Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Retifanlimab traten immunbedingte Nebenwirkungen auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschliesslich der schwerwiegenden Nebenwirkungen, klangen nach Einleitung einer angemessenen medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Retifanlimab ab (siehe Rubrik «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen» unten).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ermüdung/Fatigue (32,8 %), Ausschlag (17 %), Diarrhö (16,8 %), Anämie (15,9 %), Pruritus (13,8 %), Arthralgie (11,6 %), Obstipation (11,6 %), Übelkeit (13,8 %), Fieber (12,3 %) und Appetit vermindert (11,3 %). Bei 11 % der Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf; bei den meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen handelte es sich um immunbedingte Nebenwirkungen.
Bei 6,7 % der Patienten wurde ZYNYZ aufgrund von Nebenwirkungen endgültig abgesetzt; meistens handelte es sich um immunbedingte Ereignisse.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Das Sicherheitsprofil von Retifanlimab basiert auf gepoolten Daten von 653 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Retifanlimab als Monotherapie erhalten haben, darunter 107 Patienten mit rezidiviertem, metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 3,7 Monate (Spanne 1 Tag bis 28,6 Monate). Die unten aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, unabhängig von der Bewertung der Kausalität durch den Prüfer.
Diese Reaktionen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
«sehr häufig» (≥1/10),
«häufig» (≥1/100 bis < 1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100)
«selten» (≥1/10'000 bis <1/1000),
«sehr selten» (<1/10'000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Retifanlimab behandelt wurden (N = 653)

a Einschliesslich Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie aufgrund einer malignen Erkrankung und Vitamin-B12-Mangelanämie
b Einschliesslich Thyreoiditis und Immunthyreoiditis
c Einschliesslich diabetischer Ketoazidose
d Einschliesslich Polyneuropathie und demyelinisierender Polyneuropathie
e Einschliesslich Uveitis und Iritis
f Einschliesslich Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, organisierender Pneumonie und Lungeninfiltration
g Einschliesslich Kolitis und immunvermittelter Enterokolitis
h Einschliesslich Hepatitis und Autoimmunhepatitis
i Einschliesslich Ausschlag, makulo-papulösem Ausschlag, erythematösem Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Dermatitis, Psoriasis, makulösem Ausschlag, papulösem Ausschlag, lichenoider Keratose, pustulösem Ausschlag, bullöse Dermatitis, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und toxischer Hautausschlag
j Einschliesslich Arthritis und Polyarthritis
k Einschliesslich Asthenie und Ermüdung (Fatigue)
l Einschliesslich erhöhten Transaminasen, erhöhter Alanin-Aminotransferase und erhöhter Aspartat-Aminotransferase
m Einschliesslich Arzneimittelüberempfindlichkeit und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Die im Folgenden beschriebenen ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf der Sicherheit von Retifanlimab in einer gepoolten Sicherheitspopulation von 653 Patienten mit fortgeschrittenen soliden malignen Tumoren, einschliesslich Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem MCC. Die Behandlungsempfehlungen für diese unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
Immunbedingte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Immunbedingte Pneumonitis
Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 2,5 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, einschliesslich 0,9 % der Patienten mit Grad 2, 0,9 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 126 Tage (Spanne 43 bis 673 Tage). Die Pneumonitis führte bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 75 % der Patienten mit Pneumonitis erhielten systemische Kortikosteroide und 6,3 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Die Pneumonitis klang bei 81,3 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 39 Tage betrug (Spanne 9 bis 213 Tage).
Immunbedingte Kolitis
Eine immunbedingte Kolitis trat bei 3,1 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, einschliesslich 1,2 % der Patienten mit Grad 2, 0,8 % der Patienten mit Grad 3 und 0,3 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 79 Tage (Spanne 2 bis 749 Tage). Eine Kolitis führte bei 1,4 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 85 % der Patienten mit Kolitis erhielten systemische Kortikosteroide und 10 % ein anderes Immunsuppressivum (Infliximab). Bei 60 % der Patienten bildete sich die Kolitis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 77 Tage betrug (Spanne 6 bis 675 Tage).
