Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dienogestum, Ethinylestradiolum.
Hilfsstoffe
Weisse, wirkstoffhaltige Retardtabletten
Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Povidonum K30, Magnesii stearas, Überzug: Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum, Macrogolum 3350, Talcum pro compresso obducto.
Eine weisse Tablette enthält 19.48 mg Lactose-Monohydrat.
Grüne Filmtabletten ohne Wirkstoff (Placebotabletten)
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Povidonum K30, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Überzug: Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferrum oxydatum flavum (E172) , Polysorbatum 80 pro compresso obducto.
Eine grüne Placebotablette enthält 55.5 mg Lactose-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonale Kontrazeption.
Bei der Entscheidung, Kelsee zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Kelsee mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

CHC wie Kelsee sollten nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.
Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) erfolgen.
Die Retardtabletten sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge jeweils täglich möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit etwas Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme erfolgt kontinuierlich über 28 aufeinanderfolgende Tage (1 weisse, wirkstoffhaltige Tablette während der ersten 24 Tage, 1 grüne Placebotablette während der folgenden 4 Tage), ohne Pause zwischen den einzelnen Blistern. Eine Entzugsblutung beginnt normalerweise 2–3 Tage nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Retardtablette und kann bis in die ersten 4 Tage des folgenden Zyklus andauern.
Beginn der Einnahme
Frauen, die im letzten Monat keine hormonalen Kontrazeptiva angewendet haben
Mit der Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Menstruation) zu beginnen. Es kann auch am 2.–5. Tag begonnen werden, in diesem Fall sollte aber während der ersten 7 Tage der Einnahme im ersten Zyklus zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode (z. B. Kondome; nicht jedoch Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode) angewendet werden.
Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (CHC, einschliesslich Vaginalring oder transdermalem Pflaster)
Mit der Einnahme von Kelsee sollte am Tag nach der Einnahme der letzten hormonhaltigen Tablette des bisherigen CHC begonnen werden, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebophase des bisherigen CHC.
Wenn ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster angewendet wurde, sollte mit der Einnahme von Kelsee am Tag der Entfernung des letzten Rings oder des letzten Patches begonnen werden, spätestens jedoch zum Zeitpunkt, an dem die nächste Anwendung des Pflasters oder des Vaginalrings fällig gewesen wäre.
Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion, Implantat) oder von einem Gestagen-abgebenden intrauterinen System (IUS)
Die Umstellung von einer Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zu jenem Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen ist während der ersten 7 Tage der Einnahme zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden.
Nach einem Abort im 1. Trimenon
Mit der Einnahme von Kelsee kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Kontrazeptionsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.
Nach einem Abort im 2. Trimenon oder nach einer Geburt
Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Kelsee begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In jedem Fall sollte bei nicht stillenden Müttern nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Kelsee frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
Für stillende Frauen siehe auch Angaben im Kapitel «Schwangerschaft, Stillzeit».
Vorgehen bei vergessener Tabletten-Einnahme
Die folgenden Hinweise gelten für den Fall, dass die Einnahme von weissen, wirkstoffhaltigen Retardtabletten vergessen wurde. Das Vergessen einer oder mehrerer grüner Placebo-Tabletten kann hingegen ignoriert werden, da in diesem Fall der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt ist.
Wird innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass die Einnahme der Retardtablette zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, soll die Einnahme sofort nachgeholt werden. Die folgenden Retardtabletten sind wieder zur gewohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz wird dann nicht beeinträchtigt.
Wird die Einnahme mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert. Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:
1.Die Einnahme darf nie länger als vier Tage unterbrochen werden.
2.Eine ununterbrochene Einnahme von sieben Tagen ist notwendig, um wirkungsvoll die hypothalamischpituitäre-ovarielle Achse zu unterdrücken.
Daraus ergibt sich in Abhängigkeit von der Einnahmewoche folgendes Vorgehen:
1. Einnahmewoche
Die vergessene Retardtablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Retardtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Retardtabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je mehr Retardtabletten vergessen wurden und je näher dies bei der Placebophase liegt, desto höher ist das Risiko einer Schwangerschaft.
2. Einnahmewoche
Die vergessene Retardtablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Retardtabletten einzunehmen sind. Die weiteren Retardtabletten sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgte, ist keine zusätzliche kontrazeptive Massnahme erforderlich. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Retardtablette vergessen, ist während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden.
3. Einnahmewoche
Wegen des bevorstehenden hormonfreien Intervalls besteht ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
a.Die vergessene Retardtablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Retardtabletten einzunehmen sind. Die weiteren wirkstoffhaltigen Retardtabletten sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Einnahme der wirkstoffhaltigen Retardtabletten aus dem nächsten Blister ist unmittelbar danach zu beginnen, d.h. die Placebotabletten müssen verworfen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der zweiten Packung eine Entzugsblutung eintritt; es kann jedoch zu Schmierblutungen oder einer Durchbruchsblutung kommen.
b.Die Einnahme aus dem aktuellen Blister wird abgebrochen, und die grünen Placebotabletten werden verworfen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 4 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll mit dem nächsten Blister begonnen werden.
Wurde die Einnahme vergessen und kam es anschliessend zu keiner Entzugsblutung in der einnahmefreien Phase, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Verhalten bei gastrointestinalen Störungen
Im Falle schwerer gastrointestinaler Störungen - unabhängig von deren Ursache (d. h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) - ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden.
Bei Erbrechen innerhalb von 3–4 Stunden nach der Einnahme kommen die Empfehlungen bezüglich vergessener Einnahme zur Anwendung (siehe «Vorgehen bei vergessener Einnahme»). Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss die zusätzlich einzunehmende Retardtablette einer Reservepackung entnommen werden.
Verschieben der Menstruation
Hinausschieben der Menstruation (Verlängerung des Zyklus)
Zur Verlängerung des Zyklus muss die Einnahme unmittelbar nach Einnahme der weissen Tabletten mit dem nächsten Blister fortgesetzt werden, d.h. ohne die 4 grünen Placebotabletten einzunehmen. Dabei kann die Menstruation so lange wie gewünscht (längstens bis zum Ende der weissen Tabletten aus dem zweiten Blister) hinausgezögert werden. Während dieser Zeit kann es zu Schmier- oder Durchbruchsblutungen kommen. Die regelmässige Einnahme von Kelsee wird dann nach Einnahme der grünen Placebotabletten aus dem zweiten Blister wie üblich fortgesetzt.
Vorverlegen der Menstruation
Der Beginn der Menstruation kann auf einen anderen Wochentag verschoben werden, indem die Placebophase um so viele Tage wie gewünscht verkürzt wird. Je kürzer die Placebophase ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der Einnahme der nächsten Packung Schmier- und Durchbruchsblutungen auf (ähnlich wie beim Hinausschieben der Menstruation).
Verhalten bei Blutungsunregelmässigkeiten
Unregelmässige Blutungen (Schmier- oder Durchbruchsblutungen) können bei allen CHC auftreten, vor allem in den ersten Monaten der Anwendung. Eine Abklärung von Blutungsstörungen ist daher erst nach einem Anpassungsintervall von ungefähr 3 Zyklen sinnvoll. Die Einnahme von Kelsee sollte fortgesetzt werden.
Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen nicht-hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt. Diese Abklärungen können eine Kürettage einschliessen.
Die Entzugsblutung kann während der Placebophase ausbleiben. Falls das CHC entsprechend den Dosierungsanweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das CHC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Kelsee wurden überwiegend an Frauen ab dem Alter von 18 Jahren untersucht. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.
Ältere Patientinnen
Kelsee ist nach der Menopause nicht indiziert.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Kelsee ist bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen kontraindiziert.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Kelsee wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Patientinnen mit mässiggradiger oder schwerer Niereninsuffizienz sollten daher unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass die Dosierung angepasst werden muss.

