Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ustekinumab, ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer CHO-Zelllinie hergestellt wird.
Hilfsstoffe
Pyzchiva 45 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. Pyzchiva 90 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze:
Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.
Pyzchiva 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Methionin, Dinatriumedetat, Saccharose, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
1 ml Konzentrat enthält 0,002 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Plaque-Psoriasis
Pyzchiva ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und mindestens 60 kg Körpergewicht mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
Psoriasis-Arthritis
Pyzchiva ist als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist. Pyzchiva verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis.
Morbus Crohn
Pyzchiva ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem TNFα-Antagonisten ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Pyzchiva sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.
Pyzchiva ist erhältlich als 45-mg- und 90-mg-Fertigspritze, die subkutan verabreicht wird. Deshalb kann sie Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von < 60 kg, deren Dosis niedriger als eine volle 45-mg-Dosis sein muss, nicht verabreicht werden. Bei der Verabreichung von niedrigeren Dosen als 45 mg sollten andere Ustekinumab-Präparate verwendet werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Erwachsene (18-64 Jahre)
Plaque-Psoriasis
Zur Behandlung von Plaque-Psoriasis wird Pyzchiva subkutan verabreicht.
Die empfohlene Dosis Pyzchiva beträgt 45 mg als subkutane Injektion, gefolgt von einer weiteren 45 mg-Dosis im Abstand von 4 Wochen und anschliessenden Gaben alle 12 Wochen. Alternativ können bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg 90 mg verabreicht werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die 45 mg-Dosis erwies sich bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg ebenfalls als wirksam, doch besass die 90 mg-Dosis bei diesen Patienten eine höhere Wirksamkeit.
Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Psoriasis-Arthritis
Zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis wird Pyzchiva subkutan verabreicht.
Die empfohlene Dosis Pyzchiva beträgt 45 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 90 mg gesteigert werden.
Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Morbus Crohn
Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer intravenösen (i.v.) Einzeldosis von Pyzchiva, die auf das Körpergewicht abgestimmt ist (Tabelle 1) zu beginnen.
Tabelle 1: Intravenöse Anfangsdosierung von Pyzchivaa

a Dosisempfehlung (ungefähr 6 mg/kg)
Die erste subkutane Dosis von Pyzchiva 90 mg soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Danach wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen. Patienten, die unzureichend ansprechen, profitieren möglicherweise von einer Steigerung der Dosierungshäufigkeit auf alle 8 Wochen Pyzchiva (Ustekinumab) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Alternativ kann eine initiale Dosierung alle 8 Wochen bei Patienten mit einer nach klinischem Ermessen hohen Krankheitslast einschliesslich Anzeichen einer Entzündung der Schleimhaut und systemischen Entzündung erwogen werden.
Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide können während der Behandlung mit Pyzchiva weiter angewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Pyzchiva angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend reduziert oder abgesetzt werden.
Bei Patienten, die innerhalb von 16 Wochen unter einer Dosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.
Kinder und Jugendliche ≥6 Jahre und einem Körpergewicht von ≥60 kg
Plaque-Psoriasis
Die empfohlenen Pyzchiva-Dosierungen, basierend auf dem Körpergewicht, sind in Tabelle 2 dargestellt.
Pyzchiva sollte subkutan in Woche 0 und 4 und danach alle 12 Wochen verabreicht werden.
Tabelle 2: Empfohlene Pyzchiva-Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis

