Pharmakokinetik

Die steady-state Expositionsvariablen von Elinzanetant bei Frauen mit VMS, die täglich 120 mg Elinzanetant einnehmen, sind wie folgt: Die AUC(0-24)ss beträgt 8572,0 h∙µg/L mit einem geometrischen Variationskoeffizienten (CV) von 46,7 %. Die maximale Plasmakonzentration im steady state (Cmax,ss) beträgt 1422,7 µg/L mit einem geometrischen CV von 34,8 %.
Elinzanetant ist praktisch unlöslich in Wasser und leicht löslich unter sauren Bedingungen.
Absorption
Cmax und AUC von Elinzanetant stiegen über den Dosisbereich von 40 bis 160 mg einmal täglich überproportional.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Elinzanetant wurden 5 bis 7 Tage nach täglicher Einnahme erreicht, wobei eine mässige Akkumulation (< 2-fach) beobachtet wurde.
Das mediane Zeitintervall bis zum Erreichen der Cmax von Elinzanetant betrug 1,0 (1 bis 4) Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Elinzanetant beträgt 52 %.
Nach der Nahrungsaufnahme wurde eine Verlängerung der Tmax auf 2,5 – 3,5 Stunden nach der Dosis sowie eine Reduktion der Cmax um ca. 70 % und der AUC um 30 – 40 % beobachtet. Die minimale Plasmakonzentration Ctrough blieb unabhängig von der Nahrungsaufnahme unverändert.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von Elinzanetant 137 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung hinweist. Die Plasmaproteinbindung von Elinzanetant ist hoch (99,7 %) und wird durch zirkadiane Schwankungen beeinflusst. Das Blut-Plasma-Verhältnis liegt zwischen 0,6 und 0,7.
Die Exposition von Elinzanetant im menschlichen Gehirn wurde in klinischen Untersuchungen mittels Positronenemissionstomographie (PET) nachgewiesen.
Metabolismus
Elinzanetant wird hauptsächlich von CYP3A4 in drei aktive Metabolite verstoffwechselt. Diese Metabolite haben eine ähnlich starke Wirkung auf die humanen NK-1 und NK-3 Rezeptoren wie Elinzanetant.
Im steady state entsprach der geometrische Mittelwert der AUCss im Plasma für die drei Hauptmetaboliten jeweils 53 %, 29 % und 27 % der AUCss der Muttersubstanz (basierend auf dem PopPK-Modell).
Elimination
Die Clearance von Elinzanetant nach einer intravenösen Einzeldosis betrug 8,77 l/h.
Nach oraler Verabreichung von Elinzanetant wurden ca. 90 % der Dosis über den Stuhl (hauptsächlich als Metabolite) und weniger als 1 % über den Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Elinzanetant betrug bei Frauen mit vasomotorischen Symptomen ca. 45 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (leicht) wurde nach Gabe mehrfacher Dosen von 120 mg Elinzanetant eine 1,2-Fache Erhöhung von Cmax und eine 1,5-Fache Erhöhung der AUC(0-24) beobachtetim Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion. Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat) stiegen die durchschnittliche Cmax und AUC(0-24) von Elinzanetant auf das 2,3-Fache.
Bei Patientinnen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C (schwer) wurde Elinzanetant nicht untersucht.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen mit moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) wurde nach Gabe einer Einzeldosis von 120 mg Elinzanetant eine 2,3-Fache Erhöhung von Cmax,ungebunden und eine 2,2-Fache Erhöhung von AUCungebunden beobachtet. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) wurde eine 1,9-Fache Erhöhung von Cmax,ungebunden und AUCungebundenbeobachtet.
Bei Patientinnen mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung zeigten populationspharmakokinetische Analysen der klinischen Studiendaten eine ähnliche Exposition (AUC) und maximale Plasmakonzentration (Cmax) gegenüber Elinzanetant wie bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) wurde Elinzanetant nicht untersucht.
Alter, BMI, Abstammung (weisse, schwarze oder afroamerikanische Abstammung) und Ethnie hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Elinzanetant.