Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den pivotalen Phase-III-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung.
Myelofibrose
Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase-III-Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-arm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156), zeigten: Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
Die mediane Expositionsdauer betrug in den beiden pivotalen Phase-III-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung 30,5 Monate (Bereich 0.3 bis 68.1 Monate).
Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (83.8%), Thrombozytopenie (80.5%) und Neutropenie (20.8%).
Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (33.3%), Schwindel (21.9%) und Harnwegsinfektionen (21.4%), Erhöhung der ALT (40.7%), AST (31.5%) und Hypertriglyzeridämie (25.2%).
Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 30.0% der Patienten auf, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
Polycythaemia vera
Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-III-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
Nach einer vordefinierten Analyse in Woche 80 stieg die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse an, es ergaben sich aber keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde. Bei Anpassung hinsichtlich der Exposition waren die Raten der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen vergleichbar mit den während der Anfangsphase der Studie beobachteten.
Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der unerwünschten Arzneimittelwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate (Bereich 0.03 bis 59.7 Monate).
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Anämie (61.8%) und erhöhte ALT-Werte (45.3%).
Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades; Common Terminology Criteria for Adverse Events) waren Anämie (61.8%) und Thrombozytopenie (25.0%). Bei 2.9% bzw. 2.6% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme (20.3%), Schwindel (19.4%) und Kopfschmerzen (17.9%).
Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades), die als unerwünschte Wirkungen identifiziert wurden, waren Erhöhung der ALT (45.3%), Erhöhung der AST (42.6%) und Hypercholesterinämie (34.7%). Die Mehrheit entsprach einem Grad 1-2, mit einer erhöhten AST Grad 4.
Ein Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 19.4% der Patienten beobachtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
Akute GvHD
Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in der pädiatrischen Phase-II-Studie REACH4 (n=45), bei erwachsenen Patienten aus den Phase II Studien REACH1 (n=71) und erwachsenen und jugendlichen Patienten in Phase III Studie REACH2 (n=201) untersucht, einschliesslich der Daten von Patienten, die ursprünglich in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Ruxolitinib nach einem Wechsel vom Kontrollarm erhielten (n=49).
Die Kategorien für die Häufigkeit von Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle beruhen auf gepoolten Daten von 272 erwachsenen und jugendlichen Patienten (Studie REACH1 und Studie REACH2). Die mediane Exposition betrug 7.9 Wochen (Zeitraum 0.3 bis 115.9 Wochen).
Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den pädiatrischen Patienten aus REACH2 und REACH4 (n=51) wird im nachstehenden Text und als Fussnote in der Tabelle beschrieben, falls ein relevanter Unterschied zur Häufigkeit bei der erwachsenen/jugendlichen Bevölkerung besteht. In der Gruppe der pädiatrischen Patienten betrug die mediane Exposition 16,7 Wochen (Bereich 1,1 bis 48,9 Wochen)
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥50%) waren Thrombozytopenie , Anämie ,Neutropenie, Panzytopenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen/jugendlichen Patienten (REACH1 + REACH2) im Vergleich zu pädiatrischen Patienten (REACH2 + REACH4) häufiger (≥10 % Unterschied) gemeldet wurden, gehörten Sepsis (24,6 % gegenüber 9,8 %), Thrombozytopenie (84,9 % gegenüber 55,1 %) und Übelkeit (20,6 % gegenüber 3,9 %). Hypercholesterinämie wurde bei pädiatrischen Patienten (bei denen keine Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 gemeldet wurden) häufiger berichtet als bei erwachsenen/jugendlichen Patienten (61,2 % vs. 49,2 %).
Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen war vom Schweregrad 1 und 2. Zu den bei ≥10% der Patienten gemeldeten Unerwünschten Wirkungen mit Grad ≥3 gehörten Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Sepsis, erhöhte ALT und Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV). Thrombozytopenie Grad ≥3 UAW wurde häufiger (≥10% Unterschied) bei erwachsenen/jugendlichen Patienten im Vergleich zu pädiatrischen Patienten (69,9% vs. 33,3%) gemeldet, ebenso wie Sepsis Grad ≥3 Schweregrad (21,7% vs. 7,8%). Bei pädiatrischen Patienten wurden häufiger (≥10 % Unterschied) Neutropenien (54,0 % vs. 39,2 %) und Bluthochdruck (15,7 % vs. 7,7 %) als Nebenwirkungen vom Grad ≥3 gemeldet.
