Zusammensetzung

Wirkstoffe
Retifanlimab (ein humanisierter, monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper, der gegen den Programmed Cell Death-1-Rezeptor (PD-1) gerichtet ist, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) in Zellsuspensionskulturen hergestellt wird).
Hilfsstoffe
Natriumacetat-Trihydrat (zur Einstellung des pH-Wertes) (E262); Essigsäure (E260); Saccharose; Polysorbat 80 (E433); Wasser für Injektionszwecke
Jede 20 ml Durchstechflasche enthält weniger als 23 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ZYNYZ wird angewendet als Monotherapie zur Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom (MCC), das nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung sollte bis zu 2 Jahre fortgesetzt werden und nur bei einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität abgebrochen werden.
Dosisanpassungen
Eine Dosissteigerung oder -reduzierung von Retifanlimab ist nicht angezeigt.
Die empfohlenen Dosisanpassungen zum Umgang mit immunbedingten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen

AST = Aspartataminotransferase; ALT = Alaninaminotransferase; ULN = oberer Normwert; TB = Gesamtbilirubin; SJS = Stevens-Johnson-Syndrom; TEN = toxische epidermale Nekrolyse
aEinstufung der Toxizität gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5 des National Cancer Institute (NCI).
bEndgültiges Absetzen nur dann, wenn Retifanlimab direkt an der Nierentoxizität beteiligt ist.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren erforderlich (siehe Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und keine Daten für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium vor, sodass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor, sodass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
ZYNYZ ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
ZYNYZ ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss verdünnt und als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden.
ZYNYZ darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
ZYNYZ darf nur über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen Leitungs- oder Aufsetzmembranfilter aus sterilem, pyrogenfreiem und mit geringer Proteinbindung aus Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat mit einer Porengrösse von 0,2 µm bis 5 µm, oder mit einem Drahtgewebefilter mit einer Filterfeinheit von 15 µm als Leitungs- oder Aufsetzfilter verabreicht werden. Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunbedingte Nebenwirkungen
Bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt werden, können immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, die schwer oder tödlich sein können. Die immunbedingten Nebenwirkungen können in jedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen. Auch wenn immunbedingte Nebenwirkungen in der Regel während der Behandlung auftreten, können die Symptome auch nach dem Absetzen der Behandlung auftreten. Wichtige, immunbedingte Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt aufgeführt sind, umfassen nicht alle möglichen immunbedingten Nebenwirkungen.
Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunbedingten Nebenwirkungen ist für die sichere Anwendung von Retifanlimab unerlässlich. Die Patienten sollten auf Symptome und Anzeichen von immunbedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Zu Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten Blutuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere zur Kontrolle der Leberwerte und der Schilddrüsenfunktionswerte. Bei Verdacht auf immunbedingte Nebenwirkungen sollte eine geeignete Abklärung erfolgen, einschliesslich der Konsultation eines Facharztes, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen.
Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Retifanlimab zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen und Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder ein anderes geeignetes Arzneimittel verabreicht werden. Nach einer Besserung auf Grad ≤ 1 sollte das Ausschleichen des Kortikosteroids eingeleitet und mindestens einen Monat lang fortgesetzt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Pneumonitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Pneumonitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Der Verdacht auf Pneumonitis sollte durch radiologische Bildgebung bestätigt und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten durch eine Dosisanpassung von Retifanlimab und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Kolitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Kolitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen“»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und durch Dosisanpassung bei der Behandlung mit Retifanlimab und mit Antidiarrhoika sowie Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Hepatitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung auf mögliche Anomalien der Leberwerte überwacht werden. Die Patienten sollten durch eine Dosisanpassung von Retifanlimab und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Tabelle 1). Bei einer Hepatitis vom Grad 1 sollte die Überwachung der Leberwerte auf zweimal pro Woche erhöht werden, bis die Tests wieder den Ausgangswert erreichen.
Immunbedingte Endokrinopathien
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingten Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und diabetische Ketoazidose berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten sollten vor Beginn der Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf mögliche Veränderungen der Schilddrüsenfunktionswerte und der Cortisolspiegel überwacht werden, wenn dies aufgrund von Symptomen und/oder einem Abfall des TSH-Werts angezeigt ist.
Hypothyreose und Hyperthyreose
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyroiditis) berichtet. Eine immunbedingte Hypothyreose und Hyperthyreose (einschliesslich Thyroiditis) sollten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab behandelt werden.
