Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Futibatinib wurde bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung untersucht, denen einmal täglich 20 mg verordnet wurden, sofern nichts anderes angegeben ist.
Futibatinib weist eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg auf. Der Steady-State wurde nach der ersten Verabreichung mit einem Akkumulationsverhältnis im geometrischen Mittel von 1,03 erreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich betrug die Steady-State-AUCss im geometrischen Mittel 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) und die Cmax,ss 144 ng/ml (50,3 % gCV).
Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax ) betrug 2 Stunden (Bereich: 1,2 bis 22,8).
Nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (900–1000 Kalorien mit ca. 50 % des Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Futibatinib beobachtet.
Distribution
Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und
saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
Metabolismus
Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation
(50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Futibatinib betrug 2,94 Stunden (26,5 % CV), und das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (CL/F) war 19,8 l/h (23,0 %).
Ausscheidung
Nach einer einmaligen oralen Behandlung mit 20 mg radioaktiv markiertem Futibatinib bei gesunden erwachsenen Männern wurden etwa 64 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin gewonnen. Die Ausscheidung von Futibatinib in unveränderter Form war im Urin oder Stuhl vernachlässigbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der systemischen Exposition (weniger als 25 % Unterschied in der AUC) gegenüber Futibatinib auf der Grundlage von Alter (18 bis 82 Jahre), Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht (36 bis 152 kg), leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen oder Leberfunktionsstörungen beobachtet. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung und einer Dialyse bei terminaler Niereninsuffizienz auf die Futibatinib-Exposition ist nicht bekannt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition nach einer Einzeldosis Futibatinib bei Teilnehmenden mit leichten (Child-Pugh-Stadium A), mittelschweren (Child-Pugh-Stadium B) oder schweren (Child-Pugh-Stadium C) Leberfunktionsstörungen ähnlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen
Ein dosisabhängiger Anstieg des Phosphatspiegels im Blut wurde nach einmal täglicher Einnahme von Futibatinib im Dosisbereich von 4 mg bis 24 mg beobachtet.
Es wurden innerhalb des Expositionsbereichs, der sich aus der einmal täglichen Einnahme von 20 mg Futibatinib ergab, keine statistisch signifikanten Expositions-Wirksamkeits-Beziehungen für die ORR beobachtet.