Bei den pädiatrischen Patienten (REACH2 + REACH4) waren die auffälligsten Vitalparameter, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studien beobachtet wurden, eine hohe Pulsfrequenz (94,1 %) sowie ein hoher diastolischer und hoher systolischer Blutdruck (jeweils 62,7 %).
Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30.1% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten in REACH1 und REACH2, und bei 21,6 % der gepoolten pädiatrischen Patienten in REACH2 und REACH4 beobachtet.
Bei Patienten > 65 Jahre, die mit Ruxolitinib für Ihre GvHD behandelt wurden, wurden numerisch höhere Inzidenzen von Infektionen und Blutergüssen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patienten, die mit Ruxolitinib für Ihre aGvHD behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von chronischer GvHD im Vergleich zum Kontrollarm (beste verfügbare Therapie) beobachtet.
In einer klinischen Studie bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD (REACH 3) wurden unter Ruxolitinib-Behandlung zusätzlich folgende unerwünschten Wirkungen häufiger beobachtet als bei Patienten mit akuter GvHD: Kreatininanstieg (38.4%, davon 1.3% Grad 3), erhöhte Lipase (35.9%), erhöhte Amylase (32.3%), erhöhte Kreatinkinase (31.0%, davon 1% Grad 3 und 1.4% Grad 4), Obstipation (6.6%), und BK-Virus-Infektionen (4.9%, davon 0.4% Grad 3).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung
Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den Phase II und III-Studien welche in den vorhergehenden Abschnitten erwähnt sind.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Im klinischen Studienprogramm wurde die Schwere unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) bewertet. Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelschwer, Grad 3 = schwer und Grad 4 = lebensbedrohlich oder Behinderungen hervorrufend.

In klinischen Studien gemeldete Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei akuter Graft-versus-Host-Krankheit

Die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen (ADR) basieren auf 272 erwachsenen und jugendlichen Patienten, sofern nicht anders angegeben.
1 Niedrigere Häufigkeitskategorie (häufig) bei pädiatrischen Patienten für die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Sepsis (9,8%), Harnwegsinfektion (9,8%) und Übelkeit (3,9%).
2 Die angegebene Häufigkeit basiert auf pädiatrischen Patienten, da die Häufigkeitskategorie für Grad ≥3 höher ist als bei Erwachsenen/Jugendlichen: Hypertonie alle Grade 15,8% (sehr häufig), Grad 3 7,7% (häufig).
3 Panzytopenie umfasst Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und andere zytopeniebedingte Ereignisse, die nicht unbedingt gleichzeitig auftraten.
4 Häufigkeit basiert ausschliesslich auf der REACH2-Studie.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Infektionen
In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1.0% der Patienten, Herpes zoster bei 4.3% der Patienten und Tuberkulose bei 1.0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3.0% der Patienten über eine Sepsis berichtet. Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.
In den aGvHD Studien (REACH1 und REACH2) wurden bei 28.3% der Patienten (21.0% Grad ≥3) bakterielle Infektionen, bei 44.1% der Patienten (19.1% Grad ≥3) virale Infektionen und bei 54.8% der Patienten (34.9% Grad ≥3) andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen festgestellt.
Die am häufigsten berichteten bakteriellen Infektionen waren: Enterokokkeninfektion (4,0%), bakterielle Infektion nicht näher spezifiziert (2,9%) und Staphylokokkeninfektion (2,2%). Die am häufigsten berichteten viralen Infektionen waren: Reaktivierung einer Cytomegalovirus-Infektion (18,0%), Cytomegalovirus-Infektion (7,4%) und B-K-Virus-Infektion (3,3%). Andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen: Sepsis (12,9%), Lungenentzündung (11,8%) und Harnwegsinfektion (8,5%).
CMV-Infektionen wurden bei 31,4 % der gepoolten pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD berichtet (Grad 3, 5,9 %).
Infektionen der Harnwege und Sepsis wurden in der Gruppe der pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD weniger häufig berichtet (jeweils 9,8 %) als bei erwachsenen und jugendlichen Patienten in REACH2.
Blutungen
In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten berichtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 15,3% bzw. 12,0% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie behandelt wurden, berichtet. Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.