Hypophysitis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten sind Fälle von immunbedingter Hypophysitis aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis überwacht und je nach klinischer Indikation durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab und mit Kortikosteroiden sowie Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Nebenniereninsuffizienz
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Nebenniereninsuffizienz berichtet. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht und je nach klinischer Indikation mit Kortikosteroiden und Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Diabetes mellitus Typ 1
Bei Patienten, die mit PD-1-Hemmern behandelt wurden, sind Fälle von immunbedingtem Diabetes mellitus Typ 1 aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten je nach klinischem Befund der Laboruntersuchung auf Hyperglykämie und Anzeichen und Symptome von Diabetes klinisch überwacht werden. Sie sollten mit oralen Antidiabetika oder Insulin und durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab behandelt werden (siehe Tabelle 1).
Immunbedingte Nephritis
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingter Nephritis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht und durch Änderungen der Behandlung mit Retifanlimab und mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Art der Anwendung»).
Immunbedingte Hautreaktionen
Bei mit Retifanlimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunbedingten Hautreaktionen, wie toxische epidermale Nekrolyse, berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt werden, wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen überwacht werden. Immunbedingte Hautreaktionen sollten gemäss den Empfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden.
Bei Patienten, bei denen bei einer vorherigen Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion aufgetreten ist, ist bei der Anwendung von Retifanlimab besondere Vorsicht geboten.
Weitere immunbedingte Nebenwirkungen
Die folgenden immunbedingten und klinisch bedeutsamen unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer oder tödlicher Verläufe, traten bei < 1 % der 653 mit ZYNYZ behandelten Patienten auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») oder wurden im Zusammenhang mit der Anwendung anderer PD-1-/PD-L1-Inhibitoren berichtet:
Erkrankungen des Herzens/Gefässerkrankungen: Myokarditis, Perikarditis, Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumspiegel von Amylase und Lipase, Gastritis, Duodenitis, Zöliakie, exokrine Pankreasinsuffizienz
Leber- und Gallenerkrankungen: Cholangitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myositis/Polymyositis, Rhabdomyolyse (mit assoziierten Komplikationen, einschliesslich Niereninsuffizienz), Arthritis, Polymyalgia rheumatica, eosinophile Fasziitis
Erkrankungen des Nervensystems: Meningitis, Enzephalitis, Myelitis und Demyelinisierung, Myastheniesyndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbationen), Guillain-Barré-Syndrom, Nervenparesen, autoimmun vermittelte Neuropathien, Polyneuropathie, Radikulopathie, Stimmbandlähmung
Augenerkrankungen: Uveitis, Iritis, Keratitis und andere entzündliche, die Augen betreffende Toxizitäten. Einige Fälle können mit einer Netzhautablösung einhergehen. Es können unterschiedliche Schweregrade von Sehstörungen auftreten, einschliesslich Erblindung. Wenn die Uveitis mit anderen immunvermittelten Nebenwirkungen einhergeht, sollte an ein Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom gedacht werden, das möglicherweise eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordert, um das Risiko eines bleibenden Sehverlusts zu verringern.
Endokrine Erkrankungen: Hypoparathyreoidismus
Sonstige (Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems/Erkrankungen des Immunsystems): hämolytische Anämie, aplastische Anämie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto-Erkrankung), Sarkoidose, immunthrombozytopenische Purpura, Abstoßung von transplantierten soliden Organen
Die Patienten sollten auf mögliche Anzeichen und Symptome von immunbedingten Nebenwirkungen überwacht und durch Änderungen bei der Behandlung mit Retifanlimab, wie in der Rubrik «Dosierung/Art der Anwendung») beschrieben ist, behandelt werden.
Patienten mit einer vorbestehenden Autoimmunerkrankung
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIK) wurden von den klinischen Studien zur Bewertung von Retifanlimab ausgeschlossen. Daten aus Beobachtungsstudien zu Immuncheckpoint-Inhibitoren deuten auf ein erhöhtes Risiko für immunbedingte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit AIK im Vergleich zu solchen ohne vorbestehende AIK hin. Darüber hinaus wurden bei vielen Betroffenen Schübe der Grunderkrankung beobachtet, die jedoch überwiegend mild und gut behandelbar waren.
