Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AF08.
Wirkungsmechanismus
Ritlecitinib hemmt irreversibel und selektiv die Januskinase (JAK) 3 und die Tyrosinkinase, die auch in der Familie der hepatozellulären Karzinome (TEC) exprimiert wird, indem es die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle blockiert. In zellulären Versuchsansätzen hemmt Ritlecitinib spezifisch die Signaltransduktion der Zytokine mit γc-Kette (common γ, γc, IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 und IL-21) über JAK3-abhängige Rezeptoren für γc-Kette. Darüber hinaus hemmt Ritlecitinib die Kinasen der TEC-Familie, was zu einer verringerten zytolytischen Aktivität von NK-Zellen und CD8+ T-Zellen führt.
Sowohl die JAK3- als auch die über die TEC-Familie vermittelten Signalwege sind an der Pathogenese der Alopecia areata beteiligt, wenn auch die vollständige Pathophysiologie noch nicht verstanden ist.
Pharmakodynamik
Lymphozyten-Untergruppen
Bei Patienten mit Alopecia areata war die Behandlung mit Ritlecitinib mit einem dosisabhängigen frühen Rückgang der absoluten Lymphozytenzahlen sowie der T-Lymphozyten (CD3) und der Untergruppen von T-Lymphozyten (CD4 und CD8) verbunden. Nach dem anfänglichen Rückgang erholten sich die Werte teilweise und blieben bis zu 48 Wochen lang stabil. Eine Veränderung der B-Lymphozyten (CD19) wurde in keiner Behandlungsgruppe beobachtet. Bei den NK-Zellen (CD16/56) kam es zu einer dosisabhängigen frühen Verringerung, die bis zur 48. Woche auf dem niedrigeren Niveau stabil blieb.
Immunglobuline
Bei Patienten mit Alopecia areata ging die Behandlung mit Ritlecitinib bis zur 48. Woche nicht mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der Immunglobuline (Ig)G, IgM oder IgA einher, was auf eine fehlende systemische humorale Immunsuppression hinweist.
Elektrophysiologie des Herzens
Bei der 12-fachen mittleren maximalen Exposition der 50-mg-Dosis einmal täglich bei Patienten mit Alopecia areata gab es keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ritlecitinib wurden in einer zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie AA-I) bei Patienten mit Alopecia areata ab einem Alter von 12 Jahren mit ≥50% Kopfhaarverlust, einschliesslich Alopecia totalis und Alopecia universalis, untersucht. Das Dosisansprechen auf Ritlecitinib wurde in dieser Studie ebenfalls untersucht. Der Behandlungszeitraum der Studie bestand aus einer placebokontrollierten Phase von 24 Wochen und einer Verlängerungsphase von weiteren 24 Wochen. In Studie AA-I wurden insgesamt 718 Patienten untersucht, die für 48 Wochen auf eines der folgenden Behandlungsschemata randomisiert wurden: 1) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 50 mg einmal täglich für 44 Wochen; 2) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 30 mg einmal täglich für 44 Wochen; 3) 50 mg einmal täglich für 48 Wochen; 4) 30 mg einmal täglich für 48 Wochen; 5) 10 mg einmal täglich für 48 Wochen; 6) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Wochen und 50 mg einmal täglich für 20 Wochen; 7) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 50 mg für 24 Wochen.
In dieser Studie wurde als primärer Endpunkt der Anteil der Patienten bewertet, die in Woche 24 einen SALT-Score (Severity of Alopecia Tool) von ≤10 erreichten (d.h. mindestens 90%ige Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren). Darüber hinaus wurden in dieser Studie als wichtiger sekundärer Endpunkt das Ansprechen in Bezug auf die «Patient's Global Impression of Change» (PGI-C) in Woche 24 und ausserdem als sekundärer Endpunkt ein SALT-Score von ≤20 (d.h. mindestens 80%ige Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren) in Woche 24 und Verbesserungen des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern in Woche 24 ermittelt.
Patientencharakteristika bei Baseline
In Studie AA-I wurden Patienten und Patientinnen ab einem Alter von 12 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten eine Alopecia areata mit ≥50% Kopfhaarverlust (SALT-Score ≥50) ohne Anzeichen eines Nachwachsens von Terminalhaar in den vorhergehenden 6 Monaten. Die aktuelle Episode des Kopfhaarverlusts bestand seit ≤10 Jahren und es war keine andere Ursache für den Haarausfall bekannt (z.B. androgenetische Alopezie).
