Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan wurde bei 729 Patienten beurteilt.
Bei der empfohlenen Dosis von DATROWAY betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Datopotamab-Deruxtecan und DXd 154 µg/ml (20.3%) bzw. 2.82 ng/ml (58.1%), und die entsprechende AUC betrug 671 µg*Tag/ml (31.4%) bzw. 18.5 ng*Tag/ml (42.6%) nach der ersten Dosis in Zyklus 1.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady State von Datopotamab-Deruxtecan beträgt 3.52 l.
In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma über dem Konzentrationsbereich von 10 ng/ml bis 100 ng/ml bei 96.8 bis 98.0%, und das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd betrug 0.59–0.62.
Metabolismus
Datopotamab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.
Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale TROP2-IgG1-Antikörper über katabole Wege auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
In-vitro-Studien zur Metabolisierung in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Wege verstoffwechselt wird und keinem wesentlichen Metabolismus durch UGT oder andere CYP-Enzyme unterliegt.
Elimination
Die Clearance von Datopotamab-Deruxtecan wurde auf 0.57 l/Tag geschätzt. Die mediane Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Datopotamab-Deruxtecan betrug 4.82 Tage, und die scheinbare mediane t1/2 von freigesetztem DXd betrug etwa 5.50 Tage. In vitro war DXd ein Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 und BCRP. Bei der Dosis von 6 mg/kg wurde keine Kumulation von Datopotamab-Deruxtecan zwischen Zyklus 1 und Zyklus 3 beobachtet.
Nach intravenöser Verabreichung von DXd an Ratten und Affen war der wichtigste Ausscheidungsweg die Fäzes über die Galle. DXd war in Urin, Fäzes und Galle die vorherrschende Komponente.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung stieg im Dosisbereich von 4 mg/kg bis 10 mg/kg (etwa das 0.7- bis 1.7-Fache der empfohlenen Dosis) dosisproportional.
Spezielle Patientengruppen
Alter (26–86 Jahre), Abstammung (asiatisch, weiss, schwarz oder andere), Region/Land (Japan, Volksrepublik China, USA, Europa und Rest der Welt), Körpergewicht (35.6–156 kg) und Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan oder DXd.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis < 90 ml/min) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu einer normalen Leberfunktion nicht beeinflusst. Es liegen limitierte Daten bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) vor, um Schlussfolgerungen über den klinischen Einfluss dieser Veränderungen zu ziehen.