Immunbedingte Nephritis
Eine immunbedingte Nephritis trat bei 1,7 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 0,5 % Patienten mit Grad 2, 0,9 % Patienten mit Grad 3 und 0,3 % Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 170 Tage (Spanne 15 bis 515 Tage). Die Nephritis führte bei 0,9 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 72,7 % der Patienten mit Nephritis erhielten systemische Kortikosteroide. Bei 36,4 % der Patienten bildete sich die Nephritis zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 22,5 Tage betrug (Spanne 9 bis 136 Tage).
Immunbedingte Endokrinopathien
Eine Hypothyreose trat bei 10,1 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon bei 4,9 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 85 Tage (Spanne 1 bis 577 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Bei 27,3 % der Patienten bildete sich die Hypothyreose zurück, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Rückbildung 56,5 Tage betrug (Spanne 2 bis 224 Tage).
Eine Hyperthyreose trat bei 6,1 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 2,1 % der Patienten mit Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 56 Tage (Spanne 8 bis 575 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 60 % der Patienten zurück, wobei die mediane Zeit bis zur Rückbildung 55,5 Tage betrug (Spanne 14 bis 295 Tage).
Eine Hypophysitis trat bei 0,5 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon bei 0,3 % der Patienten mit Grad 2 und 0,2 % der Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 308 Tage (Spanne 266 bis 377 Tage). Eine Hypophysitis führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Die Hypophysitis klang bei 33,3 % der Patienten im Mittel nach 6 Tagen ab.
Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,8 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 0,5 % Patienten mit Grad 2 und 0,3 % Patienten mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 197 Tage (Spanne 146 bis 275 Tage). Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Retifanlimab. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 20 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 12 Tage betrug.
Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) trat bei 0,3 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 156,5 Tage (Spanne 29 bis 284 Tage). Ein Diabetes mellitus Typ 1 führte bei 0,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. Der Typ-1-Diabetes verschwand bei allen Patienten innerhalb von 6 Tagen.
Immunbedingte Hepatitis
Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 3,4 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon 1,1 % der Patienten mit Grad 2, 2,1 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 53,5 Tage (Spanne 8 bis 580 Tage). Hepatitis führte bei 1,2 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 81,8 % der Patienten mit Hepatitis erhielten systemische Kortikosteroide und 4,5 % ein anderes Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil). Die Hepatitis klang bei 45,5 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 23 Tage betrug (Spanne 6 bis 104 Tage).
Immunbedingte Hautreaktionen
Immunbedingte Hautreaktionen traten bei 8 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, davon 6,4 % der Patienten mit Grad 2, 1,2 % der Patienten mit Grad 3 und 0,2 % der Patienten mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hautreaktionen betrug 85,5 Tage (Spanne 2 bis 628 Tage). Die Hautreaktionen führten bei 0,5 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab. 34,6 % der Patienten mit Hautreaktionen erhielten systemische Kortikosteroide. Die Hautreaktionen klangen bei 71,2 % der Patienten ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen 40 Tage betrug (Spanne 3 bis 470 Tage).
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 7,2 % der mit Retifanlimab behandelten Patienten auf, darunter 2,6 % der Patienten mit Grad 2 und 0,5 % der Patienten mit Grad 3. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 0,3 % der Patienten zum Absetzen von Retifanlimab.
Immunogenität
Das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) wurde bei 104 Patienten mit MCC untersucht, die mit ZYNYZ behandelt wurden. Die Inzidenz therapieinduzierter ADA unter Behandlung mit Retifanlimab betrug 2,9 % (3/104), ermittelt mithilfe eines Übergangs-ELISA nach einer medianen Behandlungsdauer von 169 Tagen. Neutralisierende Antikörper wurden bei 2 der 3 Patienten mit therapieinduzierten ADA nachgewiesen. Der Einfluss dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Retifanlimab-haltigen Arzneimitteln ist nicht bekannt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.