Infusionsbedingte Reaktionen
Wie bei jedem therapeutischen Protein kann Retifanlimab infusionsbedingte Reaktionen hervorrufen, von denen einige schwerwiegend sein können. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden. Je nach Schweregrad der Reaktion und dem Ansprechen auf die Behandlung sollte die Behandlung mit Retifanlimab unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder die Behandlung endgültig abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Art der Anwendung»). Eine Prämedikation mit einem fiebersenkenden Mittel und/oder einem Antihistaminikum sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die in der Vergangenheit klinisch signifikante Reaktionen auf Infusionen mit therapeutischen Proteinen gezeigt haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Transplantationsbedingte Nebenwirkungen
Abstossung von transplantierten soliden Organen
Fälle von Abstossung solider Transplantate wurden nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit Retifanlimab kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von transplantierten soliden Organen erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Retifanlimab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Komplikationen bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT)
Bei Patienten, die vor oder nach einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten (haben), können tödliche und andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Zu den transplantationsbedingten Komplikationen gehören das hyperakute Graft-versus-Host-Syndrom (GvHS), das akute GvHS, das chronische GvHS, die Leberkrankheit mit Venenokklusion nach Konditionierung mit reduzierter Intensität sowie febrile Syndrome (ohne identifizierte infektiöse Ursache), die eine Steroidbehandlung erforderlich machen. Diese Komplikationen können trotz einer Interventionstherapie zwischen der PD-1/PD-L1-Blockade und der allogenen HSCT auftreten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von transplantationsbedingten Komplikationen überwacht werden; es kann ein sofortiges Eingreifen erforderlich sein. Der Nutzen und die Risiken einer Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper vor oder nach einer allogenen HSCT muss abgewogen werden.
Aus dem klinischen Entwicklungsprogramm ausgeschlossene Patienten
Patienten mit den folgenden Merkmalen waren vom klinischen Studienprogramm ausgeschlossen: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline Performance Score ≥ 2; symptomatische Metastasen des zentralen Nervensystems; vorherige Immuntherapie oder Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte; andere maligne Tumorerkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre in der Vorgeschichte; Organtransplantation oder aktive Hepatitisinfektion. Patienten mit nicht eingestellter HIV-Infektion (CD4+-Zahl < 300 Zellen/μl, nachweisbare Viruslast oder nicht unter hochaktiver antiretroviraler Behandlung) wurden ebenfalls ausgeschlossen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Mit Retifanlimab wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Da Retifanlimab durch Katabolismus aus dem Blutkreislauf ausgeschieden wird, sind keine metabolischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Retifanlimab, mit Ausnahme von physiologischen Dosen systemischer Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), sollte wegen ihrer potenziellen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Retifanlimab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Retifanlimab zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es ist nicht zu erwarten, dass Retifanlimab durch Arzneimitteltransporter oder CYP-Enzyme beeinflusst wird oder selbst Interaktionen mit solchen vermittelt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und mindestens bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis Retifanlimab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Retifanlimab bei Schwangeren vor. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren mit Retifanlimab durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko einer immunvermittelten Abstossung des sich entwickelnden Fötus führen kann, was den Tod des Fötus zur Folge hat. Daher kann Retifanlimab aufgrund seines Wirkmechanismus den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es ist bekannt, dass humane IgG4-Immunglobuline plazentagängig sind; daher kann Retifanlimab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Die Anwendung von ZYNYZ während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Retifanlimab in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Retifanlimab beim Tier in die Milch übergeht.
Es ist bekannt, dass menschliche IgG in die Muttermilch übergehen, daher kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Risikos schwerwiegender unerwünschter Reaktionen bei gestillten Kindern wird Frauen empfohlen, während der Behandlung sowie bis 4 Monate nach der letzten Dosis ZYNYZ nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die möglichen Auswirkungen von Retifanlimab auf die Fertilität vor. Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren zur Bewertung der Auswirkungen von Retifanlimab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

ZYNYZ hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Wegen möglicher Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, bis sie sicher sind, dass Retifanlimab keine negativen Auswirkungen auf sie hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Retifanlimab traten immunbedingte Nebenwirkungen auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich der schwerwiegenden Nebenwirkungen, klangen nach Einleitung einer angemessenen medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Retifanlimab ab (siehe Rubrik «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen» unten).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ermüdung/Fatigue (32,8 %), Ausschlag (17 %), Diarrhö (16,8 %), Anämie (15,9 %), Pruritus (13,8 %), Arthralgie (11,6 %), Obstipation (11,6 %), Übelkeit (13,8 %), Fieber (12,3 %) und Appetit vermindert (11,3 %). Bei 11 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; bei den meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen handelte es sich um immunbedingte Nebenwirkungen.
