Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A08AA12, Antiadiposita, exkl. Diätetika, zentral wirkende Antiadiposita
Wirkungsmechanismus
Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist. MC4-Rezeptoren im Gehirn sind an der Regulierung von Hunger- und Sättigungsgefühl sowie Energieumsatz beteiligt. Es wird davon ausgegangen, dass Setmelanotid bei genetischen Formen der Adipositas, die mit einer unzureichenden Aktivierung des MC4-Rezeptors zusammenhängen, die Aktivität des MC4-Rezeptor-Signalwegs wiederherstellt, um das Hungergefühl zu reduzieren und durch eine reduzierte Kalorienzufuhr und einen erhöhten Energieumsatz eine Gewichtsabnahme herbeizuführen.
Pharmakodynamik
Hautpigmentierung
Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist mit geringerer Aktivität am Melanocortin-1(MC1)-Rezeptor. Der MC1-Rezeptor wird auf Melanozyten exprimiert, und die Aktivierung dieses Rezeptors führt unabhängig von ultraviolettem Licht zur Akkumulation von Melanin und einer erhöhten Hautpigmentierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Klinische Wirksamkeit
POMC-Mangel, einschliesslich PCSK1, und LEPR-Mangel
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von POMC- und LEPR-Mangel-bedingter Adipositas wurde bei zwei identisch aufgebauten, 1jährigen offenen pivotalen Studien ermittelt, die jeweils eine doppelblinde, placebokontrollierte Absetzphase umfassten:
·In Studie 1 (RM-493-012) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter POMC-Mangel-bedingter (einschliesslich PCSK1) Adipositas aufgenommen.
·In Studie 2 (RM-493-015) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter LEPR-Mangel-bedingter Adipositas aufgenommen.
In beiden Studien hatten die erwachsenen Patienten einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2. Das Gewicht bei Kindern lag gemäss Beurteilung anhand der Wachstumstabelle im 95. Perzentil oder darüber.
Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen wurde eine Dosistitration vorgenommen, gefolgt von einer 10-wöchigen offenen Behandlungsphase. Patienten, die am Ende der offenen Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 kg (oder eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 %, wenn das Körpergewicht zum Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten, setzen die Studie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase von 8 Wochen (4wöchige Behandlung mit Placebo und 4wöchige Behandlung mit Setmelanotid) fort. Nach der Absetzphase nahmen die Patienten die aktive Behandlung mit Setmelanotid bei der therapeutischen Dosis wieder auf und setzten diese bis zu 32 Wochen lang fort. 21 Patienten (10 in Studie 1 und 11 in Studie 2) wurden seit mindestens 1 Jahr behandelt und sind in den Wirksamkeitsanalysen enthalten.
In einer Studie unter Leitung des Prüfarztes und in einer noch laufenden Verlängerungsstudie wurden zusätzliche unterstützende Daten gesammelt.
Studie 1 (RM-493-012)
In Studie 1 erreichten 80 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 50 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 15).
Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 25.6 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 27.1 % gemeldet (Tabelle 16).
Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 1), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.
Tabelle 15 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 1

Tabelle 16 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 1

Abbildung 1 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach Termin (Studie 1 [n = 9])

Studie 2 (RM-493-015)
In Studie 2 erreichten 46 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 73 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 17).
Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 12.5 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 43.7 % gemeldet (Tabelle 18).
Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10-wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 2), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.
Tabelle 17 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 2

Tabelle 18 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 2

Abbildung 2 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach Termin (Studie 2 [n = 7])

