Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G02CX07
Wirkungsmechanismus
Elinzanetant ist ein nichthormoneller, selektiver Neurokinin 1 (NK-1) und Neurokinin 3 (NK-3) Rezeptorantagonist, der die NK-1- und NK-3- Rezeptor Signalgebung an Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin (KNDy)-Neuronen blockiert und dadurch die an der Thermo- und Schlafregulation beteiligte neuronale Aktivität moduliert. Die Abnahme der Östrogenspiegel während der Menopause geht mit einer Hyperaktivierung der KNDy-Neuronen im Hypothalamus einher, was zu einer veränderten Aktivität des thermo- und schlafregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind sogenannte vasomotorische Symptome (VMS).
Elinzanetant hat eine hohe Affinität für humane NK-1 Rezeptoren (pKi-Werte von 8,7 bis 10,2) und NK-3 Rezeptoren (pKi-Werte von 8,0 bis 8,8), nicht jedoch für humane NK-2 Rezeptoren (pKi nur 6,0). Elinzanetant ist mehr als 100-mal selektiver für den humanen NK-3 Rezeptor und mehr als 300-mal für den humanen NK-1 Rezeptor als für zahlreiche andere Nicht-NK Rezeptoren und Off-Targets.
Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakodynamik
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von Elinzanetant in Dosen bis zum 5-Fachen der empfohlenen Dosis wurde keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Elinzanetant wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (OASIS 1 und 2) an insgesamt n=796 postmenopausalen Patientinnen untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase während eines Zeitraums von 7 aufeinanderfolgenden Tagen mindestens 50 moderate bis schwere Hitzewallungen aufwiesen. Die Patientinnen wurden doppelblind für 12 Wochen mit 120 mg Elinzanetant oder Placebo behandelt. Anschliessend erhielten sämtliche Patientinnen für weitere 14 Wochen 120 mg Elinzanetant.
Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 54,6 Jahre. 80,4 % der Patientinnen waren Weisse, 17,1 % schwarzer oder afroamerikanischer und 0,5 % asiatischer Abstammung.
Die Studienpopulation enthielt sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause als auch solche nach Hysterektomie (39 %) oder Oophorektomie (21 %). 31% der Patientinnen hatten bereits eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten.
Die Studien wiesen jeweils vier Primärendpunkte auf, nämlich die durchschnittliche Veränderung von Häufigkeit und Schweregrad moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, wobei sowohl VMS während des Tages als auch solche während der Nacht berücksichtigt wurden. Die Hitzewallungen wurden hierzu in einem elektronischen Tagebuch erfasst. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren Hitzewallungen von Baseline bis Woche 1 gemäss Tagebuch, die durchschnittliche Veränderung in der Patienten-Selbstbeurteilung (Patient-reported Outcome, PRO) mittels PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen und MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der menopausenbezogenen Lebensqualität von Baseline bis Woche 12.
In beiden Studien konnte für Elinzanetant in allen vier Primärendpunkten eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. An den gepoolten Daten der beiden Studien nahm bis Woche 12 die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS unter Elinzanetant von einem Baselinewert von 14.0 um 9.2 ab. Unter Placebo betrug, bei einem Baselinewert von 15.2, die Abnahme in diesem Zeitraum 6.0. Bereits nach 4 Wochen fand sich ein signifikanter und klinisch relevanter Unterschied zwischen Elinzanetant (Abnahme um 8.05 VMS pro Tag) und Placebo (Abnahme um 4.9).
Der Schweregrad-Score lag Baseline in beiden Behandlungsgruppen bei ca. 2.5. Er nahm bis Woche 12 unter Elinzanetant um 0.9 ab, unter Placebo um 0.6. Auch hier fand sich bereits nach 4 Wochen ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich PROMIS SD SF 8b Gesamt T-Score zur Bewertung von Schlafstörungen und MENQOL-Gesamtscore zur Bewertung der Menopausen-bezogenen Lebensqualität) waren hierzu konsistent.
Bereits während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer klinisch relevanten Abnahme von Häufigkeit und Schweregrad der moderaten bis schweren VMS. Die Wirksamkeit blieb über die gesamte 26-wöchige Behandlungsdauer aufrechterhalten.
In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase III-Studie (OASIS 3) an n= 628 postmenopausalen Frauen wurde die Wirksamkeit von Elinzanetant über eine Dauer von bis zu 12 Monaten untersucht. Die Wirksamkeit von Elinzanetant blieb dabei bis zum Therapieende aufrechterhalten.
Endometriums-Sicherheit
Die Endometriums-Sicherheit von Elinzanetant wurde in den Studien OASIS 1 und 2 (über jeweils 6 Monate) sowie OASIS 3 (über 12 Monate) mittels transvaginaler Sonographie und Endometriumbiopsien untersucht. Nach 12-monatiger Therapiedauer mit Elinzanetant lagen dabei auswertbare Biopsien von 116 Patientinnen vor. Die transvaginale Sonographie lieferte keine Hinweise auf eine Zunahme der Endometriumsdicke. In den Endometriumbiopsien wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder von Malignomen des Endometriums identifiziert.
Knochensicherheit
In Studie OASIS 3 wurden an einer Subgruppe von n=343 Patientinnen Baseline sowie nach 12monatiger Behandlung DEXA-Scans zur Messung der Knochenmineraldichte (BMD) durchgeführt. Die durchschnittlichen prozentualen Veränderungen der BMD vs. Baseline waren unter Elinzanetant jenen unter Placebo vergleichbar und lagen innerhalb der erwarteten altersentsprechenden Veränderungen pro Jahr.