Bei 6,7 % der Patienten wurde ZYNYZ aufgrund von Nebenwirkungen endgültig abgesetzt; meistens handelte es sich um immunbedingte Ereignisse.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Das Sicherheitsprofil von Retifanlimab basiert auf gepoolten Daten von 653 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Retifanlimab als Monotherapie erhalten haben, darunter 107 Patienten mit rezidiviertem, metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 3,7 Monate (Spanne 1 Tag bis 28,6 Monate). Die unten aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer.
Diese Reaktionen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
«sehr häufig» (≥1/10),
«häufig» (≥1/100 bis < 1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100)
«selten» (≥1/10'000 bis <1/1000),
«sehr selten» (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt wurden (N = 653)

a Einschliesslich Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie aufgrund einer malignen Erkrankung und Vitamin-B12-Mangelanämie
b Einschliesslich Thyreoiditis und Immunthyreoiditis
c Einschliesslich diabetischer Ketoazidose
d Einschliesslich Polyneuropathie und demyelinisierender Polyneuropathie
e Einschliesslich Uveitis und Iritis
f Einschliesslich Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie und Lungeninfiltration
g Einschliesslich Kolitis und immunvermittelter Enterokolitis
h Einschliesslich Hepatitis und Autoimmunhepatitis
i Einschliesslich Ausschlag, makulo-papulösem Ausschlag, erythematösem Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Dermatitis, Psoriasis, makulösem Ausschlag, papulösem Ausschlag, lichenoider Keratose, pustulösem Ausschlag, bullöse Dermatitis, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und toxischer Hautausschlag
j Einschliesslich Arthritis und Polyarthritis
k Einschliesslich Asthenie und Ermüdung (Fatigue)
l Einschliesslich erhöhten Transaminasen, erhöhter Alanin-Aminotransferase und erhöhter Aspartat-Aminotransferase
m Einschliesslich Arzneimittelüberempfindlichkeit und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Die im Folgenden beschriebenen ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf der Sicherheit von Retifanlimab in einer gepoolten Sicherheitspopulation von 653 Patienten mit fortgeschrittenen soliden malignen Tumoren, einschliesslich Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC. Die Behandlungsempfehlungen für diese unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
Immunbedingte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Immunbedingte Pneumonitis
Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 2,5 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, einschliesslich 0,9 % der Patienten mit Grad 2, 0,9 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 126 Tage (Spanne 43 bis 673 Tage). Die Pneumonitis führte bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 75 % der Patienten mit Pneumonitis erhielten systemische Kortikosteroide und 6,3 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Die Pneumonitis klang bei 81,3 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 39 Tage betrug (Spanne 9 bis 213 Tage).
Immunbedingte Kolitis
Eine immunbedingte Kolitis trat bei 3,1 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, einschliesslich 1,2 % der Patienten mit Grad 2, 0,8 % der Patienten mit Grad 3 und 0,3 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 79 Tage (Spanne 2 bis 749 Tage). Eine Kolitis führte bei 1,4 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 85 % der Patienten mit Kolitis erhielten systemische Kortikosteroide und 10 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Bei 60 % der Patienten bildete sich die Kolitis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 77 Tage betrug (Spanne 6 bis 675 Tage).
Immunbedingte Nephritis
Eine immunbedingte Nephritis trat bei 1,7 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 0,5 % Patienten mit Grad 2, 0,9 % Patienten mit Grad 3 und 0,3 % Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 170 Tage (Spanne 15 bis 515 Tage). Die Nephritis führte bei 0,9 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 72,7 % der Patienten mit Nephritis erhielten systemische Kortikosteroide. Bei 36,4 % der Patienten bildete sich die Nephritis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 22,5 Tage betrug (Spanne 9 bis 136 Tage).
Immunbedingte Endokrinopathien
Eine Hypothyreose trat bei 10,1 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon bei 4,9 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 85 Tage (Spanne 1 bis 577 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Bei 27,3 % der Patienten bildete sich die Hypothyreose zurück, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Rückbildung 56,5 Tage betrug (Spanne 2 bis 224 Tage).