Kontraindikationen

·Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
·Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
·Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z. B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel;
·gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.
·Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)
·bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);
·Vorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie
·Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen
·schwere arterielle Hypertonie
·schwere Dyslipoproteinämie
·Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese)
·hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans);
·gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.
·bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen;
·gleichzeitige Anwendung zusammen mit einer der Wirkstoffkombinationen; Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Arzneimittel zur Therapie der Hepatitis C) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»);
·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
·bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;
·ungeklärte vaginale Blutungen;
·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Kelsee.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).
Der Nutzen einer Anwendung eines CHC wie Kelsee sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken - unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren - abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Einnahme von Kelsee entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.
Medizinische Untersuchung
Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Kelsee soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.
Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z. B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z. B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.
Gründe für das sofortige Absetzen
Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:
·erstmaliges Auftreten oder Exazerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
·plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;
·erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);
·mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z. B. nach Unfall oder Operation);
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);
·Auftreten von Ikterus, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus;
·starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;
·schwere depressive Zustände;
·Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft.
Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere CHC, wie Kelsee, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen.
Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:
·Das Risiko für VTE bei Einnahme von Kelsee.
·Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?
·Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).
·Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).
·Kelsee ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Kelsee einnimmt.
Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei der einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).
Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 8–11 von 10'000 Frauen, die ein CHC mit Dienogest und Ethinylestradiol anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5–7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE.
In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase. VTE verlaufen in 1–2 % der Fälle tödlich.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z. B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.
Risikofaktoren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle 1). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Kelsee ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
Tabelle 1: Risikofaktoren für VTE

