere Immunogenitätsreaktion; der Prozentsatz der Patienten mit positiven ADA betrug 58 % bei Frauen gegenüber 24 % bei Männern. Der maximale ADA-Titer lag bei 30 % der Frauen und 12 % der Männer bei über 4000. In Effisayil 2 waren die Daten zur Immunogenitätsreaktion nach subkutaner Verabreichung von Spesolimab bei Männern und Frauen nicht eindeutig.
Bei einigen ADA-positiven Patienten waren die Plasmakonzentrationen von Spesolimab verringert, mit stärkerer Ausprägung bei höheren Titern. Bei Vorhandensein von ADA wurde in einer offenen Verlängerungsstudie eine Wirksamkeit bei der erneuten Behandlung von nachfolgenden Schüben mit Spevigo beobachtet. Bei Patienten, die in Effisayil 2 die empfohlene Dosis Spevigo erhielten (siehe «Klinische Wirksamkeit»), hatte das Vorliegen von ADA keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirksamkeit.
Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA und Spesolimab und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Kinder und Jugendliche
Die verfügbaren Daten für Jugendliche sind mit subkutaner Anwendung begrenzt (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Es gibt keine Daten zur Anwendung von Spesolimab intravenös im Rahmen einer Schubbehandlung bei GPP (siehe Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten). Basierend auf der begrenzten Anzahl behandelter jugendlicher Patienten wurde Infektionen häufiger (bei 4 von 6 mit Spesolimab behandelten Jugendlichen, 66%) im Vergleich zu Erwachsenen festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf Überdosierungen von Spevigo.
Die höchste in klinischen Studien intravenös oder subkutan verabreichte Spevigo Dosis betrug 1200 mg. Die unerwünschten Wirkungen, die bei Studienteilnehmern beobachtet wurden, welche eine Einzeldosis oder wiederholte Dosisgaben von bis zu 1200 mg erhielten, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Spevigo konsistent.
Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und bei Bedarf geeignete symptomatische Behandlungen durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren
ATC-Code
L04AC22
Wirkungsmechanismus
Spesolimab ist ein humanisierter, antagonistischer, monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, der den humanen Interleukin-36-Rezeptor (IL-36R) Signalweg hemmt. Wenn Spesolimab an IL-36R bindet, verhindert dies die nachfolgende Aktivierung von IL-36R durch seine Liganden (IL-36 α, β und γ) und die Downstream-Aktivierung proinflammatorischer und profibrotischer Signalwege. Der genaue Mechanismus, der die verringerte IL36R-Aktivität mit der Behandlung von GPP-Schüben verbindet, ist unklar.
Pharmakodynamik
Nach Behandlung von GPP-Patienten mit intravenös verabreichtem Spevigo wurden in Woche 1 gegenüber dem Ausgangswert reduzierte Werte von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL)-6, durch T-Helferzellen (Th1/Th17) vermittelten Zytokinen, durch Keratinozyten vermittelter Entzündungsmarkers, neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen in Serum und Haut beobachtet, welche mit einer Reduzierung des klinischen Schweregrads verbunden waren. Diese Reduzierung der Biomarker war bei der letzten Messung in Woche 8 in der Effisayil-1 Studie noch ausgeprägter.
Klinische Wirksamkeit
Effisayil 1 Studie (1368.13) Spevigo intravenös in erwachsenen Patienten
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Spevigo intravenös wurde bei erwachsenen Patienten mit Krankheitsschüben generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP) unabhängig vom IL-36RN-Mutationsstatus in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Effisayil-1) untersucht. Die Patienten wurden nach den Kriterien des European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) diagnostiziert.
Patienten wurden randomisiert, wenn sie einen GPP-Krankheitsschub mässiger bis schwerwiegender Intensität hatten. Dieser war definiert als ein Gesamtscore des Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA, Skala von 0 [abgeheilte Haut] bis 4 [schwerwiegend]) von mindestens 3 (mässig), frische Pusteln (neu auftretende oder sich verschlimmernde Pusteln) und ein GPPGA-Pustulations-Subscore von mindestens 2 (leicht). Zudem mussten mindestens 5 % der Körperoberfläche (KOF) von Erythemen und dem Vorliegen von Pusteln betroffen sein. Die Patienten mussten vor Erhalt des Prüfpräparats systemische und topische GPP-Therapien absetzen. Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Krankheitsschub oder mit Bedarf einer intensivmedizinischen Behandlung wurden von der Studie ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Pustulations-Subscore von 0 (keinen sichtbaren Pusteln) in Woche 1 nach der Behandlung. Der wichtige sekundäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (vollständig oder nahezu vollständig abgeheilte Haut) in Woche 1.
Insgesamt wurden 53 erwachsene Patienten im Randomisierungsverhältnis 2:1 der Behandlung mit einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg Spevigo (n = 35) oder Placebo (n = 18) zugewiesen. Patienten in beiden Behandlungsarmen, die nach Woche 1 weiter Krankheitsschubsymptome hatten, konnten eine intravenöse unverblindete Einzeldosis von 900 mg Spevigo erhalten. Dies führte dazu, dass an Tag 8 12 Patienten (34 %) im Spevigo-Arm eine zweite Spevigo-Dosis und 15 Patienten (83 %) im Placeboarm eine Spevigo-Dosis erhielten. Zusätzlich erhielten 6 Patienten (4 im Spevigo-Arm; 2 im Placeboarm) eine Behandlung für Krankheitsschübe mit einer intravenösen Einzeldosis 900 mg Spevigo aufgrund eines erneuten Krankheitsschubs nach Tag 8.
Die Studienpopulation bestand zu 32 % aus Männern und zu 68 % aus Frauen. Das mittlere Alter betrug 43 (Spanne: 21 bis 69) Jahre; 55 % der Patienten waren asiatischer und 45 % kaukasischer Abstammung. Die meisten der in die Studie aufgenommenen Patienten verzeichneten einen GPPGA-Pustulations-Subscore von 3 (43 %) oder 4 (36 %). Die Studienteilnehmer hatten einen GPPGA-Gesamtscore von 3 (81 %) oder 4 (19 %). 24,5 % der Patienten waren zuvor mit einer Biologika-Therapie gegen GPP behandelt worden.
In Woche 1 gab es zwischen der Spevigo-Gruppe und der Placebogruppe eine statistisch signifikante Differenz beim Anteil der Patienten, die einen GPPGA-Pustulations-Subscore von 0 (keine sichtbaren Pusteln) und einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (abgeheilte oder nahezu abgeheilte Haut) erzielten (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: GPPGA-Pustulations-Subscore und GPPGA-Gesamtscore in Woche 1 (Effisayil 1, erwachsene Patienten mit Spevigo intravenös)