Eine Hyperthyreose trat bei 6,1 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 2,1 % der Patienten mit Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 56 Tage (Spanne 8 bis 575 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 60 % der Patienten zurück, wobei die mediane Zeit bis zur Rückbildung 55,5 Tage betrug (Spanne 14 bis 295 Tage).
Eine Hypophysitis trat bei 0,5 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon bei 0,3 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 308 Tage (Spanne 266 bis 377 Tage). Eine Hypophysitis führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hypophysitis klang bei 33,3 % der Patienten im Mittel nach 6 Tagen ab.
Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,8 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 0,5 % Patienten mit Grad 2 und 0,3 % Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 197 Tage (Spanne 146 bis 275 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 20 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 12 Tage betrug.
Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) trat bei 0,3 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 156,5 Tage (Spanne 29 bis 284 Tage). Ein Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Der Typ-1-Diabetes verschwand bei allen Patienten innerhalb von 6 Tagen.
Immunbedingte Hepatitis
Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 3,4 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon 1,1 % der Patienten mit Grad 2, 2,1 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 53,5 Tage (Spanne 8 bis 580 Tage). Hepatitis führte bei 1,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 81,8 % der Patienten mit Hepatitis erhielten systemische Kortikosteroide und 4,5 % ein anderes Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil). Die Hepatitis klang bei 45,5 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 23 Tage betrug (Spanne 6 bis 104 Tage).
Immunbedingte Hautreaktionen
Immunbedingte Hautreaktionen traten bei 8 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon 6,4 % der Patienten mit Grad 2, 1,2 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hautreaktionen betrug 85,5 Tage (Spanne 2 bis 628 Tage). Die Hautreaktionen führten bei 0,5 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 34,6 % der Patienten mit Hautreaktionen erhielten systemische Kortikosteroide. Die Hautreaktionen klangen bei 71,2 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 40 Tage betrug (Spanne 3 bis 470 Tage).
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 7,2 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 2,6 % der Patienten mit Grad 2 und 0,5 % der Patienten mit Grad 3. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab.
Immunogenität
Das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) wurde bei 104 Patienten mit MCC untersucht, die mit ZYNYZ behandelt wurden. Die Inzidenz therapieinduzierter ADA unter Behandlung mit Retifanlimab betrug 2,9 % (3/104), ermittelt mithilfe eines Übergangs-ELISA nach einer medianen Behandlungsdauer von 169 Tagen. Neutralisierende Antikörper wurden bei 2 der 3 Patienten mit therapieinduzierten ADA nachgewiesen. Der Einfluss dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Retifanlimab-haltigen Arzneimitteln ist nicht bekannt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, eine geeignete symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF10
Wirkungsmechanismus
Retifanlimab ist ein monoklonaler Immunglobulin G4 (IgG4)-Antikörper, der an den Programmed Cell Death-1-Rezeptor (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zu einer Hemmung der T-Zellfunktionen wie Proliferation, Zytokinsekretion und zytotoxische Aktivität. Retifanlimab bindet an den Rezeptor PD-1, blockiert die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 und potenziert die Aktivität der T-Zellen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Retifanlimab wurde in der Studie POD1UM-201 untersucht, einer einarmigen, multiregionalen Open-Label-Studie, bei der Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC teilnahmen, die zuvor keine systemische Behandlung für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, einer schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörung, einer klinisch bedeutsamen Herzerkrankung, einer Organtransplantation in der Vorgeschichte oder einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) ≥ 2 waren nicht zugelassen. Geeignet waren Patienten, die HIV-positiv waren, eine nicht nachweisbare Viruslast aufwiesen, eine CD4+-Zahl von ≥ 300 Zellen/µl hatten und eine antiretrovirale Therapie erhielten.
Die Patienten erhielten über maximal 2 Jahre alle 4 Wochen 500 mg Retifanlimab bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte im ersten Jahr der Behandlung alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen. Das wichtigste Ergebnis der Wirksamkeit, die bestätigte objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens, wurde von einem unabhängigen zentralen Prüfungsausschuss nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1 bewertet. Das Ansprechen wurde über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten nachverfolgt.