* Pyzchiva ist nicht erhältlich für Patienten, die weniger als die volle 45 mg-Dosis benötigen.
Für Pyzchiva gibt es keine Darreichungsform, die eine gewichtsbezogene Dosierung für pädiatrische Patienten unter 60 kg ermöglicht.
Patienten, die weniger als 60 kg wiegen, sollten stattdessen mit einem anderen Ustekinumab-Produkt, einer 45 mg-Injektionslösung in einer Durchstechflasche, die eine gewichtsbezogene Dosierung ermöglicht, genau auf mg/kg-Basis dosiert werden. Nur Patienten, die 60 kg oder mehr wiegen, können mit einer Fertigspritze mit Festdosis behandelt werden.
Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisung
Patienten mit Leber-/Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien mit Ustekinumab in diesen Patientenpopulationen durchgeführt. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung entsprechen denen für Erwachsene (18–64 Jahre).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kindern mit Plaque-Psoriasis unter 6 Jahren durchgeführt. Pyzchiva wird daher für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab zur Behandlung des Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung Subkutane Anwendung
Pyzchiva ist zur Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin vorgesehen. Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik und Entsorgung können Patienten oder ihre Betreuungspersonen Pyzchiva injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Überwachung gewährleistet ist.
Bei Kindern und Jugendlichen soll die Verabreichung von Pyzchiva durch eine medizinische Fachperson erfolgen.
Umfassende Anweisungen zur subkutanen Anwendung von Pyzchiva sind in der jeweilige Packungsbeilage angegeben. Die Patienten oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, die verordnetet Menge Pyzchiva gemäss den Anweisungen in der Packungsbeilage subkutan zu injizieren.
Jede Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Patienten können bei der Injektion auf Widerstand stossen. Es ist wichtig den Patienten anzuweisen, die volle Menge zu injizieren, um entweder 45 mg oder 90 mg Pyzchiva zu erhalten.
Pyzchiva soll nicht an Stellen injiziert werden, an denen die Haut empfindlich, gequetscht, gerötet, verhärtet, verdickt, schuppig oder von Psoriasis (Schuppenflechte) betroffen ist.
Für weitere Hinweise zu Vorbereitung und besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung, siehe «Hinweise für Handhabung».
Intravenöse Infusion
Pyzchiva 130 mg ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von Pyzchiva sollte von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden.
Hinsichtlich der Vorbereitung zur Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ustekinumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und kann unter Umständen das Infektionsrisiko erhöhen sowie zu einer Reaktivierung latenter Infektionen führen.
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Ustekinumab erhielten, schwerwiegende bakterielle und virale Infektionen sowie Pilzinfektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Infektionen»).
Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistische bakterielle Infektionen (einschliesslich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis, Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische Virusinfektionen (einschliesslich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre Infektionen (einschliesslich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten Patienten gemeldet.
Ustekinumab darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte eine Anwendung von Ustekinumab erwogen wird.
Vor Beginn der Pyzchiva-Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Pyzchiva darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht gegeben werden. Bei latenter Tuberkulose-Infektion ist vor Verabreichung von Pyzchiva eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von Pyzchiva sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die Pyzchiva erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.
Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Bei Auftreten einer schwerwiegenden Infektion sind die Patienten engmaschig zu überwachen und es darf keine Verabreichung von Pyzchiva erfolgen, bevor die Infektion abgeklungen ist.
Maligne Tumore
Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit Ustekinumab kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
Es wurden keine Studien zu Ustekinumab bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einem malignen Tumor in der Vorgeschichte die Anwendung von Pyzchiva in Betracht gezogen wird, oder wenn bei Patienten mit einem unter Ustekinumab neu aufgetretenen malignen Tumor eine Fortsetzung der Behandlung erwogen wird.
Alle Patienten, insbesondere solche älter als 60 Jahre, Patienten mit einer Anamnese von längeren immunsuppressiven Therapien oder diejenigen mit einer Geschichte von PUVA-Behandlung sollten betreffend den Nicht-Melanom-Hautkrebs überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS)
Ein Fall von RPLS wurde während des klinischen Entwicklungsprogramms beobachtet, indem 3523 Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, eingeschlossen waren. Ein Patient, der 12 Dosen Ustekinumab über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren erhalten hatte, zeigte Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Verwirrung. In der Folge wurden keine zusätzlichen Ustekinumab Injektionen verabreicht und der Patient erholte sich unter geeigneter Behandlung vollständig.
RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die nicht durch Demyelinisierung oder einen bekannten Erreger verursacht wird. RPLS kann mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Sehstörungen einhergehen. RPLS wurde mit folgenden Bedingungen in Verbindung gebracht: Präeklampsie, Eklampsie, akute Hypertonie, Zytostatika und Immunsuppressiva. Fälle mit tödlichem Ausgang sind berichtet worden.
Wenn RPLS vermutet wird, sollte Pyzchiva abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In den Studiendaten nach Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, inkl. Anaphylaxie und Angioödem berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Im Fall einer anaphylaktischen oder anderen schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit Pyzchiva abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach der Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von einer bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und in einigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende Behandlung durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Immunisierungen
Es ist derzeit nicht bekannt, inwieweit Ustekinumab die Impfantwort beeinflusst. Empfohlene Standard-Impfungen sollen deshalb soweit möglich vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
Insbesondere sollten während der Behandlung mit Pyzchiva keine Impfstoffe verabreicht werden, die lebende Viren oder Bakterien enthalten (wie beispielsweise Bacillus Calmette-Guérin [BCG]).
Es liegen keine Daten für die Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die Ustekinumab erhalten. Wegen der potentiellen Gefahr einer Erregerverbreitung von im gleichen Haushalt lebenden Personen oder anderen nahen Kontaktpersonen und einer Übertragung auf den Patienten ist Vorsicht geboten bei der Anwendung einiger Lebendimpfstoffe bei im gleichen Haushalt lebenden oder anderen nahen Kontaktpersonen von Patienten, die Pyzchiva erhalten.
Werden während einer Behandlung mit Pyzchiva inaktivierte Impfstoffe verabreicht, ist die ausgelöste Immunantwort möglicherweise nicht ausreichend, um eine Erkrankung zu verhindern.
Eine Langzeit-Behandlung mit Ustekinumab unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid oder Tetanus-Impfstoffe (siehe
«Pharmakodynamik» - «Immunisierungen») im Vergleich zu nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten.
Eine Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien darf frühestens 15 Wochen nach der letzten Dosis von Pyzchiva verabreicht werden.
Die Behandlung mit Pyzchiva darf frühestens 2 Wochen nach der Impfung weitergeführt werden. Zur weiteren Information und Hilfestellung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte/Ärztinnen die Fachinformation der spezifischen Impfstoffe einsehen.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten sechs Monaten nach der Geburt oder solange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbar sind (siehe
«Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.
Immunsuppressive Begleittherapie, Phototherapie und intensive Sonnenbestrahlung
In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie nicht untersucht. In den Studien zu Psoriasis-Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab zu haben.
In Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab zu haben.
Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und Ustekinumab oder wenn ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen wird (siehe «Pharmakokinetik» - «Besondere Populationen»).
Beim Wechsel von anderen Biologika sind genügend lange Auswaschphasen zu beachten. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika wird nicht empfohlen.
Übermässige Sonnenexposition sollte vermieden und die üblichen Methoden zum Sonnenschutz, einschliesslich dem Gebrauch einer Sonnencreme, sollten angewendet werden.
Allergen-spezifische Immuntherapie
Ustekinumab wurde nicht in Patienten evaluiert, welche sich einer Allergen-spezifischen Immuntherapie unterzogen haben. Ustekinumab könnte eine Allergen- spezifische Immuntherapie beeinflussen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche eine Allergen-spezifische Immuntherapie speziell gegen Anaphylaxie erhalten oder erhalten haben.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe
«Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis- Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss Pyzchiva abgesetzt werden.
Lupus-bedingte Erkrankungen
Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle Lupus-bedingter Erkrankungen gemeldet, darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus- ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten, insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer Lupus-bedingten Erkrankung bestätigt wird, soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
In einer Post-Marketing-Beobachtungsstudie wurden bei Psoriasis-Patienten, die einer Behandlung mit Ustekinumab unterzogen wurden, kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, beobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Pyzchiva regelmässig überprüft werden.
Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
Empfehlungen zu Impfungen, einschliesslich der Verabreichung von viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoffen, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Immunisierungen».
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Von den 6710 Patienten, die gegenüber Ustekinumab exponiert waren, waren insgesamt 353 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 69 Patienten mit Psoriasis-Arthritis , 58 mit Morbus Crohn und 43 Patienten mit Colitis ulcerosa). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Anwendungsgebieten insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.
Hilfsstoffe
Natrium
Pyzchiva 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Für die Infusion wird Pyzchiva aber mit 0,9% Natriumchloridlösung verdünnt. Dies ist bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen (siehe «Hinweise für die Handhabung» - «Intravenöse Infusion»).

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien am Menschen durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik» - «Interaktionen»).
Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Pyzchiva verabreicht werden. Für Säuglinge, die in utero Ustekinumab ausgesetzt waren, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und Pyzchiva in Betracht gezogen wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien an trächtigen Affen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden.
Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Daten aus prospektiv erfassten Schwangerschaften nach Exposition mit Ustekinumab, die zu einer Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang führten, einschliesslich mehr als 450 Schwangerschaften, die während des ersten Trimesters exponiert waren, lassen keinen Schluss bezüglich eines erhöhten Risikos von Fehlbildungen beim Neugeborenen zu. Daten aus einer skandinavischen registerbasierte Beobachtungsstudie mit 31 Geburten bei Frauen unter Therapie mit Ustekinumab zeigten im Vergleich zu Frauen unter Therapie mit einem Nicht-Biologikum numerisch leicht erhöhte Risiken für kongenitale Anomalien (9.7% gegenüber 7.8%, unbereinigtes OR 1.27, 95%CI 0.25-4.13) und Infekte bei Säuglingen (41.9% gegenüber 28.1%, unbereinigtes OR 1.85, 95%CI 0.83-4.01) bei Kindern von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt worden sind. Diese Daten sind aufgrund der methodischen Einschränkungen der Studie mit Vorsicht zu interpretieren.
Insgesamt weisen die Daten aus Beobachtungsstudien, Pharmakovigilanz sowie veröffentlichten Fallberichten und Kohortenstudien nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler, Muster von schweren oder geringfügigen Anomalien, oder Fehlgeburten hin.
Pyzchiva darf während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt.
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Stillzeit
Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch absorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Pyzchiva zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind und als auch der Nutzen der Pyzchiva-Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Auswirkung von Ustekinumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Eine bei Mäusen durchgeführte Toxizitätsstudie liess keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der weiblichen Fertilität erkennen (siehe «Präklinische Daten»).
Es ist nicht bekannt, ob Pyzchiva die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)
Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber Ustekinumab in 14 Phase 2 und Phase 3 Studien bei 6710 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis, 1749 mit Morbus Crohn und 826 mit Colitis ulcerosa) wieder.
Diese umfassen Ustekinumab-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 1 Jahr, 2 Jahre oder 4 Jahre (3648, 2871 und 2194 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Expositionen über mindestens 5 Jahre (1148 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn).
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Studien zu Ustekinumab in allen Anwendungsgebieten waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Ustekinumab bei Patienten in allen Anwendungsgebieten ähnlich.
In folgender Tabelle 3 sind die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
Sehr häufig (≥1/10),
Häufig (≥1/100, <1/10),
Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),
Selten (≥1/10'000, <1/1'000),
Sehr selten (≤1/10'000),
Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

