Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB09
Wirkungsmechanismus
Lazertinib ist ein hochwirksamer EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation und hemmt selektiv sowohl primäre aktivierende EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletionen und Exon 21-L858R-Substitutionsmutationen) als auch die EGFR-T790M-Resistenzmutation. Gegen den Wildtyp-EGFR ist es jedoch weniger wirksam.
Pharmakodynamik
Die Expositions-Wirkungs-Analyse und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung von Lazertinib sind noch nicht vollständig charakterisiert.
Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
Elektrophysiologie des Herzens
Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
Klinische Wirksamkeit
NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lazcluze in Kombination mit Amivantamab im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten Lazcluze in Kombination mit Amivantamab (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine Lazcluze-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
·Lazcluze, verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Amivantamab, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5.
·Osimertinib, verabreicht in einer Dosis von 80 mg oral einmal täglich.
Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den Lazcluze+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
Lazcluze in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im Lazcluze+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im Lazcluze+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im Lazcluze+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
Subgruppenanalyse
Für Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant und die klinische Interpretation der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
Tabelle 4: Progression-free Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt August 2023, medianes Follow-up 22.0 Monate)

Tabelle 5: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)

Die Ergebnisse der weiteren Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von Lazcluze und Amivantamab im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.