Über alle Behandlungsgruppen hinweg waren 62.1% der Teilnehmenden weiblich, 68.0% waren Kaukasier, 25.9% Asiaten und 3.8% waren schwarz oder afroamerikanisch. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 33.7 Jahren und die meisten Patienten (85.4%) waren Erwachsene (im Alter von ≥18 Jahren). Insgesamt 105 Patienten (14.6%) im Alter von 12 bis <18 Jahren und 20 Patienten (2.8%) im Alter ab 65 Jahren wurden eingeschlossen. Der mittlere (SD) absolute SALT-Score bei Baseline lag zwischen 88.3 (16.87) und 93.0 (11.50) über alle Behandlungsgruppen hinweg. Der mittlere SALT-Score bei Patienten ohne Alopecia totalis/Alopecia universalis bei Baseline lag zwischen 78.3 und 87.0. Über alle Behandlungsgruppen hinweg hatten die meisten Patienten bei Baseline anormale Augenbrauen (83.0%) und Wimpern (74.7%). Die mediane Dauer seit Diagnose der Alopecia areata betrug 6.9 Jahre und die mediane Dauer der aktuellen Alopecia-areata-Episode 2.5 Jahre. Die Randomisierung wurde nach dem Status der Alopecia totalis/Alopecia universalis stratifiziert, wobei 46% der Patienten mit einem Baseline-SALT-Score von 100 als Patienten mit Alopecia totalis/Alopecia universalis eingestuft wurden.
Klinisches Ansprechen
Ein signifikant grösserer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores von ≤10 (siehe Tabelle 2). Die Ansprechrate im Sinne eines SALT-Scores ≤10 unter Ritlecitinib 50 mg stieg in Woche 48 weiter an (siehe Abbildung 1).
Ein signifikant grösserer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein PGI-C-Ansprechen (Patient's Global Impression of Change, siehe Tabelle 2), und die Ansprechrate nahm bis Woche 48 weiter zu (siehe Abbildung 1).
Ein signifikant grösserer Anteil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores von ≤20 (siehe Tabelle 2). Die Ansprechrate im Sinne eines SALT-Scores ≤20 stieg in Woche 48 weiter an.
Eine Verbesserung des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern wurde in Woche 24 (siehe Tabelle 2) mit Ritlecitinib 50 mg bei Patienten mit anormalen Augenbrauen und/oder Wimpern bei Baseline beobachtet. Ein weiterer Anstieg zeigte sich in Woche 48.
Die Behandlungseffekte in Woche 24 in den Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Region, Gewicht, Dauer der Erkrankung seit der Diagnose, Dauer der aktuellen Episode, vorherige pharmakologische Behandlung) waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent. Die Behandlungseffekte in Woche 24 in der Subgruppe mit Alopecia totalis/Alopecia universalis waren geringer als in der Subgruppe mit Nicht-Alopecia totalis/Nicht-Alopecia universalis. Die Behandlungseffekte in Woche 24 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Ritlecitinib in Woche 24

Abkürzungen: EBA = Bewertung der Augenbrauen (eyebrow assessment), ELA = Bewertung der Wimpern (eyelash assessment), KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient's Global Impression of Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), SALT = Severity of Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)
a.Als Responder mit SALT ≤10 galten Patienten mit einem Kopfhaarverlust von ≤10%. Die Skala der SALT-Scores reicht von 0 bis 100, wobei 0 = kein Kopfhaarverlust und 100 = vollständiger Kopfhaarverlust bedeutet.
b.Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung
c.Als PGI-C-Responder galten Patienten mit einer Bewertung von «mässig verbessert» oder «stark verbessert» auf einer 7-Punkte-Skala von «stark verbessert» bis «stark verschlechtert».
d.Als Responder mit SALT ≤20 galten Patienten mit einem Kopfhaarverlust von ≤20%. Die Skala der SALT-Scores reicht von 0 bis 100, wobei 0 = kein Kopfhaarverlust und 100 = vollständiger Kopfhaarverlust bedeutet.
e.Statistisch signifikant
f.Ein EBA-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung um mindestens 2 Stufen gegenüber Baseline oder ein normaler EBA-Score auf einer 4-Punkte-Skala bei Patienten mit anormalen Augenbrauen bei Baseline.
g.Ein ELA-Ansprechen wurde definiert als eine Verbesserung um mindestens 2 Stufen gegenüber Baseline oder ein normaler ELA-Score auf einer 4-Punkte-Skala bei Patienten mit anormalen Wimpern bei Baseline.
Abbildung 1. SALT ≤10 und PGI-C-Ansprechen bis Woche 48

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient's Global Impression of Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), QD = einmal täglich, SALT = Severity of Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)