* berichtet nach der Markteinführung.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformation
Infektionen
In placebokontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten betrug die Infektionsrate bei Ustekinumab bzw. bei Placebo-Patienten 1,36 bzw. 1,34 pro Patientenbeobachtungsjahr. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Häufigkeit von 0,03 in beiden mit Ustekinumab bzw. mit Placebo behandelten Patientengruppen auf.
In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien (repräsentiert durch 15227 Patientenjahre der Exposition bei 6710 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,2 Jahren: 1,7 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien, 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien und 2,3 Jahre für Colitis ulcerosa-Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten 0,85 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Pneumonie, Perianalabzess, Zellulitis, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit Ustekinumab behandelt worden waren, 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr (289 schwerwiegende Infektionen in 15227 Patientenbeobachtungsjahren).
Bei Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig Isoniazid erhielten, kam es in klinischen Studien nicht zur Entwicklung einer Tuberkulose.
Maligne Tumore
In der placebokontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre und 0,23 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.
Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten auf 0,43 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,46 je 100 Patientenjahre.
In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien (repräsentiert durch 15205 Patientenjahre der Exposition bei 6710 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,2 Jahren: 1,7 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien, 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien und 2,3 Jahre für Colitis ulcerosa-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,54 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei mit Ustekinumab behandelten Patienten.
Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER- Datenbank) beträgt 0,93 [95%-Konfidenzintervall: 0,71; 1,20], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit Ustekinumab behandelten Patienten.
Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,49 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei mit Ustekinumab behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (3:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER-Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs, waren Prostatakrebs, kolorektaler Krebs, Melanom und Brustkrebs.
Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen
Subkutane Anwendung
Während der kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zu Ustekinumab kam es bei 1% der Patienten zu einem Exanthem oder einer Urtikaria.
Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem berichtet.
Intravenöse Anwendung
In Studien zur intravenösen Induktionstherapie bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,2% der 785 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 1,9% der 790 mit der empfohlenen Ustekinumab-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.
Immunogenität
In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten bis zu 12,4% der mit Ustekinumab behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab.
Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf. In klinischen Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa entwickelten 2,9% bzw. 4,6% der Patienten Antikörper gegen Ustekinumab, nachdem sie etwa ein Jahr lang mit Ustekinumab behandelt worden waren. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und der Entwicklung von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
Daten aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis
Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in 2 Phase 3 klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren über einen Zeitraum von bis zu 60 Wochen (CADMUS) und in der zweiten Studie 44 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von bis zu 56 Wochen (CADMUS Jr.) behandelt. Im Allgemein waren die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden Studien mit denen in früheren Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis vergleichbar. Daten zur Langzeitsicherheit bei Kindern und Jugendlichen sind beschränkt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg verabreicht, ohne dass es zu einer dosislimitierenden Toxizität kam. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen unerwünschter Reaktionen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC05
Pyzchiva ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mit Spezifität an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es die Bindung von p40 an IL-12Rβ1- Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen verhindert. Ustekinumab ist nicht in der Lage, an IL-12 oder IL-23 zu binden, das bereits an IL- 12Rβ1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebunden ist. Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Ustekinumab zur Komplement- oder Antikörper- vermittelten Zytotoxizität der IL-12 und/oder IL-23 Rezeptoren exprimierenden Zelle beiträgt.
Bei IL-12 und IL-23 handelt es sich um heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, abgegeben werden. IL-12 stimuliert natürliche Killer-Zellen (NK) und trägt entscheidend zur Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Richtung des T- Helfer 1 (Th1) Phänotyps bei und stimuliert die Produktion von Interferon gamma (IFNγ). IL-23 induziert den T-Helfer 17 (Th17) Pfad und fördert die Sekretion von IL-17A, IL-21 und IL-22. In der Haut und im Blut von Patienten mit Psoriasis finden sich erhöhte Spiegel von IL-12 und IL-23. Die Konzentration von IL-12/23p40 im Serum von PsA Patienten sind höher als bei gesunden Individuen, was auf eine Rolle von IL-12 und IL-23 in der Pathophysiologie psoriatischer entzündlicher Erkrankungen hindeutet. Genetische Polymorphismen der IL23A, IL23R und IL-12B Gene bewirken eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber diesen Erkrankungen. IL-12 und IL-23 sind in psoriatischen Hautläsionen in hohem Masse exprimiert und die durch IL-12 vermittelte Induktion von IFNγ korreliert mit der Krankheitsaktivität der Psoriasis.
Bei Patienten mit Morbus Crohn sind die Konzentrationen von IL-12 und IL-23 im Darm und in den Lymphknoten erhöht. Es wurden deutliche Zusammenhänge zwischen Morbus Crohn und genetischen Polymorphismen in den Genen für IL23R und IL12B festgestellt, was auf eine mögliche kausale Rolle der IL-12/23-Signalisierung bei der Krankheit hindeutet. Diese Annahme stützt sich auch auf präklinische Daten aus Mausmodellen für entzündliche Darmerkrankung, aus denen hervorgeht, dass eine IL-12/23-Signalisierung für die Schädigung von Darmgewebe erforderlich ist. IL-12 und IL-23 sind bei der Aktivierung von Th1 und Th17 Zellen beteiligt und damit für erhöhte systemische und mukosale Konzentrationen von IFNγ, IL-17A und TNFα mitverantwortlich. Dadurch werden die chronische Darmentzündung und Epithelzellschädigung unterhalten.
Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet Ustekinumab seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.
Pharmakodynamik
Immunisierungen
Während der Verlängerungsphase einer Phase-3-Studie (PHOENIX 2) zeigten Patienten (n=59), die während mindestens 3,5 Jahren mit Ustekinumab behandelt worden waren, vergleichbare Antikörperantworten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (23-valente) und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten der Kontrollgruppe (n=54), wobei die Antwort auf 14 Serotypen untersucht wurde.
96,6% der Ustekinumab-Patienten und 92,6% der Patienten der Kontrollgruppe erreichten eine mindestens 2-fache Erhöhung des Antikörperspiegels nach der Immunisierung mit dem Pneumokokken-Impfstoff bei mindestens 7 von 14 Pneumokokken-Serotypen. In den 14 geprüften Serotypen war die Antikörperantwort in den beiden Gruppen vergleichbar.
Bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und den Kontroll-Patienten erreichten 100% der Patienten schützende Antikörpertiter (≥0,1 IU/ml) gegen Tetanus.
Klinische Wirksamkeit
Plaque-Psoriasis (Erwachsene)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien der Phase III an 1996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PHOENIX 1 und PHOENIX 2) beurteilt.
Die Patienten in beiden Studien litten an einer chronischen (>6 Monate anhaltenden) Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem PASI-Score ≥12 und sie waren ausserdem Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie. 55,4% der Patienten in PHOENIX 1 und 55,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatten vorherige Exposition gegenüber konventioneller systemischer Therapie und 51,2% der Patienten in PHOENIX 1 und 37,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatte eine vorherige Exposition gegenüber einer biologischen Therapie. Eine antipsoriatische Begleittherapie war während der Studie nicht gestattet, mit Ausnahme von topischen Kortikosteroiden niedriger Potenz im Gesicht und in der Leiste nach Woche 12.
Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung des PASI-Scores von ≥75% gegenüber Baseline erreichten (PASI 75).
Die sekundären Endpunkte in PHOENIX 1 waren die Einschätzung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA), der Dermatology Life Quality Index (DLQI), der SF-36 (ein Gesundheitsfragebogen), der Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) und die Visuelle Analogskala zum Juckreiz (Juckreiz-VAS). In PHOENIX 2 waren dies PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und ein Fragebogen zur Einschränkung der Arbeitsfähigkeit (Work Limitations Questionnaire, WLQ).
PHOENIX 1
PHOENIX 1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab gegenüber Placebo an 766 Patienten mit Plaque-Psoriasis und die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Verabreichungen alle 12 Wochen bei PASI 75-Respondern.
Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen die gleiche Dosis. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf Ustekinumab umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16, gefolgt von Gaben alle 12 Wochen.
Erhaltungstherapie (alle 12 Wochen)
Um den therapeutischen Nutzen der Ustekinumab-Erhaltungstherapie zu beurteilen, wurden Patienten, die ursprünglich randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet worden waren und die in Woche 28 und 40 ein PASI 75-Ansprechen zeigten, erneut randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet.
Patienten, die randomisiert einer Placebo-Behandlung in Woche 40 zugeordnet worden waren, erhielten erneut Ustekinumab gemäss dem ursprünglichen Dosierungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer in Woche 40 erzielten PASI-Verbesserung eintrat.
Anpassung des Dosierungsintervalls (alle 8 Wochen)
In Woche 28 wurde bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, die Therapie abgesetzt und bei Patienten, die partiell auf die Behandlung ansprachen (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von ≥50% jedoch <75% gegenüber Baseline) wurden die Dosierungsintervalle auf 8 Wochen angepasst.
Bei Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren und in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von <50% gegenüber Baseline), erfolgte eine Anpassung der Dosierungsintervalle auf 8 Wochen.
Alle Patienten wurden über mindestens 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Prüfmedikation nachbeobachtet.
PHOENIX 2
PHOENIX 2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab gegenüber Placebo bei 1230 Patienten mit Plaque-Psoriasis. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 gefolgt von einer weiteren Dosis in Woche 16. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf Ustekinumab umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbeobachtet.
Krankheitsmerkmale bei Baseline: PHOENIX 1 und 2
Die Krankheitsmerkmale bei Baseline stimmten im Allgemeinen über alle Behandlungsgruppen hinweg in beiden Studien überein; der Medianwert des PASI-Scores bei Baseline betrug 17–18, der Medianwert der BSA bei Baseline ≥20 und der Medianwert des DLQI 10–12. Etwa ein Drittel (PHOENIX 1) und ein Viertel (PHOENIX 2) der Patienten litten an einer PsA (Psoriasis-Arthritis).
Wirksamkeit in PHOENIX 1 und 2
In beiden Studien waren signifikant mehr Patienten, die gemäss Randomisierung mit Ustekinumab behandelt wurden, PASI 75-Responder in Woche 12 als Patienten, die Placebo erhielten (p<0,001).
Tabelle 4: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in PHOENIX 1 und PHOENIX 2