GPPGA = Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; i.v. = intravenös
*Einseitiger p-Wert
Unter den zur Behandlung mit Spevigo intravenös randomisierten Patienten erzielten 11,4 % (4/35) der Patienten bereits einen Tag nach Behandlung eine Pustel-Clearance (GPPGA-Pustulations-Subscore von 0). Die Wirkung von bis zu zwei Dosisgaben Spevigo auf den GPPGA-Pustulations-Subscore und den GPPGA-Gesamtscore hielt bis Woche 12 an.
Die Ergebnisse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte waren über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, GPPGA-Pustulations-Subscore bei Baseline, GPPGA-Gesamtscore bei Baseline und IL-36RN-Mutationsstatus, ebenso wie unabhängig von etwaigen GPP-Behandlungen vor Randomisierung, zu berücksichtigen sind allerdings die geringen Patientenzahlen.
Effisayil 2 Studie (1368.27) Spevigo subkutan in erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht
Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie (Effisayil 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Spevigo zur subkutanen Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit einer Vorgeschichte von GPP mit Diagnose gemäss ERASPEN-Kriterien, unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus sowie mit mindestens zwei mittelschweren bis schweren GPP-Krankheitsschüben in der Vergangenheit untersucht. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlungsgruppe zugewiesen, wenn sie im Rahmen des Screenings und zum Zeitpunkt der Randomisierung einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 aufwiesen. Die Patienten mussten vor oder zum Zeitpunkt der Randomisierung eine systemische und topische GPP-Therapie abgesetzt haben. Bei diesen Patienten musste in der Vergangenheit während der gleichzeitigen GPP-Behandlung oder nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen dieser Begleitmedikamente ein Krankheitsschub aufgetreten sein. Patienten mit einer manifesten Tumorerkrankung bis 5 Jahre vor Studienbeginn (mit Ausnahme von angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses) und kongestiver Herzinsuffizienz waren von der Effisayil-2-Studie ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten GPP-Krankheitsschub bis Woche 48 (definiert durch einen GPPGA-Pustel-Subscore von > 2 und einen Anstieg des GPPGA-Gesamtscores um ≥2 gegenüber Baseline). Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von mindestens einem GPP-Krankheitsschub bis Woche 48.
Insgesamt wurden 123 Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert und einer der vier subkutanen Behandlungen zugewiesen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Behandlungsarme in Effisayil 2

