Pharmakokinetik

Nach einmaliger und mehrfacher täglicher oraler Verabreichung stiegen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Lazertinib über den Dosisbereich von 20 bis 320 mg ungefähr dosisproportional an. Bei einmal täglicher Verabreichung wurde der Steady-State nach 15 Tagen erreicht und es wurde bei einer Dosis von 240 mg einmal täglich, im Steady-State eine etwa 2-fache Akkumulation beobachtet.
Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax bei Einmalgabe und im Steady-State war vergleichbar und lag zwischen 2 und 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lazertinib wurde nicht bestimmt. Nach der Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit einer fettreichen Mahlzeit (800–1000 kcal, Fettgehalt ca. 50 %) waren Cmax und AUC von Lazertinib mit denen unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen 0,94 (0,83, 1,05) bzw. 1,14 (1,06, 1,22) bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand.
Distribution
Lazertinib zeigte eine ausgedehnte Distribution mit einem mittleren (Variationskoeffizient (VK) %) scheinbaren Verteilungsvolumen von 4264 L (43,2%) bei einer Dosis von 240 mg. Die mittlere (VK%) Plasmaproteinbindung von Lazertinib betrug beim Menschen etwa 99,2 % (0,13 %).
Metabolismus
Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44% geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
Elimination
Die mittlere (% VK) scheinbare Clearance und die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lazertinib betrugen bei einer Dosis von 240 mg 44,52 L/h (29,5 %) bzw. 64,7 Stunden (32,8 %).
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Lazertinib wurden etwa 86 % der Dosis in den Fäzes (< 5 % unverändert) und 4 % im Urin (< 0,5 % unverändert) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n= 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n= 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
Nierenfunktionsstörungen
Im Rahmen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter (n=706), mittelschwerer (n=124) oder schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 89 ml/min gefunden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=556) mit einer eGFR von grösser oder gleich 90 ml/min. Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 15 bis 29 ml/min) sind jedoch begrenzt (n = 3). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (eGFR < 15 ml/min) vor.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lazertinib beobachtet.
Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Lazcluze wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Andere Populationen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Lazertinib in Abhängigkeit von Alter (21 – 88 Jahre), Geschlecht (38% Männer, 62% Frauen) , Körpergewicht (28.5 – 122 kg), Abstammung (30% Kaukasier, 67% Asiaten), ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangslaborwerten (Kreatinin-Clearance, Albumin, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase), ECOG-Leistungsstatus, EGFR-Mutationstyp, Krebsstadium bei Erstdiagnose, früheren Therapien, Hirnmetastasen und Raucherstatus beobachtet.