Am 28. Februar 2008 wurden Isentress Filmtabletten mit dem neuen Wirkstoff Raltegravir zugelassen, einem Wirkstoff mit neuartigem Wirkmechanismus zur Behandlung von HIV-1 infizierten Patienten.
Raltegravir ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das humane Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Es hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion (Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden. Mit der Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen ?, ? und ?, erfahren durch Raltegravir keine signifikante Hemmung.

In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95 %-ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95 % die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter, humaner, peripherer, mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen resp. nukleotidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (N[t]RTI; Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (NNRTI; Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (PI; Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder

Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid inkubiert wurden.

Isentress ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei vorbehandelten Erwachsenen mit gesicherter HIV-1-Replikation unter laufender antiretroviraler Behandlung angezeigt.
Diese Indikation beruht auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien nach einer Behandlungsdauer von 24 Wochen, die an vorbehandelten Patienten durchgeführt wurden. Die Patienten in diesen Studien erhielten in ihrer optimierten Basistherapie im Median vier antiretrovirale Therapien (Minimum 1, Maximum 7) (siehe Fachinformation ,,Eigenschaften/-Wirkungen"). Es sind bisher keine ausreichenden Erfahrungen bei der Kombination von Isentress mit nur zwei oder weniger anderen Anti-HIV-Präparaten bei vorbehandelten Patienten vorhanden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei nicht vorbehandelten Erwachsenen oder Kindern wurde nicht untersucht.

Es gibt keine Studienergebnisse, die die Wirkung von Isentress auf die klinische Progression der HIV-1-Infektion aufzeigen.

Die Therapie mit Isentress sollte beim derzeitigen Wissensstand ausschliesslich von Ärzten erstmalig verschrieben werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.

Die empfohlene Dosierung von Isentress beträgt zweimal täglich 400 mg in oraler Verabreichung. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.

Da Raltegravir über eine Glukuronidierung durch das Enzym UGT1A1 metabolisiert wird, ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress mit starken Induktoren der UGT1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir Vorsicht geboten (siehe Fachinformation ,,Interaktionen"). Die Evidenz für die Wirksamkeit von Isentress stützt sich auf die Analysen der 24-Wochen-Daten aus den beiden (noch) laufenden Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019). Diese Ergebnisse werden durch die 48-Wochen-Analyse der beiden randomisierten, doppelblinden und kontrollierten Dosisfindungsstudien Protokoll 005 an antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten und Protokoll 004 an antiretroviral naiven HIV-1infizierten Patienten unterstützt.

Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten, antiretroviral vorbehandelten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens einem Wirkstoff aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTI, NNRTI, PI). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich OBT erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt. Die Wirksamkeit von Isentress wird zudem durch Langzeit-Daten über bis zu 48 Wochen an vorbehandelten Patienten aus der randomisierten, doppelblinden und kontrollierten Dosisfindungsstudie Protokoll 005 zur Beurteilung von Isentress in Kombination mit OBT gegenüber OBT alleine bestätigt. Durch die Hinzufügung von Raltegravir zum OBT konnte bei 62.7 % der Patienten eine Viruslast von unter 50 Kopien/ml erreicht werden (im Vergleich dazu bei 40.1 % der Patienten mit OBT allein).
Weitere Angaben zu diesen Studien und die detaillierten Ergebnisse sind in der Fachinformation aufgeführt.