Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe:
Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren
ATC-Code
L04AC22
Wirkungsmechanismus
Spesolimab ist ein humanisierter, antagonistischer, monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, der den humanen Interleukin-36-Rezeptor (IL-36R) Signalweg hemmt. Wenn Spesolimab an IL-36R bindet, verhindert dies die nachfolgende Aktivierung von IL-36R durch seine Liganden (IL-36 α, β und γ) und die Downstream-Aktivierung proinflammatorischer und profibrotischer Signalwege. Der genaue Mechanismus, der die verringerte IL36R-Aktivität mit der Behandlung von GPP-Schüben verbindet, ist unklar.
Pharmakodynamik
Nach Behandlung von GPP-Patienten mit intravenös verabreichtem Spevigo wurden in Woche 1 gegenüber dem Ausgangswert reduzierte Werte von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL)-6, durch T-Helferzellen (Th1/Th17) vermittelten Zytokinen, durch Keratinozyten vermittelter Entzündungsmarkers, neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen in Serum und Haut beobachtet, welche mit einer Reduzierung des klinischen Schweregrads verbunden waren. Diese Reduzierung der Biomarker war bei der letzten Messung in Woche 8 in der Effisayil-1 Studie noch ausgeprägter.
Klinische Wirksamkeit
Effisayil 1 Studie (1368.13) Spevigo intravenös in erwachsenen Patienten
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Spevigo intravenös wurde bei erwachsenen Patienten mit Krankheitsschüben generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP) unabhängig vom IL-36RN-Mutationsstatus in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Effisayil-1) untersucht. Die Patienten wurden nach den Kriterien des European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) diagnostiziert.
Patienten wurden randomisiert, wenn sie einen GPP-Krankheitsschub mässiger bis schwerwiegender Intensität hatten. Dieser war definiert als ein Gesamtscore des Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA, Skala von 0 [abgeheilte Haut] bis 4 [schwerwiegend]) von mindestens 3 (mässig), frische Pusteln (neu auftretende oder sich verschlimmernde Pusteln) und ein GPPGA-Pustulations-Subscore von mindestens 2 (leicht). Zudem mussten mindestens 5 % der Körperoberfläche (KOF) von Erythemen und dem Vorliegen von Pusteln betroffen sein. Die Patienten mussten vor Erhalt des Prüfpräparats systemische und topische GPP-Therapien absetzen. Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Krankheitsschub oder mit Bedarf einer intensivmedizinischen Behandlung wurden von der Studie ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Pustulations-Subscore von 0 (keinen sichtbaren Pusteln) in Woche 1 nach der Behandlung. Der wichtige sekundäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (vollständig oder nahezu vollständig abgeheilte Haut) in Woche 1.
Insgesamt wurden 53 erwachsene Patienten im Randomisierungsverhältnis 2:1 der Behandlung mit einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg Spevigo (n = 35) oder Placebo (n = 18) zugewiesen. Patienten in beiden Behandlungsarmen, die nach Woche 1 weiter Krankheitsschubsymptome hatten, konnten eine intravenöse unverblindete Einzeldosis von 900 mg Spevigo erhalten. Dies führte dazu, dass an Tag 8 12 Patienten (34 %) im Spevigo-Arm eine zweite Spevigo-Dosis und 15 Patienten (83 %) im Placeboarm eine Spevigo-Dosis erhielten. Zusätzlich erhielten 6 Patienten (4 im Spevigo-Arm; 2 im Placeboarm) eine Behandlung für Krankheitsschübe mit einer intravenösen Einzeldosis 900 mg Spevigo aufgrund eines erneuten Krankheitsschubs nach Tag 8.
Die Studienpopulation bestand zu 32 % aus Männern und zu 68 % aus Frauen. Das mittlere Alter betrug 43 (Spanne: 21 bis 69) Jahre; 55 % der Patienten waren asiatischer und 45 % kaukasischer Abstammung. Die meisten der in die Studie aufgenommenen Patienten verzeichneten einen GPPGA-Pustulations-Subscore von 3 (43 %) oder 4 (36 %). Die Studienteilnehmer hatten einen GPPGA-Gesamtscore von 3 (81 %) oder 4 (19 %). 24,5 % der Patienten waren zuvor mit einer Biologika-Therapie gegen GPP behandelt worden.
In Woche 1 gab es zwischen der Spevigo-Gruppe und der Placebogruppe eine statistisch signifikante Differenz beim Anteil der Patienten, die einen GPPGA-Pustulations-Subscore von 0 (keine sichtbaren Pusteln) und einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (abgeheilte oder nahezu abgeheilte Haut) erzielten (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: GPPGA-Pustulations-Subscore und GPPGA-Gesamtscore in Woche 1 (Effisayil 1, erwachsene Patienten mit Spevigo intravenös)