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.
Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.
Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann. Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Kelsee einnimmt.
·Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein:
·unilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein;
·Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen spürbar sind;
·Überwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
·Symptome einer Lungenembolie können sein:
·plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz;
·plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum;
·plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;
·starke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl;
·Tachykardie oder Arrhythmien.
Einige dieser Symptome (z. B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z. B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.
Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)
Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Kelsee zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.
Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z. B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.
Risikofaktoren für ATE
Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v. a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle 2). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Kelsee kontraindiziert.
Tabelle 2: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE
Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Kelsee einnimmt.
·Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein:
·plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;
·plötzliche Verwirrtheit;
·undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;
·plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
·plötzliche Gehstörungen;
·Schwindel;
·Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen;
·plötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
·Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
·Symptome eines Myokardinfarktes können sein:
·Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;
·Beschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;
·Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;
·Schwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;
·extremes Schwäche-, oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;
·Tachykardie oder Arrhythmien.
·Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein:
·plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
·akutes Abdomen.
Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen
Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.
Tumorerkrankungen
In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (> 5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.
Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für das Auftreten eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR 1.24). Nach Absetzen des CHC nimmt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren bei Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die noch nie ein CHC angewendet hatten.
In seltenen Fällen wurden unter Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sieKelsee enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf eine intraabdominale Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.
Depressive Störungen
Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s.a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.
Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Kelsee erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle ungewollter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
Bei Frauen mit bestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie ist unter Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter Anwendung eines CHC zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.
Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glukosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glukosetoleranz sollten daher während der Anwendung eines CHC, insbesondere während der ersten Monate, sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.
Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.
Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen CHC abgesetzt werden.
Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der bei HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Kelsee muss daher vor Beginn einer Therapie mit diesen Wirkstoffkombinationen abgesetzt werden. Unter der Voraussetzung, dass normale Leberwerte vorliegen, kann frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach dem Absetzen der Wirkstoffkombinationen Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wieder mit der Einnahme von Kelsee begonnen werden. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass bei einem Intervall von weniger als 4 Wochen aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften von Ritonavir die Wirksamkeit des CHC noch beeinträchtigt sein kann und daher zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden sollte (siehe «Interaktionen/Enzyminduktoren»). Letzteres ist insbesondere dann relevant, wenn die Kombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir zusammen mit dem potentiell teratogenen Wirkstoff Ribavirin angewendet wird.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z. B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.
Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb keiner starken UV-Strahlung aussetzen.
Wirksamkeit und Sicherheit von Kelsee wurden in insgesamt drei Phase III-Studien untersucht, davon zwei in Europa und eine in den USA (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). In der amerikanischen Studie wies dabei, im Unterschied zu den europäischen Studien, ein relevanter Anteil der Teilnehmerinnen eine Adipositas (d.h. einen BMI >30kg/m2) auf. Dabei war der Pearl Index bei adipösen Teilnehmerinnen höher als bei Frauen mit einem BMI ≤30kg/m2. Umgekehrt war die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse (siehe «unerwünschte Wirkungen») bei adipösen Teilnehmerinnen höher als bei normalgewichtigen Frauen. Es ist nicht bekannt, in wie weit es sich hierbei um zufällige Unterschiede handelte. Es wird jedoch empfohlen, diese Befunde bei der Verordnung des Präparates an adipöse Frauen zu berücksichtigen.
Es soll darüber aufgeklärt werden, dass CHC keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.
Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anenzephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z. B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Kelsee, Retardtabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malapsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva
Enzyminduktoren
Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchsblutungen führen. Dies gilt z. B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2–3 Wochen erreicht und kann über bis zu 4 Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über die letzte wirkstoffhaltige Tablette des aktuellen Blisters von Kelsee hinaus fortgesetzt, muss unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette mit dem nächsten Blister begonnen werden, d.h. unter Auslassen der 4 Placebo-Tabletten.
Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Dies gilt insbesondere für den als Booster eingesetzten CYP3A-Inhibitor Cobicistat.
Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.
Enzyminhibitoren
Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- bis 1.6fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
Auch die HMG-CoA-Reduktasehemmer Atorvastatin und Rosuvastatin können die Plasmakonzentrationen der Sexualhormone erhöhen (jeweils etwa 20–30 %ige Erhöhung der AUC von Östrogen- und Gestagenkomponente) und dadurch unter Umständen zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z. B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.
Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z. B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.
Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt «Verhalten bei gastrointestinalen Störungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.
Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z. B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.
In vitro zeigte Ethinylestradiol eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 und CYP2C8. In klinischen Studien führte die Anwendung eines Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z. B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z. B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer geringen oder fehlenden Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten (z. B. Midazolam).
Lamotrigin
Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte aufgrund einer Induktion der Glucuronidierung eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.
Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Einnahme von Kelsee, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn das hormonale Kontrazeptivum abgesetzt wird.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Kelsee muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Während einer Schwangerschaft besteht keine Indikation. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen (siehe «Präklinische Daten»). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.
Stillzeit
Das Arzneimittel sollte in der Stillzeit nicht eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Bei Anwenderinnen von CHC wurden bisher keine Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von CHC sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.
Die Sicherheit von Kelsee, Retardtabletten wurde in drei Phase-III-Studien untersucht, in denen insgesamt n=2595 Frauen gegenüber dem Präparat exponiert waren. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren dabei Metrorrhagien (8,6 %), Schmerzen in den Brüsten (5,1 %), Dysmenorrhoe (3,5 %) und Kopfschmerzen (3,4 %).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: vaginale Infektionen (wie vulvovaginale Pilzinfektion, vulvovaginale Candidose, bakterielle Kolpitis).
Gelegentlich: Harnwegsinfektionen.
Selten: Herpes genitalis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: Fibroadenom der Brust.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: erhöhtes Fibrin D-Dimer, Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Angioödem (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Selten: Hyperthyreose, Prolaktinerhöhung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme, TSH-Erhöhung, Hypertriglyzeridämie
Gelegentlich: veränderter Appetit (sowohl reduzierter als auch gesteigerter Appetit), Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme.
Selten: Dyslipidämie, Flüssigkeitsretention.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: reduzierte Libido / Libidoverlust, Stimmungsschwankungen .
Gelegentlich: Stimmungsveränderungen / Dysphorie, depressive Verstimmung, Depression, Ängstlichkeit, emotionale Labilität, Affektstörungen, Reizbarkeit, Nervosität, Unruhe, andere psychische Störungen (wie Panikattacken).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Migräne, Schwindel, Schlafstörungen, Schläfrigkeit.
Selten: Hypästhesien, Parästhesien, Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Selten: Sehverschlechterung.
Herz- und Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, tiefe Venenthrombose (siehe auch «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» unten).
Selten: Lungenembolie, Palpitationen, Blutdruckschwankungen, Hitzewallungen, , arterielle thromboembolische Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt), Varizen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: aufgetriebenes Abdomen, Erbrechen, Diarrhoe.
Selten: Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux,.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme (ALT, AST, GGT).
Selten: Erhöhung der LDH.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Akne.
Gelegentlich: Alopezie, Pruritus, Dermatitis, Hautausschlag, Hyperhidrosis.
Selten: trockene Haut, Chloasma, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.
Selten: Arthralgien.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Dysurie, Leukozyturie, Hämaturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Metrorrhagien, Brustschmerzen, Dysmenorrhoe.
Gelegentlich: Menstruationsstörungen (wie Oligomenorrhoe, unregelmässige Menstruation, Menorrhagie, Polymenorrhoe), Amenorrhoe, vaginale Blutungen, vulvovaginale Trockenheit, Ovarialzyste, Unterleibsschmerzen, Grössenzunahme der Brust, Zervixdysplasie, vulvovaginaler Pruritus, Fluor vaginalis, Empfindlichkeit der Brust, Dyspareunie, vulvovaginale Entzündung.
Selten: Endometriumhyperplasie, andere Beschwerden im Genitalbereich.
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: periphere Ödeme, Müdigkeit, ), Nachtschweiss.
Selten: generalisierte Ödeme.
Unter anderen Dienogest-haltigen CHC wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
