Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Sepiapterin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach ca. 1 bis 3 Stunden erreicht. Die Cmax betrug etwa 2.80 ng/ml nach einer Dosis von 60 mg/kg mit einer fettreichen hochkalorischen Ernährung. Nach wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation von Sepiapterin beobachtet.
Sepiapterin im Plasma wird in hohem Masse zum pharmakologisch aktiven Metaboliten BH4 verstoffwechselt und die Zeit bis zur beobachteten Höchstkonzentration (Tmax) betrug etwa 4 Stunden. Sowohl Cmax als auch AUC0-24h von BH4 nahmen mit der Dosis zu, während die Zunahme weniger als dosisproportional war, wenn die Dosis von Sepiapterin über 20 mg/kg lag. Nach wiederholten Dosen von Sepiapterin bis zu 60 mg/kg ist keine Akkumulation von BH4 zu beobachten.
Nahrungseinfluss
Wenn 60 mg/kg Sepiapterin mit einer fettarmen Mahlzeit verabreicht wurde, waren die BH4-Expositionen in Bezug auf Cmax 1.72-fach höher und in Bezug auf AUC0-24h 1.73-fach höher als bei Verabreichung unter Nüchternbedingungen. Wurde Sepiapterin mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit verabreicht, so waren die BH4-Expositionen in Bezug auf Cmax 2.21fach höher und in Bezug auf AUC0-24h 2.84-fach höher als bei Verabreichung unter Nüchternbedingungen.
Distribution
In-vitro-Studien zeigen, dass Sepiapterin in Gegenwart von 0.1% Dithiothreitol im im Mittel zu 15.4% an Plasmaprotein gebunden wird . BH4 war in Humanplasma zu 41.3% (bei 2 μM), 33.0% (bei 5 μM) und 24.1% (bei 15 μM) in Gegenwart von 0.5% β-Mercaptoethanol an Protein gebunden.
Bei gesunden Probanden wurde nach wiederholter oraler Gabe von Sepiapterin eine etwa 2fach erhöhte BH4-Konzentration im Liquor beobachtet.
Metabolismus
Sepiapterin wird durch SR/-Carbonylreduktase und DHFR in einem zweistufigen unidirektionalen Prozess zu BH4 verstoffwechselt. Der Metabolismus von BH4 erfolgt vermutlich auf demselben Weg wie endogenes BH4, das oxidiert wird, während es als Coenzym für aromatische Aminosäure-Hydroxylasen wie Phenylalanin-Hydroxylase, Tyrosin-Hydroxylase, Tryptophan-Hydroxylase, Alkylglycerol-Monooxygenase und Stickoxid-Synthase fungiert, und einige Metaboliten, wie 4α-Hydroxy-Tetrahydrobiopterin und Chinoid-Dihydropteridin, könnten wieder aufbereitet und durch Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase und Dihydropteridin-Reduktase zu BH4 regeneriert werden.
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin wurde eine umfassende Verstoffwechslung von Sepiapterin beobachtet. Der Hauptstoffwechselweg war die Oxidation/Dehydrogenierung, Reduktion/Oxidation, oxidative Deaminierung, Dehydrierung, Seitenkettenspaltung und Methylierung etc. allein oder in Kombination.
Elimination
Die Plasmakonzentration von Sepiapterin nahm nach Erreichen von Cmax rasch auf Werte unter der Bestimmungsgrenze ab, im Allgemeinen innerhalb von 12 Stunden nach der Gabe. Die Plasmakonzentration von BH4 nahm nach Erreichen von Cmax monoexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit betrug etwa 5 Stunden.
Nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden wurde Sepiapterin in hohem Masse metabolisiert, und die Metaboliten wurden hauptsächlich in den Fäzes ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-Sepiapterin an gesunde Erwachsene wurden im Mittel 6.7% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 26.2% in den Fäzes wiedergefunden, wobei die kombinierte Gesamtwiederfindung nach 240 Stunden 32.9% betrug. Der grösste Teil (28.2%) dieser Radioaktivität wurde innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Gabe wiedergefunden. Die renale Gesamtclearance der Radioaktivität aus 14C-Sepiapterin betrug 1.536 l/h (25.6 ml/min).
Eine In-vitro-Studie in menschlicher Darmmikrobiota zeigte, dass flüchtige Metaboliten gebildet wurden. Die geringe Gesamtmasse-Wiederfindung (Mittelwert 32.9%) bei Menschen nach einer Einzeldosis von 14C-Sepiapterin könnte auf die Bildung von flüchtigen Metaboliten im menschlichen Darm zurückzuführen sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die PK von Sepiapterin wurden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die PK von Sepiapterin wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Sepiapterin wurde in Patienten aller Altersgruppen untersucht, wobei die Datenlage bei Patienten <1 Jahr limitiert ist. Abgesehen von gewichtsbasierten allometrischen Effekten auf die Clearance und das Verteilungsvolumen wurden in der Populations-PK Analyse keine weiteren altersbedingten Effekte nachgewiesen. Die simulierten BH4-Spiegel in pädiatrischen Patienten im Vergleich mit Patienten über 16 Jahre (Median und 90%-Konfidenzintervall AUC bei Steady State) bei der Standarddosierung sind in Tabelle 8 angegeben:
Tabelle 8: Zusammenfassung der Sepiapterin Exposition nach Altersgruppe

Besondere Patientengruppen
Bei asiatischen Teilnehmern wurden höhere Expositionen von BH4 beobachtet. Bei der Populations-PK Analyse wurden bei asiatischen Patienten eine im Schnitt um 33% höhere AUCss und einen um 36% höheren Cmax beobachtet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der BH4 Exposition in der hispanischen Population beobachtet. Es wurden keine Unterschiede zwischen Frauen und Männer beobachtet.