Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensiva, andere Antihypertensiva, ATC-Code: C02KN01
Wirkungsmechanismus
Endothelin-(ET-)1 vermittelt über seine Rezeptoren (ETA und ETB) eine Vielzahl von Wirkungen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Zellproliferation und Entzündung und ist bei Bluthochdruck hochreguliert. Aprocitentan ist ein dualer ERA, der die die Bindung von ET-1 an ETA- und ETB-Rezeptoren und damit die durch diese Rezeptoren vermittelten Wirkungen hemmt.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologische Untersuchung des Herzens
In einer umfassenden QT-Studie an gesunden Probanden führte die Verabreichung von 25 mg Aprocitentan einmal täglich (maximale therapeutische Dosis) im Steady State nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls, da die Obergrenze des 90 %-Konfidenzintervalls der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei placebokorrigiertem QTc weniger als 10 ms betrug.
Bei der vierfachen maximalen therapeutischen Dosis (100 mg) betrug die Obergrenze des 90 % Konfidenzintervalls der mittleren Veränderung des placebokorrigierten QTc gegenüber dem Ausgangswert 10,4 ms.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Aprocitentan wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Phase-III-Studie untersucht.
Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck (systolischer Blutdruck [SBP] ≥ 140 mmHg) trotz Anwendung von mindestens drei blutdrucksenkenden Arzneimitteln und nach Ausschluss einer pseudoresistenten Hypertonie (z. B. Weißkitteleffekt, falsche Blutdruckmessung, sekundäre Ursachen der Hypertonie) galten als Patienten mit resistenter Hypertonie.
Die Patienten wurden während der gesamten Studie auf eine standardisierte antihypertensive Hintergrundtherapie umgestellt, die aus einem Angiotensinrezeptorblocker (Valsartan 160 mg), einem Calciumkanalblocker (Amlodipin 5 oder 10 mg) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid 25 mg) bestand. Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Betablockern setzten diese Behandlung während der gesamten Studie fort, zusätzlich zur standardisierten antihypertensiven Hintergrundtherapie und Studienbehandlung.
Insgesamt 730 Patienten erhielten während der ersten vierwöchigen DB-Behandlung (Teil 1) einmal täglich entweder Aprocitentan 12,5 mg, Aprocitentan 25 mg oder Placebo. Danach erhielten die Patienten während der 32-wöchigen SB-Behandlung (Teil 2) einmal täglich 25 mg Aprocitentan. Am Ende der 32 Wochen wurden die Patienten erneut randomisiert und erhielten während der 12 wöchigen DB-WD-Behandlung (Teil 3) einmal täglich entweder Aprocitentan 25 mg oder Placebo (Tabelle 2).
Tabelle 2: Design der Phase-III-Studie

* ARB, CCB und ein Diuretikum.
ARB = Angiotensinrezeptorblocker; CCB = Calciumkanalblocker; DB = doppelblind; DB-WD = Doppelblind-Absetzzeitraum; N = Anzahl der Patienten; SB = einfach verblindet.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdrucks (SBP) im Sitzen (SiSBP) vom Ausgangswert bis Woche 4 während der DB-Behandlung (Teil 1), gemessen am Ende des Dosisintervalls mittels unbeaufsichtigter automatischer Praxisblutdruckmessung (uAOBP).
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des SiSBP, gemessen am Ende des Dosisintervalls mittels uAOBP, vom DB-WD-Ausgangswert (Woche 36) bis Woche 40 (Teil 3).
Die Patienten hatten ein mittleres Alter von 61,7 Jahren (von 24 bis 84 Jahre; 34,1 % waren ≥ 65 und < 75 Jahre; 9,9 % waren ≥ 75 Jahre) und 59,5 % waren männlich. Die Patienten waren weiß (82,9 %), afroamerikanisch (11,2 %) oder asiatisch (5,2 %). Das mittlere Körpergewicht betrug 97,6 kg (46 bis 196 kg) und der mittlere BMI betrug 33,7 kg/m2 (18 bis 64 kg/m2).
Die Patienten hatten eine Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ 2 (54,1 %), ischämischer Herzkrankheit (30,8 %), Gefäßerkrankungen des Zentralnervensystems (23,0 %), chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 und 4 (22,2 %; 19,3 % der Patienten hatten eine eGFR von 30 59 ml/min/1,73 m2 und 2,9 % hatten eine eGFR von 15-29 ml/min/1,73 m2), Herzinsuffizienz (19,6 %) und Schlafapnoe-Syndrom (14,1 %). 63,0 % der Patienten wurden mit mindestens vier Antihypertensiva behandelt.
In der Phase-III-Studie nicht beurteilte Patientengruppen sind in den «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Dosen von 12,5 mg und 25 mg Aprocitentan zeigten in Woche 4 im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des SiSBP. Der Behandlungseffekt war mit dem diastolischen Blutdruck im Sitzen (SiDBP) konsistent (Tabelle 3).
Tabelle 3: Senkung des am Ende des Dosisintervalls mittels uAOBP in Woche 4 der DB-Behandlung gemessenen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)