Hypersensitivitätsreaktionen, Aggression, trockene Augen, Tachykardie, Hypotonie, Thrombophlebitis, Seborrhoe, Hirsutismus, Erythema nodosum, Erythema multiforme, Myalgien bzw. Muskelkrämpfe, Galaktorrhoe, Thoraxschmerzen und Grössenzunahme von Myomen.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Für kombinierte hormonale Kontrazeptiva ist ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den insgesamt 3 Phase III-Studien (2 pivotalen Studien in Europa sowie einer weiteren Studie in den USA) wurden unter Anwendung von Kelsee insgesamt 8 Fälle venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) beobachtet, davon 5 Lungenembolien (mit oder ohne Nachweis einer tiefen Beinvenenthrombose) und 3 tiefe Beinvenenthrombosen. In einem dieser Fälle lagen insgesamt 3 Risikofaktoren für VTE vor, sodass gemäss «Kontraindikationen» kein CHC hätte angewendet werden sollen. In 6 weiteren Fällen lag jeweils 1 zusätzlicher Risikofaktoren vor (Alter >35 Jahre, Adipositas, erhöhtes PAI-1 bei positiver Familienanamnese für VTE). Im 8. Fall waren neben dem CHC keine weiteren Risikofaktoren erkennbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Meldungen über schwerwiegende Folgen bei Überdosierung vor. Symptome, die bei der Einnahme einer Überdosis auftreten können, sind: Nausea, Erbrechen und vaginale Blutungen. Letztere können nach versehentlicher Einnahme des Präparates auch bei Mädchen vor der Menarche auftreten.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine allfällige Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G03AA16
Wirkungsmechanismus
Als Gestagenkomponente enthält Kelsee Dienogest, ein Norethisteron-Derivat mit partieller anti-androgener Aktivität. Dienogest bindet an den Progesteron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10 % der relativen Affinität des Progesterons. Trotz seiner geringen Affinität zum Progesteron-Rezeptor hat Dienogest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Dienogest hat in vivo keine signifikanten androgenen, glukokortikoiden oder mineralokortikoiden Eigenschaften.
Wie bei allen CHC beruht die kontrazeptive Wirkung von Kelsee auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die kontrazeptive Wirksamkeit von Kelsee, Retardtabletten wurde in zwei multizentrischen Phase III-Studien in Europa an insgesamt n=1576 Frauen im gebärfähigen Alter über einen Zeitraum von 9-13 Zyklen untersucht. An den gepoolten Daten dieser beiden Studien wurden für den Pearl-Index folgende Werte berechnet:
Altersgruppe 18-35 Jahre:
Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0.3 (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 0.94)
ausschliesslich Methodenversagen: 0.4 (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 1.46)
Altersgruppe 18-45 Jahre:
Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0.2 (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 0.64)
ausschliesslich Methodenversagen: 0.3 (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls 1.17)
Die bisher verfügbaren Daten erlauben keine abschliessende Aussage über die Wirksamkeit von Kelsee Retardtabletten bei Anwenderinnen mit einem BMI >30kg/m2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Dienogest
Absorption
Oral verabreichtes Dienogest wird schnell und fast vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 39 ng/ml werden ungefähr 4 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis erreicht.
Distribution
10 % des zirkulierenden Dienogests liegen in freier Form vor, während ungefähr 90 % unspezifisch an Albumin gebunden sind. Dienogest bindet nicht an die spezifischen Transportproteine SHBG und CBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dienogest liegt zwischen 37 und 45 l.
Metabolismus
Dienogest wird fast vollständig über die bekannten Steroidmetabolismuswege (Hydroxylierung hauptsächlich durch CYP3A4 und Konjugation) metabolisiert, mit der Bildung von endokrin meist inaktiven Metaboliten. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma unverändertes Dienogest den dominierenden Anteil ausmacht.
Elimination
Die Serumkonzentrationen von Dienogest nehmen mit einer Halbwertszeit zwischen 8.5–10.8 Stunden ab. Nur etwa 1 % werden unverändert renal ausgeschieden. Die Metaboliten werden im Verhältnis von ca. 3:1 mit Urin bzw. Faezes ausgeschieden. Die scheinbare Clearance nach einer Einzeldosis (Cl/F) beträgt 3.6 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt etwa 14.4 Stunden.
Steady-State Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Dienogest wird durch die Spiegel von SHBG nicht beeinflusst. Bei täglicher Einnahme kommt es zu einem Anstieg der Serumspiegel auf das 1.5-Fache, bevor etwa an Tag 4 ein Steady-State erreicht wird.
Ethinylestradiol
Absorption
Nach oraler Gabe wird Ethinylestradiol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 32.4 pg/mL werden nach 4.5 Stunden erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes in Darmwand und Leber liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei 40-60 % und weist eine erhebliche interindividuelle Variabilität auf.
Distribution
Ethinylestradiol ist sehr stark, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (ca. 99%) und induziert einen Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen für eine orale Dosis von 0.03 mg nach einmaliger Verabreichung beträgt 625.3 ± 228.7 Liter.
Metabolismus
Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert. In der Dünndarmschleimhaut wird es konjugiert und in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. CYP3A4 ist am Metabolismus beteiligt. Ethinylestradiol und seine oxidativen Metaboliten werden hauptsächlich mit Glucuroniden und Sulfaten konjugiert.
Elimination
Die Elimination von Ethinylestradiol erfolgt biphasisch mit Halbwertszeiten von ungefähr 1 Stunde bzw. 10–20 Stunden. Ethinylestradiol wird vollständig metabolisiert, seine Metaboliten werden in einem Verhältnis von ca. 4:6 mit Urin bzw. Faezes ausgeschieden. Die Gesamtclearance beträgt etwa 2.3–7 ml/min/kg. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt etwa einen Tag. Die Konjugate unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Steadystate Bedingungen
Steadystate Bedingungen werden in der ersten Hälfte eines Behandlungszyklus erreicht, wobei die Serumkonzentrationen etwa das Doppelte im Vergleich zu einer Einzeldosis betragen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Kelsee wurde bei Jugendlichen sowie bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Präklinische Daten