GPPGA = Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; i.v. = intravenös
*Einseitiger p-Wert
Unter den zur Behandlung mit Spevigo intravenös randomisierten Patienten erzielten 11,4 % (4/35) der Patienten bereits einen Tag nach Behandlung eine Pustel-Clearance (GPPGA-Pustulations-Subscore von 0). Die Wirkung von bis zu zwei Dosisgaben Spevigo auf den GPPGA-Pustulations-Subscore und den GPPGA-Gesamtscore hielt bis Woche 12 an.
Die Ergebnisse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte waren über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, GPPGA-Pustulations-Subscore bei Baseline, GPPGA-Gesamtscore bei Baseline und IL-36RN-Mutationsstatus, ebenso wie unabhängig von etwaigen GPP-Behandlungen vor Randomisierung, zu berücksichtigen sind allerdings die geringen Patientenzahlen.
Effisayil 2 Studie (1368.27) Spevigo subkutan in erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht
Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie (Effisayil 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Spevigo zur subkutanen Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht mit einer Vorgeschichte von GPP mit Diagnose gemäss ERASPEN-Kriterien, unabhängig vom IL36RN-Mutationsstatus sowie mit mindestens zwei mittelschweren bis schweren GPP-Krankheitsschüben in der Vergangenheit untersucht. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlungsgruppe zugewiesen, wenn sie im Rahmen des Screenings und zum Zeitpunkt der Randomisierung einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 aufwiesen. Die Patienten mussten vor oder zum Zeitpunkt der Randomisierung eine systemische und topische GPP-Therapie abgesetzt haben. Bei diesen Patienten musste in der Vergangenheit während der gleichzeitigen GPP-Behandlung oder nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen dieser Begleitmedikamente ein Krankheitsschub aufgetreten sein. Patienten mit einer manifesten Tumorerkrankung bis 5 Jahre vor Studienbeginn (mit Ausnahme von angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses) und kongestiver Herzinsuffizienz waren von der Effisayil-2-Studie ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten GPP-Krankheitsschub bis Woche 48 (definiert durch einen GPPGA-Pustel-Subscore von > 2 und einen Anstieg des GPPGA-Gesamtscores um ≥2 gegenüber Baseline). Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von mindestens einem GPP-Krankheitsschub bis Woche 48.
Insgesamt wurden 123 Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert und einer der vier subkutanen Behandlungen zugewiesen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Behandlungsarme in Effisayil 2

In der Effisayil-2-Studie wurde eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg Spevigo, gefolgt von einer subkutanen Dosierung von 300 mg alle 12 Wochen, und eine subkutane Aufsättigungsdosis von 300 mg Spevigo, gefolgt von einer subkutanen Dosierung von 150 mg alle 12 Wochen, ebenfalls untersucht, doch sind diese anderen subkutanen Dosierungen nicht zugelassen. Die empfohlene Dosierung von Spevigo subkutan für die Behandlung von GPP, wenn kein Krankheitsschub auftritt, ist eine subkutane Aufsättigungsdosis von 600 mg, gefolgt von 300 mg subkutan, alle 4 Wochen verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»).
Die Studienpopulation bestand zu 38,2 % aus Männern und zu 61,8 % aus Frauen. Das mittlere Alter betrug 40,4 Jahre (Spanne: 14 bis 75), 8 Patienten (6,5 %) waren Jugendliche (2 pro Behandlungsarm im Alter von 14 bis 17 Jahre); 64,2 % der Patienten waren asiatischer und 35,8 % kaukasischer Abstammung. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten einen GPPGA-Pustel-Subscore von 1 (28,5 %) oder 0 (71,5 %) und einen GPPGA-Gesamtscore von 1 (86,2 %) oder 0 (13,8 %). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 74,8 % der Patienten eine systemische GPP-Therapie, die zu Beginn der nach dem Zufallsprinzip zugewiesenen Studienbehandlung abgesetzt wurde.
Die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich auf das zugelassene Dosierungsschema mit einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg, gefolgt von 300 mg subkutan alle 4 Wochen (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»).
Patienten, bei denen trotz prophylaktischer Therapie ein Krankheitsschub auftrat, konnten bis zu zwei unverblindete, intravenöse Dosen von 900 mg Spevigo erhalten (siehe Rubrik «Dosierung und Anwendung»). Im Behandlungsarm mit Spevigo in der zugelassenen Dosis mit einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg, gefolgt von 300 mg subkutan erhielten 2 Patienten (6,7 %) und im Placeboarm 15 Patienten (48,4 %) eine intravenöse Behandlung für Krankheitsschübe. In der Altersgruppe 12 bis 17 Jahre liegen keine Daten mit einer intravenösen Behandlung für GPP-Krankheitsschübe, die den im Studienprotokoll festgelegten Kriterien entsprachen, vor (siehe Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten).
Die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Spevigo führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Zeit bis zum ersten GPP-Krankheitsschub und Auftreten von mindestens einem GPP-Krankheitsschub bis Woche 48 (Effisayil 2)

* Die Anwendung einer intravenösen Behandlung mit Spevigo oder einer vom Prüfarzt verordneten Standardtherapie zur Behandlung einer GPP-Verschlechterung wurde als Beginn eines GPP-Krankheitsschubs betrachtet.
** Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach der Anwendung von systemischen GPP-Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung
*** Log-Rank-Test, stratifiziert nach der Anwendung von systemischen GPP-Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung, einseitiger p-Wert
**** Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach multipler Imputation, stratifiziert nach der Anwendung von systemischen GPP-Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung, einseitiger p-Wert
Die Wirksamkeit der empfohlenen subkutanen Dosis von Spevigo im Vergleich zu Placebo wurde kurz nach der Randomisierung beobachtet und blieb bis zur Woche 48 erhalten (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Zeit bis zum ersten GPP-Krankheitsschub bis Woche 48 (Effisayil 2) bei Erwachsenen und jugendlichen Probanden (12 Jahre und älter und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg)

Die Ergebnisse der primären und der wichtigsten sekundären Endpunkte waren im Allgemeinen über alle Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, Body-Mass-Index, Körpergewicht, IL36RN-Mutationsstatus, gleichzeitig bestehende Plaque-Psoriasis, GPPGA-Gesamtscore bei Baseline und unabhängig von einer systemischen GPP-Behandlung zum Zeitpunkt der Randomisierung.