Insgesamt wurden 101 Patienten auf die Wirksamkeit des Arzneimittels hin untersucht. Das Durchschnittsalter der teilnehmenden Patienten lag bei 71,0 Jahren (Spanne 38 bis 90 Jahre), wobei 39 Patienten (38,6 %) 75 Jahre oder älter waren. 67,3 % der Patienten waren männlich, alle Patienten bis auf einen, dessen ethnische Zugehörigkeit nicht dokumentiert war, waren weißer Hautfarbe und der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Score lag bei 0 (73,3 %) oder 1 (26,7 %). 37 % der Patienten gaben an, zuvor eine Strahlentherapie durchgeführt und 68,3 % sich zuvor einer Operation unterzogen zu haben. 90 % der Patienten wiesen eine metastasierte Erkrankung auf, bei 10 % lag eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Ein Patient war HIV-positiv. Die meisten der untersuchten Tumorproben (72,3 %) waren positiv auf das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV).
Die Wirksamkeitsergebnisse der abschliessenden Analyse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 10,3 Monate (Spanne 1 Tag bis 24,8 Monate).
Tabelle 3: Ergebnisse der Studie POD1UM-201 zur Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; + bezeichnet ein noch anhaltendes Ansprechen.
Basierend auf der finalen Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 22,2 Monate (Spanne 1,1 bis 55,3 Monate).
Wirksamkeit und PD-L1/MCPyV-Status
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit MCC und einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % (n = 83) betrug 59,0 % (47,7; 69,7), und bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von < 1 % oder fehlender PD-L1-Angabe (n = 18) 33,3 % (13,3; 59,0).
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit MCC und positivem Merkelzell-Polyomavirus-Status (MCPyV) (n = 73) betrug 53,4 % (41,4; 65,2) und bei Patienten mit negativem oder fehlendem MCPyV-Status (n = 28) 57,1 % (37,2; 75,5).
Ältere Patienten
Von den 101 Patienten, die in der Wirksamkeitspopulation mit Retifanlimab behandelt wurden, waren 76,2 % (77/101) 65 Jahre oder älter, und 38,6 % (39/101) waren 75 Jahre oder älter. Die objektiven Ansprechraten in diesen Altersgruppen lagen bei 57,1 % (95 % KI: 45,4 bis 68,4) bzw. 51,3 % (95 % KI: 34,8 bis 67,6).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Retifanlimab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 634 Patienten mit verschiedenen Krebsarten charakterisiert, die Retifanlimab in einer Dosierung von 1, 3, 10 mg/kg alle 2 Wochen, 375 mg alle 3 Wochen oder 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg oder 750 mg alle 4 Wochen erhielten. Die AUC (Area under the curve) war in dem untersuchten Dosisbereich dosisproportional. Das geometrische Mittel (CV%) von Cmax und AUC im Steady-State für die empfohlene Dosis von 500 mg alle 4 Wochen betrug 193 mg/l (24,1 %) und 2‘190 mg/l (32,4 %) pro Tag*.
Absorption
Nicht anwendbar
Distribution
Der geometrische Mittelwert (CV%) für das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 6,1 l (20,2 %).
Metabolismus
Der Stoffwechselweg von Retifanlimab wurde nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Retifanlimab durch Proteinabbauprozesse katabolisiert wird.
Elimination
In den populationspharmakokinetischen Analysen wurde das geometrische Mittel (CV%) der Clearance von 0,314 l/Tag (36 %) geschätzt, ohne Berücksichtigung des zeitlich variierenden Teils der Clearance, mit einer Halbwertszeit von 14,6 Tagen (31,5 %) und 18,7 Tagen (28,7 %) nach der ersten Dosis bzw. im Steady-State.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wird nicht erwartet, dass die folgenden Faktoren klinisch wichtige Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Retifanlimab haben: Alter (Spanne 18 bis 94 Jahre), Gewicht (35 bis 133 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz, asiatisch) oder Tumorlast.
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Retifanlimab wurden anhand von populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter (n = 277) oder mittelschwerer (n = 142) Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 89 und 30 ml/min/1,73 m2; n = 419) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 200) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Retifanlimab festgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (n = 4, niedrigste eGFR 26,0 ml/min/1,73 m2). Retifanlimab wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium untersucht.
