Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die auffälligsten toxikologischen Befunde nach wiederholter Verabreichung von Futibatinib sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden der vorgesehenen pharmakologischen Aktivität von Futibatinib als ein irreversibler FGFR-Hemmer zugeschrieben. Diese umfassten die Zunahme von anorganischem Phosphor und Calcium im Plasma, ektopische Mineralisierung in verschiedenen Organen und Geweben und Läsionen in Knochen/Knorpel, die bei einer Futibatinib-Exposition unterhalb der menschlichen Exposition bei der klinischen Dosis von 20 mg auftraten. Hornhautläsionen wurden nur bei Ratten gefunden. Diese Wirkungen waren mit Ausnahme der ektopischen Mineralisierung reversibel.
Genotoxizität
Futibatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro nicht mutagen. Es war positiv im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an kultivierten Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL/IU), aber negativ im Mikronukleustest mit Knochenmark von Ratten und induzierte keine DNA-Schäden im Comet-Assay bei Ratten. Somit ist Futibatinib insgesamt nicht genotoxisch.
Karzinogenität
Studien zur Karzinogenität von Futibatinib wurden nicht durchgeführt.
Beeinträchtigung der Fertilität
Spezielle Fertilitätsstudien wurden mit Futibatinib nicht durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Futibatinib zu keinen dosisabhängigen Befunden, die zu einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane führen könnten.
Entwicklungstoxizität
Die orale Verabreichung von Futibatinib an trächtige Ratten während der Organogenese führte bei 10 mg/kg pro Tag zu 100 % Verlust nach der Implantation (etwa das 3,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis). Bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg pro Tag (etwa das 0,15-Fache der menschlichen Exposition gemäss AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden ein verringertes mittleres Körpergewicht des Fötus sowie eine Zunahme fötaler Skelett- und Viszeralfehlbildungen, einschliesslich grösserer Blutgefässveränderungen, beobachtet.