Bardet-Biedl-Syndrom
Studie 3 (RM-493-023)
Sicherheit und Wirksamkeit von IMCIVREE bei der Behandlung von Patienten ab 6 Jahren mit Adipositas aufgrund von BBS wurden in einer einjährigen klinischen Studie mit einer 14wöchigen placebokontrollierten Phase (Studie 3 [RM-493-023]) beurteilt. An der Studie nahmen Patienten ab 6 Jahren mit Adipositas und BBS teil. Die erwachsenen Patienten hatten einen BMI von ≥ 30 kg/m2. Die pädiatrischen Patienten hatten gemäss Beurteilung anhand der Wachstumstabelle für Alter und Geschlecht einen BMI im 97. Perzentil oder darüber.
Geeignete Patienten nahmen an einer 14wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase (Phase 1) teil, an die sich eine 38-wöchige offene Behandlungsphase (Phase 2) anschloss, in der alle Patienten Setmelanotid erhielten. Um die Verblindung während der Phase 2 aufrechtzuerhalten, wurde die Dosis in den ersten 2 Wochen sowohl der Phase 1 als auch der Phase 2 auf eine feste Dosis von 3 mg titriert. Zweiunddreissig Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang behandelt und sind in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen.
In Studie 3 erreichten 35.7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und 46.7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren den primären Endpunkt, das heisst einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % nach 1 Jahr Behandlung mit Setmelanotid (Tabelle 19). Die Wirkung von IMCIVREE auf das Körpergewicht war bei Patienten, die vom Prüfer als kognitiv beeinträchtigt eingestuft wurden, ähnlich wie bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung.
In Studie 3 führte eine ~52wöchige Behandlung mit Setmelanotid bei 100 % der BBS-Patienten im Alter von < 12 Jahren zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores, wobei bei Patienten im Alter von ≥ 12 und < 18 Jahren konsistente Ergebnisse beobachtet wurden. Bei den Patienten im Alter von < 18 Jahren betrug die mittlere Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber Studienbeginn 0.75, und die mittlere Verringerung des prozentualen Anteils im 95. Perzentil des BMI nach Alter und Geschlecht betrug 17.3 % gegenüber Studienbeginn.
Patienten ab 12 Jahren, die in der Lage waren, ihr Hungergefühl selbst einzuschätzen, protokollierten ihr tägliches maximales Hungergefühl in einem Tagebuch, das dann anhand des Daily Hunger Questionnaire (Fragebogen zum täglichen Hungergefühl), Item 2, beurteilt wurde. Das Hungergefühl wurde auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („überhaupt kein Hungergefühl“) bis 10 („stärkstes mögliches Hungergefühl“) bewertet. In Studie 3 wurden für das grösste/schlimmste Hungergefühl nach 1 Jahr statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Verringerungen gegenüber Studienbeginn von 30.5 % berichtet (Tabelle 20).
Tabelle 19 Körpergewicht (kg) – Anteil aller Patienten, der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren, die nach 1 Jahr einen Gewichtsverlust von mindestens 10 % gegenüber Studienbeginn erreichten (Studie 3 [vollständiges Analysekollektiv])

Tabelle 20 Tägliche Hungergefühl-Scores – Veränderung nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn bei allen Patienten und Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren (Studie 3 [Vollständiges Analysekollektiv])

Die Wirkung von IMCIVREE auf die Gewichtsabnahme wurde durch allgemeine numerische Verbesserungen bei kardiometabolischen Parametern wie Blutdruck, Lipide, glykämische Parameter und Taillenumfang unterstützt.
Kinder und Jugendliche
Studie 4 (RM-493-033)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren mit durch einen POMC- und LEPR-Mangel-bedingter Adipositas oder BBS wurden in einer 1jährigen offenen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4 [RM-493-033]) untersucht. An der Studie nahmen Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren mit einem BMI ≥ 97. Perzentile anhand von Wachstumstabellen für Alter und Geschlecht und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bei Studienbeginn teil.
Geeignete Patienten nahmen an der Studie teil und erhielten Setmelanotid. Zwölf Patienten wurden in die Studie aufgenommen und in die Analysen der Wirksamkeit einbezogen. In Anbetracht des Studiendesigns und der kleinen Fallzahl sind die Wirksamkeitsergebnisse vorsichtig zu interpretieren.
In Studie 4 erreichten 85.7 % der Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und 80.0 % der Patienten mit BBS den primären Endpunkt und erzielten nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid eine Verringerung des BMI-Z-Scores um ≥ 0,2 (Tabelle 21). Die mittlere prozentuale Veränderung des BMI zwischen Studienbeginn und Woche 52 betrug -25.597 % bei Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -9.719 % bei Patienten mit BBS (Tabelle 22).
Table 21 BMI-Z-Score – Anteil aller Patienten, Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas sowie Patienten mit BBS im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die nach 1 Jahr eine Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber dem Studienbeginn um mindestens 0,2 erreichten (Studie 4 [Sicherheitskollektiv])

Tabelle 22 Prozentuale Veränderung des BMI von Studienbeginn bis 1 Jahr (Studie 4 [Sicherheitskollektiv])

In Studie 4 führte eine ca. 52-wöchige Behandlung mit Setmelanotid zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores um -5.185 bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und um -1.331 bei Patienten mit BBS. Die mittlere Verringerung gegenüber dem Studienbeginn in Prozent des 95. Perzentils für den BMI nach Alter und Geschlecht betrug -47.595 % bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -14.462 % bei Patienten mit BBS.
In klinischen Studien waren 44 der mit Setmelanotid behandelten Patienten zum Studienbeginn 2 bis 17 Jahre alt (21 Patienten mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel und 33 Patienten mit BBS). Insgesamt waren im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen jüngeren Patienten ähnliche Trends wie bei den untersuchten älteren Patientenfestzustellen, wobei ein scheinbar deutlicher Rückgang des BMInachgewiesen wurde. Bei Patienten, deren Wachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde während der Studienphase ein Trend zu einem angemessenen Fortschreiten der pubertären Entwicklung und eine Zunahme der Körpergröße beobachtet.