Leberinsuffizienz
Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Retifanlimab wurden anhand von populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter (n = 78; TB > ULN bis 1,5 ULN oder AST > ULN) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler (n = 555; TB und AST ≤ ULN) Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Retifanlimab festgestellt. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit mittelschwerer (n = 1; TB zwischen dem 1,5- und 3,0-Fachen des ULN und beliebige AST-Werte) Leberfunktionsstörung vor. Retifanlimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (TB zwischen dem 3,0- und 10-Fachen des ULN und beliebige AST-Werte) untersucht.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen, die über 13 Wochen einmal wöchentlich intravenös mit 5, 20 oder 100 mg/kg behandelt wurden, ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die maximal verträgliche Dosis ohne beobachtbare Nebenwirkungen (NOAEL) betrug 100 mg/kg und entsprach dem 20-Fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des Potenzials von Retifanlimab für Kanzerogenität oder Gentoxizität durchgeführt.
Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Tieren wurden mit Retifanlimab nicht durchgeführt. Eine zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist die Erhaltung der Schwangerschaft durch Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich gezeigt, dass die Blockade der PD-L1- Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus unterbricht und zu einem erhöhten Verlust des Fötus führt; zu den potenziellen Risiken der Verabreichung von Retifanlimab während der Schwangerschaft gehören daher erhöhte Raten von Schwangerschaftsabbrüchen oder Totgeburten. Wie in der Literatur berichtet, traten bei den Nachkommen dieser Tiere keine Fehlbildungen auf, die mit der Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung zusammenhängen; allerdings traten bei PD-1 und PD-L1-Knockout-Mäusen immunvermittelte Erkrankungen auf. Aufgrund des Wirkmechanismus von Retifanlimab kann die Exposition des Fötus gegenüber Retifanlimab das Risiko der Entwicklung von immunvermittelten Störungen oder einer Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln und/oder Verdünnungsmitteln gemischt werden, ausser mit den unter Rubrik «Besondere Angaben» aufgeführten. Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über denselben Infusionskatheter verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Haltbarkeit nach Verdünnung
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische inuse Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C und für 8 Stunden bei Raumtemperatur (zwischen 20 °C und 25 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 –8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Retifanlimab ist eine klare bis leicht schillernde, farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln. Die Durchstechflasche muss entsorgt werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel zu sehen sind.
Die Durchstechflasche nicht schütteln.
Es werden 20 ml (500 mg) Retifanlimab-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gefüllt, der 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) als Infusionslösung oder 50 mg/ml Glucose (5 %) als Infusionslösung enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration zwischen 1,4 mg/ml und 10 mg/ml herzustellen. Es werden Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC) und Di-2-Ethylhexylphthalat (DEHP), Polyolefin-Copolymer, Polyolefin mit Polyamid oder Ethylenvinylacetat verwendet.
Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umschwenken mischen. Der Infusionsbeutel darf nicht geschüttelt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach ihrer Herstellung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, wurde die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung folgendermassen nachgewiesen:
während 8 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) (einschliesslich Infusionszeit).
-ODER
während 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2°C–8°C). Nach einer Aufbewahrung im Kühlschrank muss die verdünnte Lösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur gebracht werden. Die verdünnte Lösung muss innerhalb von 4 Stunden (einschliesslich Infusionszeit), nachdem sie aus dem Kühlschrank genommen wurde, verabreicht werden. Nicht einfrieren.
Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie verfärbt ist oder Fremdpartikel, außer geringe Spuren durchsichtiger bis weisser Partikel, enthält.
Die Retifanlimab-Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten, mit einem sterilen Leitungs- oder Aufsetzmembranfilter aus pyrogenfreiem, wenig-proteinbindendem Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat mit einer Porengrösse von 0,2 µm bis 5 µm oder mit einem Drahtgewebefilter mit einer Filterfeinheit von 15 µm als Leitungs- oder Aufsetzfilter verabreicht.
Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Elimination
Retifanlimab ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt; nicht verwendete Reste in der Durchstechflasche müssen entsorgt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

70012 (Swissmedic)

Packungen

ZYNYZ 500 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche zum Einmalgebrauch in einer Faltschachtel.
ZYNYZ ist in einer Durchstechflasche vom Typ I erhältlich, verschlossen mit einem mit FluroTec-beschichteten Chlorobutylgummistopfen mit Aluminiumdichtung und Kunststoff-Schutzkappe zum Abnehmen, und enthält 20 ml Konzentrat.

Zulassungsinhaberin

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Stand der Information

Mai 2025