Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib liegt bei etwa 64%. Bei oraler und intravenöser Verabreichung des markierten Wirkstoffs betrug die relative Wiederfindungsrate von markierten Bestandteilen im Urin (oral/intravenös) etwa 89%, was auf eine hohe absorbierte Fraktion (fa) hinweist. Nach oraler Verabreichung von Mehrfachdosen wird die Spitzenkonzentration im Plasma innerhalb von 1 Stunde erreicht. Nahrungsmittel haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das Ausmass der Resorption von Ritlecitinib, da eine fettreiche Mahlzeit die Cmax von Ritlecitinib um etwa 32% verringerte und die AUCinf um etwa 11% erhöhte. In placebokontrollierten Studien wurde Ritlecitinib unabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Nach intravenöser Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen von Ritlecitinib etwa 74 l. Ungefähr 14% des zirkulierenden Ritlecitinibs werden an Plasmaproteine gebunden, und zwar primär an Albumin. Die Blut-/Plasma-Verteilungsrate von Ritlecitinib beträgt 1.62.
Metabolismus
Der Metabolismus von Ritlecitinib wird durch mehrere Isoformen der Glutathion-S-Transferasen (GST: zytosolische GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 und mikrosomale Membranproteine, die am Eicosanoid- und Glutathion-Stoffwechsel beteiligt sind [membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) und über CYP-Enzyme (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 und CYP2C9) vermittelt, wobei kein einzelner Clearance-Weg zu mehr als 25% beiträgt.
In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Ritlecitinib nach oraler Gabe die vorherrschende zirkulierende Substanz (30.4% der zirkulierenden Radioaktivität), mit einem Cystein-Konjugat als pharmakologisch inaktivem Hauptmetaboliten M2 (16.5%).
Elimination
Ritlecitinib wird hauptsächlich durch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei etwa 4% der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden werden. Etwa 66% der radioaktiv markierten Ritlecitinib-Dosis werden im Urin und 20% in den Fäzes ausgeschieden. Nach peroraler Mehrfachdosierung wurde der Steady-State aufgrund der nichtstationären PK ungefähr an Tag 4 erreicht. Die Steady-State-PK-Parameter AUCtau und Cmax schienen bis zu einer Dosis von 200 mg ungefähr dosisproportional anzusteigen. Die mittlere terminale Halbwertszeit lag zwischen 1.3 und 2.3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter
Körpergewicht, Geschlecht, GST-P1-, -M1- und -T1-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Ritlecitinib-Exposition.
Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre)
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der Ritlecitinib-Exposition bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen.
Kinder (<12 Jahre)
Die PK von Ritlecitinib bei Kindern unter einem Alter von 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate, eGFR] <30 ml/min) lagen AUC24 und Cmax um etwa 55% bzw. 44% höher als bei entsprechenden Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde in einer populationspharmakokinetischen (popPK) Analyse bestätigt. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant eingestuft. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die eGFR und die Klassifikation des Nierenfunktionsstatus der Teilnehmenden wurden anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde ein Anstieg der AUC24 von Ritlecitinib um 18.5% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion gemessen. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) nicht untersucht. Aufgrund der Ergebnisse bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist ein klinisch signifikanter Anstieg der Ritlecitinib-Exposition bei diesen Patienten jedoch nicht zu erwarten. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).