a p<0,001 für 45 mg oder 90 mg gegenüber Placebo.
b in Woche 24.
Andere sekundäre Endpunkte, darunter SF-36, HADS, WLQ und VAS-Juckreiz, verbesserten sich in beiden Behandlungsgruppen (45 mg bzw. 90 mg Ustekinumab) ebenfalls signifikant.
Ansprechen im Zeitverlauf
In PHOENIX 1 zeigte sich bereits in Woche 2 eine signifikant höhere klinische Ansprechrate (PASI 50) und Verbesserung der Lebensqualität (DLQI) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Das maximale Ansprechen in den Ustekinumab-Behandlungsgruppen mit 45 mg und 90 mg wurde in PHOENIX 1 generell bis Woche 24 erreicht, wobei 76% der Patienten in der Gruppe mit 45 mg und 85% der Patienten in der Gruppe mit 90 mg PASI 75 erreichten, und die Ansprechraten blieben im Allgemeinen bis Woche 36 bestehen.
Wirksamkeit in den Subgruppen
Die Wirksamkeit von Ustekinumab war gegenüber Placebo in allen Subgruppen (definiert nach Baseline-Merkmalen, klinischen Krankheitsmerkmalen [einschliesslich Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte] und Vormedikation [darunter auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen die systemische Therapie, einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA]) signifikant überlegen (p<0,001).
In einer zuvor festgelegten Analyse der Wirksamkeit nach Körpergewicht liess sich bei Patienten ≤100 kg kein übereinstimmendes Ansprechmuster feststellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg erwies sich die 45 mg-Dosis ebenfalls als wirksam; allerdings waren unter der 90 mg-Dosis die PASI 75-Ansprechraten höher als unter 45 mg.
Erhaltungstherapie
In Woche 40 wurden in PHOENIX 1 162 PASI 75-Responder randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet (Erhaltungsdosis alle 12 Wochen) und 160 wurden randomisiert Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Die Erhaltung des PASI 75-Ansprechens fiel unter der Dauertherapie im Vergleich zum Absetzen der Behandlung signifikant überlegen aus (p<0,001). Bei beiden Ustekinumab-Dosierungen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. In Woche 52 waren 89% der Patienten, die erneut randomisiert und der Erhaltungstherapie zugeordnet wurden, PASI 75-Responder gegenüber 63% der Patienten, die gemäss erneuter Randomisierung Placebo erhielten (d.h. bei denen die Therapie abgesetzt wurde) (p<0,001). In Woche 76 (nach 18 Monaten) waren 84% der zu Erhaltungstherapie neu randomisierten Patienten PASI 75-Responder, verglichen zu 19% der Patienten welche zu Placebo neu randomisiert wurden (Therapiestopp). Nach 3 Jahren (in Woche 148) waren 82% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75- Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder.
Anpassung des Dosierungsintervalls
In PHOENIX 1 erreichten etwa 40–50% der Patienten, die in Woche 28 ein partielles Ansprechen auf die Verabreichung alle 12 Wochen zeigten, nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen und dieser Anteil an PASI 75-Respondern blieb bis Woche 52 bestehen. Ein vergleichbarer Anteil an PASI 75-Respondern in Woche 28, die in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten, erreichte nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen.
Wirksamkeit der Wiederbehandlung
In PHOENIX 1 erhielten Patienten, bei denen die Therapie abgesetzt worden war, Ustekinumab entsprechend dem ursprünglichen Behandlungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer PASI-Verbesserung eintrat. Die Wiederbehandlung mit Ustekinumab hatte zur Folge, dass 71% der beurteilten Patienten innerhalb von 8 Wochen und 85% der beurteilten Patienten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung erneut ein PASI 75-Ansprechen erzielten.
ACCEPT- Studie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab und Etanercept wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Multizenterstudie (ACCEPT) verglichen. Die teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, litten an einer chronischen (seit >6 Monaten vorhandenen) Plaque-Psoriasis mit einem Anteil der beteiligten Körperoberfläche von mindestens 10%, hatten einen PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einen PGA (Physician Global Assessment)-Score ≥3 und kamen für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie in Frage. Die Patienten sprachen entweder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Ciclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA an oder es lagen eine Unverträglichkeit gegen diese Therapien vor oder sie waren kontraindiziert. Insgesamt wurden 903 Patienten in die Studie eingeschlossen.
Die ACCEPT-Studie verglich der Wirksamkeit zwischen Ustekinumab und Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Der aktiv kontrollierte Teil der Studie dauerte von Woche 0 bis Woche 12. In diesem Zeitraum wurden die Patienten randomisiert und einer Behandlung mit 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich, 45 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 zugeteilt. Die Studie war dazu ausgelegt, die Wirkung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen einer jeden Ustekinumab-Dosis hinsichtlich des primären Endpunktes gegenüber Etanercept zu prüfen (Anteils der Patienten, die einen PASI 75 erreichten). Auch hinsichtlich verschiedener sekundärer Endpunkte schnitt Ustekinumab besser ab (siehe Tabelle 5).
In im Voraus festgelegten Analysen bezüglich Wirksamkeit nach Körpergewicht der ACCEPT-Studie war bei Patienten ≤100 kg eine nur minimale bessere Wirkung bei Gabe von 90 mg Ustekinumab festzustellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden bei Gabe von 90 mg höhere PASI- 75-Ansprechraten beobachtet als bei Gabe von 45 mg (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 der ACCEPT-Studie