In der Effisayil-2-Studie wurde eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg Spevigo, gefolgt von einer subkutanen Dosierung von 300 mg alle 12 Wochen, und eine subkutane Aufsättigungsdosis von 300 mg Spevigo, gefolgt von einer subkutanen Dosierung von 150 mg alle 12 Wochen, ebenfalls untersucht, doch sind diese anderen subkutanen Dosierungen nicht zugelassen. Die empfohlene Dosierung von Spevigo subkutan für die Behandlung von GPP, wenn kein Krankheitsschub auftritt, ist eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg, gefolgt von 300 mg subkutan, alle 4 Wochen verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»).
Die Studienpopulation bestand zu 38,2 % aus Männern und zu 61,8 % aus Frauen. Das mittlere Alter betrug 40,4 Jahre (Spanne: 14 bis 75), 8 Patienten (6,5 %) waren Jugendliche (2 pro Behandlungsarm im Alter von 14 bis 17 Jahre); 64,2 % der Patienten waren asiatischer und 35,8 % kaukasischer Abstammung. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten einen GPPGA-Pustel-Subscore von 1 (28,5 %) oder 0 (71,5 %) und einen GPPGA-Gesamtscore von 1 (86,2 %) oder 0 (13,8 %). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 74,8 % der Patienten eine systemische GPP-Therapie, die zu Beginn der nach dem Zufallsprinzip zugewiesenen Studienbehandlung abgesetzt wurde.
Die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich auf das zugelassene Dosierungsschema mit einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg, gefolgt von 300 mg subkutan alle 4 Wochen (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»).
Patienten, bei denen trotz prophylaktischer Therapie ein Krankheitsschub auftrat, konnten bis zu zwei unverblindete, intravenöse Dosen von 900 mg Spevigo erhalten (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»). Im Behandlungsarm mit Spevigo in der zugelassenen Dosis mit einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg, gefolgt von 300 mg subkutan erhielten 2 Patienten (6,7 %) und im Placeboarm 15 Patienten (48,4 %) eine intravenöse Behandlung für Krankheitsschübe. In der Altersgruppe 12 bis 17 Jahre liegen keine Daten mit einer intravenösen Behandlung für GPP-Krankheitsschübe, die den im Studienprotokoll festgelegten Kriterien entsprachen, vor (siehe Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten).
Die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Spevigo führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Zeit bis zum ersten GPP-Krankheitsschub und Auftreten von mindestens einem GPP-Krankheitsschub bis Woche 48 (Effisayil 2)

* Die Anwendung einer intravenösen Behandlung mit Spevigo oder einer vom Prüfarzt verordneten Standardtherapie zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung wurde als Beginn eines GPP-Krankheitsschubs betrachtet.
** Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach der Anwendung von systemischen GPP-Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung
*** Log-Rank-Test, stratifiziert nach der Anwendung von systemischen GPP-Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung, einseitiger p-Wert
**** Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach multipler Imputation, stratifiziert nach der Anwendung von systemischen GPP-Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung, einseitiger p-Wert
Die Wirksamkeit der empfohlenen subkutanen Dosis von Spevigo im Vergleich zu Placebo wurde kurz nach der Randomisierung beobachtet und blieb bis zur Woche 48 erhalten (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Zeit bis zum ersten GPP-Krankheitsschub bis Woche 48 (Effisayil 2) bei Erwachsenen und jugendlichen Probanden (12 Jahre und älter und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg)

Die Ergebnisse der primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte waren im Allgemeinen über alle Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index, Körpergewicht, IL36RN-Mutationsstatus, gleichzeitig bestehende Plaque-Psoriasis, GPPGA-Gesamtscore bei Baseline und unabhängig von einer systemischen GPP-Behandlung zum Zeitpunkt der Randomisierung.