Die Persistenz der blutdrucksenkenden Wirkung von Aprocitentan wurde im DB-WD gezeigt (Teil 3). Bei Patienten, die bei der Neurandomisierung Placebo erhielten, stieg der mittlere SiSBP an, während bei Patienten, die bei der Neurandomisierung Aprocitentan 25 mg erhielten, der mittlere Effekt auf den SiSBP stabil war, was zu einem statistisch signifikanten Unterschied führte. Der Behandlungseffekt war beim SiDBP konsistent (Tabelle 4).
Tabelle 4: Anhaltende Senkung des am Ende des Dosisintervalls mittels uAOBP in Woche 40 der DB-WD-Behandlung gemessenen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)

Der Effekt war auch konsistent bei SBP und DBP, die in Woche 4 (Abbildung 1) und Woche 40 mittels ambulantem Blutdruck-Monitoring (ABPM) gemessen und als Tages-, Nacht- und 24-Stunden-Zeiträume ausgewertet wurden.
Abbildung 1: Placebokorrigierte Veränderungen des mittels ABPM in Woche 4 gemessenen systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert

ABPM = ambulantes Blutdruck-Monitoring; CL = Konfidenzgrenzen; DBP = diastolischer Blutdruck; LS-Mittelwert Diff. = Differenz des Mittelwerts der kleinsten Quadrate gegenüber Placebo; SBP = systolischer Blutdruck.
Der wesentliche Anteil (d. h. mindestens 90 %) der blutdrucksenkenden Wirkung wurde innerhalb der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Aprocitentan beobachtet.
Abbildung 2: Über 48 Wochen mittels uAOBP gemessener mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen

Die Wirkung von Aprocitentan war in allen Untergruppen (Alter [einschließlich Patienten ≥ 75 Jahren], Geschlecht, Ethnizität [einschließlich Patienten schwarzer oder afroamerikanischer Herkunft], BMI, Ausgangs-Albumin-Kreatinin-Quotient [UACR] im Urin, Ausgangs-eGFR und Diabetes in der Vorgeschichte) konsistent und entsprach der Wirkung in der Gesamtpopulation.
Effekte auf UACR/eGFR
Nach 4 Wochen wurde unter Aprocitentan 12,5 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu auf Placebo randomisierten Studienteilnehmern eine Verringerung des UACR um 30 % (95 %-Konfidenzgrenzen 20–39 %) bzw. 34 % (95 %-Konfidenzgrenzen 25–42 %) beobachtet. Dieser Effekt verschwand nach dem Absetzen der Behandlung. Bei der eGFR kam es in den ersten 4 Behandlungswochen zu einer mittleren Abnahme von –1,2 ml/min/1,73 m2 unter Aprocitentan 12,5 mg und –2,4 ml/min/1,73 m2 unter Aprocitentan 25 mg (gegenüber –0,6 ml/min/1,73 m2 unter Placebo), gefolgt von einer Stabilisierung der eGFR, auch bei Patienten mit niedrigen (< 60 ml/min) Ausgangswerten, bis zum Ende der Studie. Die Effekte von Aprocitentan auf den Endorganschutz wurden nicht untersucht.
Effekte auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität
Die Effekte von Aprocitentan auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität wurden nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aprocitentan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Hypertonie.