a p<0,001 für Ustekinumab 45 mg oder 90 mg verglichen mit Etanercept.
b p=0,012 für Ustekinumab 45 mg verglichen mit Etanercept.
Plaque-Psoriasis (Jugendliche 12-17 Jahre)
Die Wirksamkeit von Ustekinumab wurde bei 110 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie untersucht (CADMUS). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo (n=37), die empfohlene Ustekinumab Dosis (n=36) (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Hälfte der empfohlenen Ustekinumab Dosis (n=37) in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen (q12w) jeweils durch subkutane Injektion. Bei Patienten <60 kg wurde die Dosis an das Körpergewicht adaptiert (0,75 mg/kg empfohlene Dosis bzw. 0,375 mg/kg Hälfte der empfohlenen Dosis). In Woche 12 wurden die Patienten, die Placebo erhielten, auf eine Behandlung mit der empfohlenen Dosis bzw. der Hälfte der empfohlenen Dosis umgestellt.
Patienten mit einem PASI ≥12, PGA ≥3 und einer betroffenen BSA von mindestens 10%, die für eine systemische Therapie oder eine Phototherapie Kandidaten waren, eigneten sich für die Studie. 43,2% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 47,2% der mit empfohlener Dosis von Ustekinumab behandelten Patienten hatten bereits früher eine konventionelle systemische Therapie. 13,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 8,3% der mit empfohlener Dosis von Ustekinumab behandelten Patienten erhielten eine biologische Therapie.
Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) erreichte. Sekundäre Endpunkte umfassten PASI 75, PASI 90, eine Änderung des Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI), sowie eine Änderung des Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)-Gesamt-Scores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. In Woche 12 zeigten die mit Ustekinumab behandelten Patienten eine signifikant stärkere Verbesserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
Alle Patienten wurden über einen Zeitraum bis zu 52 Wochen nach der ersten Gabe der Studienmedikation bezüglich der Wirksamkeit nachbeobachtet. Der Anteil der Patienten mit PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) sowie der Anteil der Patienten, die PASI 75 erreichten, zeigte zum Zeitpunkt der ersten Visite in Woche 4 eine Trennung zwischen der mit Ustekinumab behandelten Gruppe und der mit Placebo behandelten Gruppe, welche in Woche 8 ihren Höhepunkt erreichte. Verbesserungen von PGA, PASI, CDLQI und PedsQL blieben über den Beobachtungszeitraum bis zur Woche 52 erhalten.
Die empfohlene Dosis zeigte in einigen sekundären Endpunkten nummerische Überlegenheit gegenüber der Hälfte der empfohlenen Dosis.
Plaque-Psoriasis - Pädiatrische Patienten (Kinder 6-11 Jahre)
Die Wirksamkeit von Ustekinumab wurde bei 44 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mässiger bis schwerer Plaque-Psoriasis in einer offenen, einarmigen, multizentrischen Phase-3-Studie (CADMUS Jr.) untersucht. Die Patienten (n=44) wurden mit der empfohlenen Dosis von Ustekinumab (siehe «Dosierung/Anwendung») durch subkutane Injektion in der Woche 0 und 4 behandelt, gefolgt von Injektionen alle 12 Wochen (q12w).
Die Krankheitsmerkmale der in die Studie aufgenommenen Patienten zu Beginn der Studie (Baseline) sind in der Tabelle 6 zusammengefasst. Die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllten Patienten mit einem PASI ≥12, PGA ≥3 und mindestens 10% beteiligter Körperoberfläche, für die eine systemische Therapie oder Phototherapie indiziert war. Ungefähr 23% der Patienten hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie oder Biologika erhalten.
Tabelle 6: Krankheitsmerkmale pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren bei Aufnahme in die Studie (Baseline); CADMUS Jr.

* Die Daten beziehen sich auf die empfohlene Dosis von Ustekinumab.
** CDLQI: Ein dermatologisches Instrument zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität pädiatrischer Patienten. Eine höhere Punktezahl (Score) weist auf eine stärkere negative Auswirkung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität hin.
Primärer Endpunkt war der Anteil Patienten, die in der Woche 12 einen PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) erzielten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der PASI 75, PASI 90 und die Änderung des CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) in der Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert (Baseline). In der Woche 12 zeigten die mit Ustekinumab behandelten Patienten eine klinisch relevante Besserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 7).
Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52: CADMUS Jr. (Alter: 6-11 Jahre)

