Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Absorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.
Distribution
In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Übergang von Radioaktivität auf die Föten gefunden. Nach intravenöser Verabreichung wurde bei Ratten eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Muttermilch nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von Sapropterin 10 mg/kg/Tag wurde jedoch bei Ratten keine Zunahme der Gesamtbiopterinkonzentation weder in den Föten noch in der Muttermilch nachgewiesen.
Metabolismus
Sapropterin wird hauptsächlich in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin metabolisiert. Da Sapropterin eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann davon ausgegangen werden, dass es demselben Metabolismus, einschliesslich der Rückbildung zu 6R-BH4 unterliegt.
Elimination
Bei Ratten erfolgte die Ausscheidung von Sapropterin nach intravenöser Verabreichung hauptsächlich über den Urin, nach oraler Verabreichung vorwiegend über den Fäzes und nur zu einem geringen Anteil über den Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationspharmakokinetik / Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin, die Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren einschloss, zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
Arzneimittelinteraktionen
In-vitro Studien
In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Spirig HC erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
In-vivo Studien
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.