Pharmakokinetik

Absorption
Basierend auf Daten, die von gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mit anderen Erkrankungen erhoben wurden, wurde ein Populations-Pharmakokinetik-Modell entwickelt. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg betrug die mit dem Populations-PK-Modell geschätzte AUC0-∞ (95%-KI) bei einem typischen, ADA-negativen GPP-Patienten 4750 (4510, 4970) µg*Tag/ml und die Cmax (95%-KI) 238 (218, 256) µg/ml. Nach einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab, gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochen, lag die mittlere Steady-State-Talkonzentration zwischen 33,4 μg∕ml und 42,3 μg/ml.
Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von Spesolimab an gesunde Freiwillige wurden die maximalen Plasmakonzentrationen 5,5 bis 7,0 Tage nach der Verabreichung erreicht. Nach subkutaner Verabreichung in den Bauchbereich war die absolute Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen etwas höher, mit geschätzten Werten von 58 %, 65 % und 72 % bei 150 mg, 300 mg bzw. 600 mg. Basierend auf begrenzten Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit im Oberschenkel nach einer subkutanen Dosis von 300 mg Spesolimab etwa 85 %.
Distribution
Basierend auf der Analyse der Populations-Pharmakokinetik betrug das typische Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 Liter.
Metabolismus
Der Metabolismus von Spesolimab wurde nicht untersucht. Als humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper ist für Spesolimab zu erwarten, dass es über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich wie endogenes IgG.
Elimination
Im linearen Dosisbereich (0,3–20 mg/kg) betrug auf Basis des Populations- Pharmakokinetik-Modells die Spesolimab-Clearance (95%-KI) bei einem typischen GPP-Patienten ohne ADA mit einem Gewicht von 70 kg 0,184 (0,175; 0,194) l/Tag. Die terminale Halbwertszeit lag bei 25,5 (24,4; 26,3) Tagen. Bei Patienten mit ADA-Titern von über 4000 war die geometrische mittlere Clearance von Spesolimab nahezu verdoppelt (siehe «Immunogenität»).
Linearität/Nicht Linearität
Bei intravenöser Verabreichung wies Spesolimab eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition in den Einzeldosisbereichen von 0,3 bis 20 mg/kg auf. Sowohl die Clearance (CL) als auch die terminale Halbwertszeit waren in diesem Dosisbereich unabhängig von der Dosis. Nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis stieg die Spesolimab-Exposition im Dosisbereich von 150 mg bis 600 mg aufgrund einer leicht erhöhten Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen geringfügig stärker als dosisproportional an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Es ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab als monoklonaler Antikörper hepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zur Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt.
Die Analyse der Populations-Pharmakokinetik ergab keinen Einfluss leichter Leberfunktionsstörung oder leichter Nierenfunktionsstörungen auf die systemische Spesolimab-Exposition.
Körpergewicht
Die Spesolimab-Clearance nahm unterproportional zum Körpergewicht zu – eine Veränderung des Körpergewichts um -/+ 50 % führte also zu einer Veränderung der Clearance um -45 % bis 41 %.
Die klinische Relevanz des Einflusses des Körpergewichts auf die Plasmakonzentrationen von Spesolimab ist nicht bekannt.
Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf Analysen der Populations-Pharmakokinetik haben Alter (Spanne: 18 bis 76 Jahre), Geschlecht (47% männlich, 53% weiblich) und ethnische Zugehörigkeit (71% kaukasischer, 24% asiatischer Herkunft) keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern unter 12 Jahren wurde noch nicht geprüft.
Die bei Jugendlichen (Alter: 14-17 Jahre; Körpergewicht: 44,0-90,8 kg) beobachtete Plasma-Pharmakokinetik von Spesolimab nach subkutaner Verabreichung stimmte mit der bei Erwachsenen beobachteten Plasma-Pharmakokinetik überein.