* Der CDLQI ist ein dermatologisches Instrument zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität pädiatrischer Patienten. Ein CDLQI von 0 oder 1 bedeutet keine Auswirkung auf die Lebensqualität des Kindes.
Alle Patienten wurden während bis zu 52 Wochen nach der ersten Gabe der Studienmedikation nachbeobachtet. Die mit einem PGA-Score von 0 oder 1 gemessene Wirksamkeit wurde bereits am ersten Studientermin 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie (Baseline) beobachtet, nahm bis zur Woche 16 zu und blieb dann bis zur Woche 52 relativ stabil. Die Verbesserungen des PGA, PASI und CDLQI hielten bis zur Woche 52 an.
Psoriasis-Arthritis (PsA)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien (PSUMMIT I und PSUMMIT II) untersucht. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit Ustekinumab 45 mg, 90 mg oder Placebo randomisiert, die als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen (q12w) verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Reduktion von klinischen Anzeichen und Symptomen der Psoriasis-Arthritis (PsA), gemessen als Prozentsatz der ACR 20-Responder in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten im Disability Index des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 sowie in den radiologischen Gesamt-Scores der Hände und Füsse in Woche 24. Wirksamkeitsdaten wurden bis über Woche 52 für beide Studien sowie bis über Woche 100 für PSUMMIT I erhoben und analysiert.
In diese Studien wurden 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) erwachsene Patienten (≥18 Jahre) eingeschlossen, die an einer aktiven Psoriasis- Arthritis litten (≥5 geschwollene Gelenke und ≥5 schmerzempfindliche Gelenke trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)). Die Anwendung von Methotrexat während der Studien war erlaubt, aber nicht verlangt. Ungefähr 50% der Patienten blieben auf stabilen Erhaltungsdosen von MTX (≤25 mg/Woche). In PSUMMIT I und PSUMMIT II waren 80% bzw. 86% der Patienten mit DMARD vorbehandelt.
In der Studie PSUMMIT I wurden Patienten ausgeschlossen, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer Anti-Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF)α-Therapie behandelt worden waren. In PSUMMIT II war eine Mehrheit der Patienten (58%, n=180) mindestens 8 Wochen (14 Wochen für Infliximab) mit einem oder mehreren anti-TNFα-Medikament(en) vorbehandelt oder hatten ein solches wegen Unverträglichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit abgesetzt. Unter den mit einem anti-TNFα-Medikament vorbehandelten Patienten hatten über 70% diese Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen.
Es wurden Patienten mit allen Subtypen einer Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, inklusive polyartikulärer Arthritis ohne Anzeichen von Rheumaknoten (39%, N=362), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28%, N=255), asymmetrischer peripherer Arthritis (21%, N=193), distaler interphalangealer (DIP) Arthritis (12%, N=112) und Arthritis mutilans (0,5%, N=5). Über 70% bzw. 40% der Patienten in beiden Studien wiesen zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf.
In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Gruppen mit Ustekinumab 45 mg und 90 mg in Woche 24 ein ACR 20- und ACR 50-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 8). In PSUMMIT I erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten und in PSUMMIT II ein nummerisch höherer Anteil von Patienten (p=NS) in den Gruppen mit Ustekinumab 45 mg und 90 mg ein ACR 70-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 8).
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle 8 gezeigt.
Das ACR-20-Ansprechen war ab Woche 4 feststellbar und die ACR20/50/70-Ansprechraten waren in Woche 20 und 24 maximal. Das ACR-20-, -50- und
-70- Ansprechen wurden bis zur Woche 52 (PSUMMIT I und PSUMMIT II) bzw. Woche 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. In der PSUMMIT I wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57% bzw. 64% erreicht. In der PSUMMIT II wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47% bzw. 48% erreicht.
Auch der Anteil der Patienten mit Ansprechen nach den modifizierten PsA-Ansprechkriterien (PsARC) oder mit DAS28-CRP-Remission war in Woche 24 unter Ustekinumab signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Eine Ausnahme bestand in Bezug auf die DAS28-CRP-Remission in der mit 45 mg behandelten Gruppe in PSUMMIT II. Das DAS28-CRP- und das PsARC-Ansprechen wurden bis über Woche 52 in beiden Studien sowie bis über Woche 100 in PSUMMIT I aufrechterhalten.
In beiden Studien war der Anteil der Psoriasis-Patienten mit Erkrankung auf ≥3% der Körperoberfläche zum Studienbeginn und einer Verbesserung der PASI-Beurteilung um ≥75% in Woche 24 in den mit 45 mg bzw. 90 mg Ustekinumab behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten.
Von den Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis als Primärsymptomatik hatte in Woche 24 in der Ustekinumab-Gruppe ein höherer Anteil eine Verbesserung des BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity-Index; Bath-Index zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Spondylitis ankylosans) erreicht als in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 8: Anzahl der Patienten, die ein ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, DAS28-CRP-Remission und PASI 75 und PASI 90 in Woche 24 erreichten

a p<0,001
b p<0,05
c p=NS
** DAS28-Remitter beinhalten Patienten mit einem DAS28-Wert von <2,6 bei einer Visite.
Unter 45 mg bzw. 90 mg Ustekinumab waren auch das ACR-Ansprechen und das PASI-Ansprechen in jeder Gewichtsgruppe (≤100 kg und >100 kg) durchweg grösser als bei Placebo. Das unter Ustekinumab beobachtete Ansprechen war, unabhängig davon, ob die Patienten eine Begleittherapie mit MTX erhielten oder nicht, vergleichbar. Auch bei Patienten, die Ustekinumab nach Vorbehandlung mit Anti-TNFα-Präparaten erhielten, war das Ansprechen in Woche 24 besser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (ACR-20-Ansprechen in Woche 24 bei Gabe von 45 mg und 90 mg: 37% (95%-KI: 24,5, 48,9) bzw. 34% (95%-KI: 22,3, 46,7) verglichen mit 15% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 5,7, 23,3); p<0,05). Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 aufrechterhalten.
Die Behandlung mit Ustekinumab führte zu signifikant stärkeren Verbesserungen jeder ACR-Komponente als das Placebo.
Enthesitis und Daktylitis
Für die Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis und/oder Daktylitis aufwiesen, wurde in PSUMMIT I in Woche 24 im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores bei Gruppen mit Ustekinumab 45 mg und 90 mg beobachtet.
In PSUMMIT II kam es unter Ustekinumab 90 mg in Woche 24 verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Enthesitis-Scores und zu einer numerischen Verbesserung des Daktylitis-Scores (p=NS). In beiden Studien blieben die Verbesserungen des Enthesitis-Scores und des Daktylitis-Scores bis Woche 52 bzw. Woche 100 bestehen.
Radiologisches Ansprechen
Die strukturelle Schädigung an Händen und Füssen wurde als Veränderung des van-der-Heijde-Sharp-Gesamt-Scores (vdH-S-Score), modifiziert bezüglich PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hände, gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt. Es wurde eine integrierte Analyse durchgeführt, die Daten von 927 Patienten aus den beiden Studien PSUMMIT I und PSUMMIT II kombinierte.
Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der Strukturschädigung, die als Veränderung zwischen dem Ausgangsbefund und Woche 24 mit dem modifizierten GesamtvdH-S-Score gemessen wurde (der mittlere ± SD-Score betrug 0,97±3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40±2,11 bzw. 0,39±2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p<0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p<0,001)). Dieser Effekt beruhte primär auf der PSUMMIT I Studie, in welcher ausschliesslich Patienten eingeschlossen waren, die vorgängig nicht mit Anti-TNFα behandelt wurden.
Der Effekt war unabhängig von einer begleitenden Methotrexat-Anwendung und wurde bis zur Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. Aufgrund der vorliegenden Daten ist ein günstiger Effekt von Ustekinumab auf die Progression der Strukturschädigung bei Patienten, die vorgängig eine Anti-TNFα-Behandlung haben, nicht nachgewiesen.
Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
Unter Behandlung mit Ustekinumab ergaben sich signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 (per HAQ-DI). Auch der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung des HAQ-Behinderungsindexes um ≥0,3 gegenüber dem Ausgangswert war unter Ustekinumab signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Die Verbesserungen in HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert blieben bis über Woche 52 bzw. Woche 100 erhalten.
In den Ustekinumab-Behandlungsgruppen hatten sich die DLQI-Werte in Woche 24 im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant verbessert, die bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. In der PSUMMIT-II-Studie wurde unter Ustekinumab in Woche 24 eine signifikante und klinische bedeutsame Verbesserung der FACIT-F-Indizes (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; funktionsbezogene Beurteilung von Therapien bei chronischer Krankheit - starke Ermüdung) im Vergleich zum Placebo festgestellt. Verbesserungen in den FACIT-F-Scores wurden bis über Woche 52 aufrechterhalten.
Morbus Crohn
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 und ≤450) beurteilt. Das klinische Programm bestand aus 2 Studien mit 8-wöchiger, intravenöser Induktionstherapie (UNITI-1 und UNITI-2) und einer anschliessenden 44-wöchigen randomisierten Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie (IM-UNITI), was insgesamt 52 Therapiewochen ausmacht.
An den Studien UNITI-1 und UNITI-2 nahmen insgesamt 1409 Patienten teil (UNITI-1, n=769; UNITI-2, n=640). In beiden Studien war es zulässig, die Patienten gleichzeitig mit oralen 5-ASA-Verbindungen, Immunmodulatoren, (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) Kortikosteroiden und/oder Antibiotika zu behandeln. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 intravenöses Ustekinumab in einer Dosis von entweder 130 mg Ustekinumab oder ungefähr 6 mg/kg Körpergewicht (Tabelle 1) oder ein Placebo.
Der primäre Endpunkt war das klinische Ansprechen (definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um ≥100 Punkte oder als CDAI-Score <150) in Woche 6. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die klinische Remission (CDAI <150) und das klinische Ansprechen in Woche 8.
Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine Anti-TNFα-Vortherapie entweder nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Bei etwa 48% war 1 Anti-TNFα- Vortherapie und bei 52% waren 2 oder 3 Anti-TNFα-Vortherapien nicht erfolgreich gewesen (40,8% bzw. 10,4%). In dieser Studie wurde bei 29,1% der Patienten ein unzureichendes initiales Ansprechen (primäre Non-Responder) auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie festgestellt, 69,4% sprachen zunächst auf die Behandlung an, später jedoch nicht mehr auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie (sekundäre Non-Responder). 36,4% der Patienten vertrugen 1 oder mehr Anti-TNFα-Therapien nicht.
Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.
Sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 wies in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebo-Gruppe ein klinisches Ansprechen oder eine klinische Remission auf (Tabelle 9).
In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (~6 mg/kg) höher und länger anhaltend als in der Gruppe mit der Dosierung von 130 mg. Daher wird für die intravenöse Induktion die abgestufte Dosierung empfohlen.
Bei Patienten unter Ustekinumab waren das klinische Ansprechen und die Remission bereits in Woche 3 signifikant und verbesserten sich bis einschliesslich Woche 8 weiter.
Tabelle 9: Induktion des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission in UNITI-1* und UNITI-2**

Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150.
*Nach Scheitern von Anti-TNFα-Therapien.
** Nach Scheitern konventioneller Therapien.
a p<0,001
b p<0,01
In der Studie zur Erhaltungstherapie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten evaluiert, die in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab in UNITI-1 oder UNITI-2 ein klinisches Ansprechen zeigten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten für 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit 90 mg Ustekinumab, entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen, oder ein Placebo. Primärendpunkt war die klinische Remission, definiert als CDAI-Score <150 Punkte nach 44 Wochen.
In den mit Ustekinumab behandelten Gruppen war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission und klinischem Ansprechen in Woche 44 signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 10). Bei Patienten mit einer niedrigeren systemischen Entzündungslast (CRP ≤10 mg/l) zu Beginn der Induktionstherapie oder zu Beginn der Erhaltungstherapie war die Wirksamkeit der Dosierung alle 12 Wochen ähnlich wie die der Dosierung alle 8 Wochen.
Tabelle 10: Klinisches Ansprechen und klinische Remission in IM-UNITI in Woche 44; (52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)

Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150.
*Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen hatten und zu Beginn der Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden.
† Patienten, die zu Beginn der Erhaltungstherapie ein klinisches Ansprechen auf Ustekinumab erzielt hatten.
‡ Definiert als klinische Remission in Woche 36, 40 und 44.
a p<0,01
b p<0,05
c Posthoc-Analyse
Anpassung der Häufigkeit der Dosierung
In der Studie IM-UNITI war es möglich, die Häufigkeit der Dosierung zu erhöhen, sodass Patienten mit Verlust des Ansprechens auf Ustekinumab bei Gabe alle 12 Wochen stattdessen die Behandlung im Abstand von 8 Wochen erhielten. 16 Wochen nach Anpassung der Dosierungshäufigkeit hatten 41,4% dieser Patienten eine klinische Remission erzielt.
Wiederbehandlung
Patienten, die auf die Induktionstherapie mit Ustekinumab angesprochen hatten und zu Beginn der Studie zur Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ab dem Zeitpunkt des Verlustes des Ansprechens 90 mg Ustekinumab subkutan alle 8 Wochen. 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumab-Dosis hatten von diesen Patienten 70,6% ein klinisches Ansprechen und 39,2% eine klinische Remission erzielt.
Verzögertes Ansprechen
Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. 8 Wochen später sprachen 50,5% dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach eine Mehrzahl (68,1%) in Woche 44 weiterhin an bzw. erreichte eine Remission (50,2%). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die bereits unter der Induktionstherapie auf Ustekinumab angesprochen hatten.
Langzeiterhaltungstherapie
In der IM-UNITI hatten Patienten, die bis zum Ende der Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Möglichkeit, die Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortzusetzen. Bei den 567 Patienten, die in die Verlängerungsstudie eintraten und mit Ustekinumab behandelt wurden, blieben die klinische Remission und das klinische Ansprechen im Allgemeinen bis einschliesslich Woche 252 erhalten. Die Ergebnisse waren vergleichbar bei Patienten, bei denen TNF-Therapien fehlgeschlagen waren, und solchen, bei denen dies nicht der Fall war.
Endoskopische Heilung der Mukosa
In einer Teilstudie wurden 252 Patienten hinsichtlich der endoskopischen Heilung der Mukosa untersucht. In Woche 8 nach Gabe einer intravenösen Induktions-Einzeldosis war der Rückgang der Schleimhautentzündung im Vergleich zum Studienbeginn, gemessen anhand des vereinfachten Scores für endoskopische Krankheitsaktivität bei Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten grösser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (3,0 vs 0,7; p=0,009).
Indikatoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Die Verbesserung der allgemeinen und krankheitsspezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde mithilfe des Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), einem krankheitsspezifischen Instrument, geprüft. In Woche 8 zeigte sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 ein höherer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung in diesem Score. Die Verbesserung des IBDQ Gesamtscores blieb bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten bis Woche 44 erhalten.
Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Messung mithilfe der Fragebögen IBDQ blieb in der Studienverlängerung bis einschliesslich Woche 252 allgemein erhalten.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens zu entzündlichen Darmkrankheiten (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) ermittelt. In Woche 8 der UNIFI-Induktion zeigten Patienten, die Ustekinumab erhielten, signifikant stärkere und klinisch bedeutsame Verbesserungen des IBDQ-Gesamt-Scores, der EQ-5D- und der EQ-5D-VAS sowie des SF-36-Summen-Scores in Bezug auf die mentale und physische Komponente im Vergleich zum Placebo. Diese Verbesserungen blieben bei mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschliesslich Woche 44 erhalten.
Patienten, die Ustekinumab erhielten, erfuhren signifikant mehr Verbesserungen in Bezug auf ihre Arbeitsproduktivität, wie anhand einer stärkeren Reduzierung der Gesamtbeeinträchtigung im Arbeitsleben und der Beeinträchtigung der Aktivität im WPAI-GH-Fragebogen ermittelt wurde, als Patienten, die das Placebo erhielten.
Die mittels IBDQ und SF-36 gemessene Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität blieb in der Verlängerung der Studie im Allgemeinen bis Woche 200 erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2% geschätzt. Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane maximale Ustekinumab-Konzentration im Serum bei Patienten mit Morbus Crohn 126,1 µg/ml.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab betrug das Distributionsvolumen im Steady-State bei Patienten mit Morbus Crohn 4,62 l.
Metabolismus
Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.
Elimination
Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg.
Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab bei Patienten mit Morbus Crohn betrug die Clearance 0,19 l/Tag, während die Halbwertszeit ungefähr 19 Tage betrug.
Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe
Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg).
Die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug 126 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Bei subkutaner Gabe alle 8 oder 12 Wochen trat im Lauf der Zeit keine offensichtliche Akkumulation der Ustekinumab-Serumkonzentration auf.
Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn. Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.
Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.
Anpassung der Dosierungshäufigkeit
Basierend auf Beobachtungsdaten und populationspharmakokinetischen Analysen wiesen randomisierte Studienteilnehmer mit Morbus Crohn, die nicht mehr auf die Behandlung ansprachen, im Lauf der Zeit niedrigere Ustekinumab-Konzentrationen im Serum auf als Studienteilnehmer, die noch auf die Behandlung ansprachen. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Talkonzentration von Ustekinumab im Serum und einer damit einhergehenden Erhöhung der Wirksamkeit verbunden.
Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik
Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Über die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Tal-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Bei Patienten mit Morbus Crohn beeinflusste das Körpergewicht die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ustekinumab. Allerdings hatte das Körpergewicht einen minimalen Einfluss auf die Steady-State Ustekinumab Serumkonzentrationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre.
Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Psoriasis, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik erwachsener Psoriasis-Patienten vergleichbar.
Sonstige Patientengruppen
Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten vergleichbar.
Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAR, 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Kortikosteroiden bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn sowie durch die vorgängige Exposition gegenüber TNFα- Antagonisten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn
Interaktionen
Es wurden keine speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudien bei gesunden Versuchspersonen oder bei Patienten mit Psoriasis durchgeführt. In einer populationskinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden.