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol ist gut bekannt. Aufgrund ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Östrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen. Bei Versuchstieren zeigten bereits relativ geringere Dosierungen von Ethinylestradiol einen embryoletalen Effekt. Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Foeten wurden speziesübergreifend beobachtet. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Dienogest ergaben die typischen Gestagenwirkungen, wie z. B. erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste, Verlängerung der Trächtigkeit und erhöhte neonatale Mortalität. Nach hohen Dosen von Dienogest während der späten Trächtigkeit oder Laktation war die Fertilität der Nachkommen beeinträchtigt.
Die im Rahmen von präklinischen Studien erhobenen Daten zur allgemeinen Toxizität, Gentoxizität und Kanzerogenität nach wiederholter Gabe von Dienogest weisen auf keine Risiken für den Menschen hin, die nicht schon in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführt worden sind (wie z. B. Einfluss auf das Wachstum hormonabhängiger Gewebe und Tumoren in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» oder «Unerwünschte Wirkungen») und generell für die Einnahme von CHCs zutreffen. Möglicherweise nagerspezifische Tumoren inkl. maligner Lymphome, Adenome/Karzinome der Hirnanhangsdrüse, Adenome der Nebenniere oder Phäochromozytome, follikulärer Adenome der Schilddrüse und Adenome des Uterus wurden nach Langzeitgabe von Dienogest und/oder Ethinylestradiol beobachtet. Die Ultralangzeitgabe von Ethinylestradiol (über 10 Jahre) führte bei weiblichen Affen zu signifikant erhöhten Gewichten von Hirnanhangsdrüse und Uterus, reduziertem Ovargewicht sowie Makulaanomalien. Letztere wiesen sowohl eine höhere lnzidenz als auch Schwere der Ausprägung bei Ethinylestradiol-behandelten Tieren auf und ähnelten bei älteren Menschen beobachteten Drusen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Resultate verschiedener Laboranalysen beeinflussen. z. B. biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Transport-)Proteinen, z. B. Corticosteroidbinding-globulin- und Lipid-/Lipoproteinfraktionen. Parameter des Kohlenhydratmetabolismus sowie Parameter der Gerinnung und Fibrinolyse. Die Veränderungen bewegen sich meist innerhalb des entsprechenden Normbereichs.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt und insbesondere die Gewässer dar. Nicht verwendetes Arzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69616 (Swissmedic).

Packungen

1 Blister mit 24 Retardtabletten + 4 Filmtabletten.
3 Blister mit 24 Retardtabletten + 4 Filmtabletten.
6 Blister mit 24 Retardtabletten + 4 Filmtabletten.
Jede Blisterpackung enthält 24 weisse wirkstoffhaltige Tabletten mit 2.00 mg Dienogest und 0.02 mg Ethinylestradiol und 4 grüne Placebotabletten.

Zulassungsinhaberin

Exeltis Suisse SA, 1228 Planles-Ouates/GE.

Stand der Information

März 2025
chfi-kelseede-v01.0