Präklinische Daten

Präklinische Daten lassen nicht auf besondere Gefahren für Menschen schliessen.
Toxikologische Studien mit wiederholter Verabreichung wurden an Mäusen mit einem mausspezifischen, monoklonalen Anti-IL-36R-Surrogat-Antikörpers anhand zweimal wöchentlicher intravenöser Injektionen für 26 Wochen bei einer Dosis (50 mg/kg) durchgeführt, die um das 5-Fache über der Dosis lag, die sich in einem experimentellen Darmentzündungsmodell bei Mäusen als protektiv erwiesen hatte. Unter dieser Dosis wurden keine unerwünschten Veränderungen von Körpergewicht oder Nahrungsaufnahme sowie keine klinischen Beobachtungen erfasst. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der klinischen Pathologie, einschliesslich Hämatologie, Immunphänotypisierung, klinischen Chemie und Histopathologie, einschliesslich Lymphoidgewebe, beobachtet.
Die Bindungsspezifität von Spesolimab an menschliches Gewebe wurde in einer Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudie beurteilt. Es wurde keine unerwartete Gewebebindung beobachtet.
Genotoxizität
Es wurden keine Genotoxizitätsstudien zu Spesolimab durchgeführt.
Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zu Spesolimab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Präklinische Studien an Mäusen unter Verwendung eines Surrogat-Antikörpers, der auf das murine IL-36R abzielt, lassen in intravenösem Dosisgaben von bis zu 50 mg/kg zweimal wöchentlich keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung oder Fertilität vermuten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Spevigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch von Spevigo, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Aus mikrobiologischen Gründen soll Spevigo unmittelbar nach Anbruch verdünnt und verabreicht werden.
Haltbarkeit nach Verdünnung von Spevigo, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung ist bei 2–30 °C für 24 Stunden, gefolgt von einer Infusionsdauer von 3 Stunden, nachgewiesen.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Erfolgt die Verwendung nicht sofort, ist der Anwender für die Lagerbedingungen während der Aufbewahrung verantwortlich und der Zeitraum darf normalerweise bei 2–8 °C 24 Stunden nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Im Zeitraum zwischen der Zubereitung und dem Beginn der Verabreichung soll die Infusionslösung unter Einhaltung lokaler Standardverfahren vor Licht geschützt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren. Die Spevigo-Fertigspritze darf nicht verwendet werden, wenn sie eingefroren war, auch wenn sie aufgetaut wurde.
Vor Verwendung kann die Spevigo Fertigspritze einmalig bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) aufbewahrt werden, sofern sie zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung gelagert wird. Die Spevigo-Fertigspritze muss entsorgt werden, wenn sie länger als 14 Tage bei Temperaturen bis zu 25 °C aufbewahrt wurde.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Vor Verwendung kann die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 30 °C) aufbewahrt werden, sofern es zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung gelagert wird.
Hinweise für die Handhabung
Injektionslösung in einer Fertigspritze
Die Fertigspritzen sollten 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank und aus dem Karton genommen werden, damit sie Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annehmen können. Die Fertigspritzen nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.
Für die volle Dosis von 300 mg ist die Injektion von zwei Fertigspritzen erforderlich.
Vor der Anwendung wird eine Sichtprüfung jeder einzelnen Fertigspritze empfohlen. Die Lösung sollte klar bis leicht opalisierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb sein. Die Lösung kann einige wenige durchscheinende bis weisse vom Produkt stammende Partikel enthalten. Spevigo sollte nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder grosse Partikel enthält.
Nicht verwenden, wenn die Fertigspritzen fallengelassen wurden oder beschädigt aussehen.
Die Schutzkappe erst abnehmen, wenn Sie zur Injektion bereit sind.
Die Packungsbeilage enthält ausführliche Anweisungen für die Anwendung.
Jede Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Vor Verwendung ist die Durchstechflasche einer Sichtprüfung zu unterziehen. Spevigo ist eine farblose bis leicht bräunlich-gelbe, klare bis leicht opaleszente Lösung. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder grosse oder farbige Partikel enthält, ist die Durchstechflasche zu entsorgen.
Spevigo ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt und enthält keine Konservierungsmittel. Bei Zubereitung der Infusionslösung ist eine aseptische Technik anzuwenden. 15 ml aus einem 100-ml-Behälter einer sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung entnehmen und entsorgen und das entnommene Volumen langsam mit 15 ml Spevigo ersetzen (zwei Durchstechflaschen zu je 450 mg/7,5 ml). Vor Anwendung sanft durchmischen. Die verdünnte Spevigo Infusionslösung ist sofort zu verwenden.
Spevigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Zur Verabreichung von Spevigo kann eine bereits gelegte intravenöse Infusionsleitung verwendet werden. Vor und nach der Infusion muss die Infusionsleitung mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung gespült werden. Es dürfen keine anderen Infusionen parallel über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Inkompatibilitäten zwischen Spevigo und Infusionssets aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polybutadien und Polyurethan (PUR) sowie In-Line-Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES, neutral und positiv geladen) und positiv geladenem Polyamid (PA) wurden bisher nicht beobachtet.

Zulassungsnummer

68625, 69579 (Swissmedic)

Packungen

Packungen zu 2 Fertigspritzen (zu je 150 mg Spesolimab in 1 ml) [B]
Packungen zu 2 Durchstechflaschen (zu je 450 mg Spesolimab in 7,5 ml) [A]

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Stand der Information

Februar 2025