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (z.B. Organtoxizität) erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Bei Affen traten bei Expositionen, die 179-fach bzw. 29-fach höher waren als die maximale Serumkonzentration beim Menschen nach 90 mg wöchentlicher subkutaner Injektion bzw. nach 6 mg/kg i.v.-Gabe, keine unerwünschten Wirkungen auf.
Mutagenität
Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des mutagenen Potentials von Ustekinumab wurden nicht durchgeführt.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien wurden mit Ustekinumab nicht durchgeführt, da Ustekinumab bei Nagern die IL-12/23, anders als beim Menschen, nicht neutralisiert.
Wurden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie weder IL-12 noch IL-23 oder nur IL-12 alleine aufwiesen, entwickelten sie früher und häufiger einen UV induzierten Hautkrebs als Wildtyp-Mäuse. Die Relevanz dieser experimentellen Befunde mit Mausmodellen für das Risiko maligner Erkrankungen beim Menschen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Es wurde eine Studie zur Fertilitätstoxizität an weiblichen Mäusen durchgeführt, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der an IL-12 und IL-23 bindet und bei Mäusen die Aktivität dieser Zytokine hemmt. Die Verabreichung des Anti-Maus IL-12/23-Antikörpers subkutan zweimal wöchentlich oder intravenös einmal wöchentlich war in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg gut verträglich und es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Parameter der weiblichen Fertilität beobachtet.
In einer Studie an trächtigen Affen wurden keine schädlichen Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet bei Expositionen, die 150-fach bzw. 21-fach höher waren als die maximale Serumkonzentration beim Menschen nach 90 mg wöchentlicher subkutaner Injektion bzw. nach 6 mg/kg i.v.-Gabe.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Pyzchiva 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Pyzchiva ist mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridinfusionslösung zu verdünnen. Alternativ kann ein 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,45 % Natriumchlorid (NaCl) Infusionslösung verwendet werden.
Pyzchiva soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dasselbe intravenöse Schlauchsystem gegeben werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Pyzchiva 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die einzelnen Fertigspritzen können einmalig bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für maximal 1 Monat gelagert werden. Dabei sind sie zum Schutz vor Licht im Originalkarton aufzubewahren. Notieren Sie das Datum, an dem die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen wurde, im dafür vorgesehenen Feld auf dem Umkarton. Nach dieser Zeit kann das Produkt in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Entsorgen Sie die Spritze, wenn sie nicht innerhalb von 1 Monat bei Raumtemperatur oder bis zum ursprünglichen Verfalldatum verwendet wird, je nachdem welcher Zeitpunkt früher liegt.
Pyzchiva 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach der Verdünnung
Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 30 Tage bei 2 - 8 °C und anschliessend weitere 72 Stunden bei 30 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfrist und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Hinweise für die Handhabung
Subkutane Anwendung
Pyzchiva 45 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
0,5 ml Lösung in einer 1-ml-Spritze aus Typ I-Glas mit einer daran befestigten Edelstahlnadel und einer Nadelhülle, die Gummi enthält, und dem Brombutylgummistopfen. Die Spritze ist mit einem passiven Sicherheitsschutz versehen.
Pyzchiva 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
1 ml Lösung in einer 1-ml-Spritze aus Typ I-Glas mit einer daran befestigten Edelstahlnadel und einer Nadelhülle, die Gummi enthält, und dem Brombutylgummistopfen. Die Spritze ist mit einem passiven Sicherheitsschutz versehen.
Pyzchiva ist in einer Packung mit 1 Fertigspritze erhältlich.
Die Lösung in der Pyzchiva- Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vor der subkutanen Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weiße Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn sie Schwebstoffe aufweist. Vor der Verabreichung soll Pyzchiva Raumtemperatur erreichen (ungefähr eine halbe Stunde). Detaillierte Angaben zur Anwendung sind in der Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt.
Pyzchiva enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sollen nicht verwendete Arzneimittelreste, die in der Spritze verblieben sind, nicht weiterverwendet werden. Pyzchiva wird als sterile Fertigspritze zum Einmalgebrauch geliefert. Die Fertigspritze darf niemals wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Für die ausführliche Anleitung zur subkutanen Anwendung von Pyzchiva siehe jeweilige Packungsbeilage.
Intravenöse Infusion
Pyzchiva 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
26 ml Lösung in einer 30-ml-Durchstechflasche aus Typ I-Glas, die mit einem Chlorbutylgummistopfen, verschlossen ist. Pyzchiva ist in einer Packung mit 1 Durchstechflasche erhältlich.
Die Lösung in der Pyzchiva-Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder Schwebstoffe aufweist.
Verdünnung
Pyzchiva Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen verdünnt und zubereitet werden.
1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Pyzchiva-Durchstechflaschen auf Basis des Körpergewichts des Patienten (siehe Tabelle 1, unter «Dosierung/Anwendung»). Jede 26ml-Durchstechflasche Pyzchiva enthält 130 mg Ustekinumab. Verwenden Sie immer das gesamte Volumen der Pyzchiva-Durchstechflaschen.
2. Entnehmen Sie dem 250ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridinfusionslösung, das dem hinzuzufügenden Volumen von Pyzchiva entspricht, und verwerfen Sie es. (Verwerfen Sie 26 ml Natriumchloridinfusionslösung für jede benötigte Pyzchiva-Durchstechflasche. Bei 2 Durchstechflaschen verwerfen Sie 52 ml, bei 3 Durchstechflaschen 78 ml und bei 4 Durchstechflaschen 104 ml). Alternativ kann ein 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,45 % Natriumchlorid (NaCl) Infusionslösung verwendet werden.
3. Ziehen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 26 ml Pyzchiva auf und fügen Sie diese dem 250ml-Infusionsbeutel hinzu. Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 ml betragen. Mischen Sie die Lösung behutsam.
4. Prüfen Sie die verdünnte Lösung vor der Gabe visuell. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie opake Partikel, Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist.
5. Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde. Nach Verdünnung im Infusionsbeutel soll die Infusion innerhalb von 72 Stunden bei einer Raumtemperatur von bis zu 30 °C abgeschlossen sein..
6. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 Mikrometer).
7. Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69985, 69986 (Swissmedic).

Packungen

Pyzchiva Injektionslösung in einer Fertigspritze 45 mg/0,5 ml [B].
Pyzchiva Injektionslösung in einer Fertigspritze 90 mg/1,0 ml [B].
Pyzchiva Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche 130 mg/26 ml [B].

Zulassungsinhaberin

Samsung Bioepis CH GmbH, Luzern

Stand der Information

November 2024