Präklinische Daten

Systemische Toxizität
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden an Ratten und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Bei weiblichen Ratten zeigte die tägliche Verabreichung von Elinzanetant über 4 Wochen in Dosen von 100 mg/kg (40-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) eine Schleimbildung des Vaginalepithels, Uterusatrophie und persistierende Corpora lutea.
In einer 13-wöchigen Studie an Ratten mit zweimal täglicher Verabreichung führte die Behandlung mit Elinzanetant in Dosen von ≥50 mg/kg/Tag bei männlichen und ≥20 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren (4- bzw. 7-fach der AUC(0–24 h) im Vergleich zur humantherapeutischen Dosis) zu Tremor und Muskelkontraktionen (erstmals an Tag 24 beobachtet) sowie zu Krämpfen (ab Tag 34) bei 10 von 106 Tieren.
In derselben Studie zeigte die tägliche Verabreichung von Elinzanetant in Dosen ab 100 mg/kg/Tag (16-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) eine Skelettmuskeldegeneration und -nekrose. Krämpfe wurden auch in einer 2-jährigen Rattenstudie mit Dosen ab 60 mg/kg/Tag (20-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) beobachtet.
Bei Cynomolgus-Affen zeigte die tägliche Verabreichung von Elinzanetant über 39 Wochen mit zweimal täglicher Gabe von Dosen ab 60 mg/kg/Tag eine reduzierte ovarielle Zyklusaktivität.
Darüber hinaus wurde bei weiblichen Tieren unter einer Dosis von 80 mg/kg/Tag, bei männlichen Tieren sowohl unter 30 mg/kg/Tag als auch unter 80 mg/kg/Tag Diarrhoe beobachtet. Die Exposition (AUC(0-24h)) unter diesen Dosen war vergleichbar jener unter der empfohlenen Dosis beim Menschen.
Reproduktionstoxizität
In den embryofetalen Entwicklungsstudien mit Elinzanetant gab es keine Hinweise auf eine embryofetale Letalität oder Teratogenität bei hohen Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 140 mg/kg/Tag bei Kaninchen (23-Faches bzw. 1-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis).
In der Fertilitäts- und frühen Embryonalentwicklungsstudie bei weiblichen Ratten kam es bei der Dosis von 100 mg/kg/Tag (16-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) zu einem erhöhten Anteil von Präimplantations- und Postimplantationsverlusten von Embryonen, die zu verringerter Wurfgrösse und geringeren fetalen Körpergewichten führten. Diese Wirkungen wurden nach Dosen von 25 mg/kg/Tag (4-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) nicht beobachtet.
In den prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten zeigten sich bei Dosen von 100 mg/kg/Tag (23-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) bei den F0-Weibchen Postimplantationsverluste, verlängerte Gestationsdauer, verzögerte Geburt und Dystokie sowie bei den Jungtieren ein geringeres Gewicht. Im Bereich der humantherapeutischen Exposition wurde ein vermehrter totaler Wurfverlust und eine entsprechende Abnahme der Lebensfähigkeit von Jungtieren am postnatalen Tag 5 beobachtet.
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Elinzanetant an laktierende Ratten wurden ca. 6 % der Elinzanetant-Dosis in der Milch ausgeschieden.
Genotoxizität
Elinzanetant zeigte kein genotoxisches Potenzial in einer Serie von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests einschliesslich eines bakteriellen Mutationstests (Ames-Test), eines Maus-Lymphom-Tests und eines In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntests an Ratten. Ausserdem waren die humanen Hauptmetaboliten von Elinzanetant im Ames-Test und Mikrokerntest negativ für In-vitro-Genotoxizität.
Kanzerogenität
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit Elinzanetant an Ratten wurde eine Zunahme von Uterusneoplasien und Lymphomen berichtet. Die Befunde wurden bei einer Dosis ab 60 mg/kg/Tag entsprechend mindestens dem 29-Fachen der Gesamt-AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis beobachtet und werden daher nicht als klinisch relevant betrachtet. Diese Wirkungen wurden bei einer Dosis entsprechend dem 7-Fachen der Gesamt-AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis nicht beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Uterusneoplasien bei älteren Ratten, die der reproduktiven Seneszenz mit ausgeprägter Abnahme des Körpergewichts unterliegen, ähnelt den Wirkungen, die in Ernährungsrestriktionsstudien an Ratten beobachtet werden, sowie der chronischen arzneimittelinduzierten Hypoprolaktinämie, einem rattenspezifischen Wirkungsmechanismus, der für Menschen nicht relevant ist.
In der 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Elinzanetant an transgenen Mäusen wurden bis zur höchsten Dosis von 85 oder 70 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. weiblichen Tieren (3- bzw. 2-Faches der AUC(0-24) bei humantherapeutischer Dosis) keine arzneimittelbedingten Neoplasien beobachtet.
Sicherheitspharmakologie
Basierend auf den konventionellen Studien zu sekundärer Pharmakodynamik, Sicherheitspharmakologie und Missbrauchspotenzial lassen die nichtklinischen Daten insgesamt keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In einer Kernbatterie von Studien zur Sicherheitspharmakologie verursachte Elinzanetant keine akuten respiratorischen oder verhaltensneurologischen Wirkungen bei Ratten in Dosen bis zu 100 mg/kg; bei dieser Dosis war die Cmax ungebunden mindestens 10-fach höher als die humane Cmax von 1423 ng/mL (= 7.1 nM frei) bei 120 mg/Tag. In einer kardiovaskulären Studie an Affen zeigte sich ein leichter, reversibler Anstieg der Herzfrequenz (um bis zu 15 %) und eine geringfügige Abnahme der Körpertemperatur (um bis zu 0,63 °C) bei Einzeldosen von 20 und 60 mg/kg; in der niedrigen Dosis von 6 mg/kg wurden keine Veränderungen festgestellt. Die maximalen Wirkstoffkonzentrationen im Plasma bei 6 mg/kg waren vergleichbar mit den Konzentrationen nach der therapeutischen Dosis von 120 mg/Tag bei Patientinnen und lagen bei 60 mg/kg bis zu 20-fach höher.
Elinzanetant hat kein proarrhythmisches Potenzial in vitro bei Konzentrationen von bis zu 1,91 Mikromolar (entsprechend dem 300-Fachen der therapeutischen Dosis des Menschen basierend auf Cmax, ungebunden) und in vivo (Affe) bei 60 mg/kg (entsprechend dem 15-Fachen der therapeutischen Dosis beim Menschen basierend auf Cmax, ungebunden).