Antibiotikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas).

Sigadoxin 100
Kapseln zu 100 mg Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas), Color.: E 132, Excipiens pro capsula.

Sigadoxin 200
Kapseln zu 200 mg Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas), Color.: E 132, Excipiens pro capsula.

Eigenschaften/Wirkungen

Wirkmechanismus
Auf empfindliche Erreger wirkt Sigadoxin durch eine Blockade der Zellneubildung der Bakterien wachstumshemmend d.h. bakteriostatisch. Die antibakterielle Wirkungsweise von Sigadoxin (Doxycyclin) beruht wie bei allen Tetracyclinen auf der Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese. Auch wenn die Wirkungsweise der Tetracycline vorwiegend bakteriostatisch ist, werden in vitro auch bei mittlerer Konzentration bakterizide Wirkungen, besonders gegenüber gram-positiven Keimen, beschrieben.

Wirkspektrum in vitro
Folgende Bakterienstämme sind gegen Doxycyclin prinzipiell empfindlich:

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Sensible Keime:                         MHK90-Werte 
                                        (mg/l)      
                                        Bandbreite  
                                        (Mittelwert)
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Gramnegative Erreger                                
Brucella sp.                            0,5-2,0     
Pasteurella (Yersinia) pestis           2-10        
Pasteurella (Francisella) tularensis    2-10        
Salmonella sp.                          0,25->100   
Vibrio cholerae (Vibro coma)            (0,31)      
Grampositive Erreger                                
Bacillus anthracis                      0,02-0,03   
Corynebacterium diphtheriae             0,13-4      
Listeria monocytogenes                  (0,1)       
Staphylococcus aureus                   0,36-100    
Streptococcus pneumoniae                0,02-4      
Streptococcus viridans                  0,09-50     
Anaerobe Erreger                                    
Actinomyces sp.                         0,54-4      
Bacteroides fragilis                    0,1-32      
Bacteroides sp.                         0,004-16    
Clostridium perfringens                 0,1-16      
Clostridia sp.                          0,1-64      
Fusobacterium sp.                       0,004-16    
Propionibacterium                       0,1-32      
Borrelia duttonii                       1-10        
Borrelia recurrentis                    1-10        
Chlamydia psittaci                      (0,03)      
Chlamydia trachomatis                   <0,05       
Mycoplasma pneumoniae                   (1,60)      
Ricketsiae sp.                          1-10        
Ureaplasma urealyticum (T-Mycoplasma)   0,05-0,2    
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Keime mit intermediärer                 MHK90-Werte 
Empfindlichkeit:                        (mg/l)      
                                        Bandbreite  
                                        (Mittelwert)
----------------------------------------------------
Gramnegative Erreger                                
Enterobacter sp.                        0,78-50     
Escherichia coli                        1,2-43      
Haemophilus influenzae                  0,25-8      
Klebsiella sp.                          1,5-16      
Neisseria gonorrhoeae                   0,01-3,1    
Shigella sp.                            0,25-0,5    
Grampositive Erreger                                
Streptococcus faecalis                  0,006->100  
Beta-hämolyt. Streptococci Gruppe B     0,78-25     
Legionella sp.                          (1)         
Leptospira sp.                                      
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Resistenzbildung: Einzelne Stämme entwickeln eine unterschiedliche Resistenzrate, sie ist für die Erreger in Klammern angegeben: Haemophilus influenzae (1-5%). Streptococcus viridans (1-5%), Vibrio cholerae (5-10%), Pneumococcus sp. (5-14%), Streptococcus pyogenes (1-40%), Salmonella sp. (5-50%), S. epidermidis (10-30%), S. aureus (10-80%), Enterobacter (30-50%), Klebsiella sp. (30-50%), Enterococcus sp. (40-60%), Escherichia coli (30-60%), Shigella sp. (10-80%). Als resistent anzusehen sind: Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Providencia und Serratia. Die Resistenz gegenüber Doxycyclin ist auf Plasmiden bzw. R-Faktoren lokalisiert. Sie kann insbesondere im Darm durch Konjugation zwischen den Keimen übertragen werden. Innerhalb der Gruppe der Tetracycline besteht eine Parallelresistenz.
Die besondere galenische Form des Sigadoxin verbessert die Magenverträglichkeit und vermindert Reizungen in der Speiseröhre.

Pharmakokinetik

Absorption
Wegen seiner, im Vergleich zu anderen Tetracyclinen deutlich besseren Lipidlöslichkeit wird Doxycyclin bei oraler Verabreichung fast quantitativ im Verdauungstrakt absorbiert (>90% der Dosis). 2-3 Stunden nach einmaliger oraler Einnahme von 100 resp. 200 mg Sigadoxin bewegen sich die Serumspitzenkonzentrationen zwischen 1,5 bis 3,5 mg/l, resp. 1,8 bis 6,8 mg/l; nach 24 h liegt die Serumkonzentration bei 1,8 mg/l. Unter Mehrfachdosierung (100 mg/d) baut sich nach ca. 3 Tagen ein steady state von etwa 2,5 mg/l auf. Gleichzeitige Mahlzeit- oder Milcheinnahme verändern die Resorption von Doxycyclin bis zu 25%.

Distribution
Das Distributionsverteilungsvolumen beträgt 0,75 ± 0,32 l/kg. Die Bindung von Doxycyclin an Plasmaproteine liegt bei etwa 80-95%. Folgende Durchschnittswerte der Konzentrationen im Gewebe sind bei Menschen bekannt (Angaben in µg/g):
Schilddrüse 0,8, Haut 3,1, Lymphknoten 2,3, Muskel 3,2, Brustdrüse 4,8, Lunge 5,4, Leber 1,6, Magen 2,5, Niere 10,7, Omentum 5,4, Appendix 3,5, Blasengalle 55, Lebergalle 17,5, Harnblase 3,7, Prostata 3,1, Hoden 3,2, Tuben, Plazenta 1,5, Ovarium 4,9, Uterus 3,1.
Kammerwasser 0,6 mg/l, Sinuseiter 3,1 mg/l. Im Sputum von chronischen Bronchitikern wurden nach 200 mg Doxycyclin sehr variable Konzentrationen von 0,18-2,10 mg/l gefunden, im Speichel und im Pleuraexsudat liegen die Konzentrationen höher.
Die Penetration des Doxycylins in den Liquor cerebrospinalis ist bei nicht entzündeten Meningen sehr niedrig, so dass ein Einsatz bei der Meningitis nicht sinnvoll erscheint. Die Konzentrationen betragen 10 bis 30% der Plasmaspiegel.
Doxycyclin geht in die Plazenta über und ist in der Muttermilch nachweisbar.

Metabolismus
Doxycyclin scheint im Körper nicht metabolisiert zu werden und wird zu 80-90% in unveränderter Form ausgeschieden. Der über die Darmmucosa ausgeschiedene Anteil wird durch Chelatbildung inaktiviert und ist nicht resorbierbar.

Elimination
Etwa 30-40% des Wirkstoffes werden renal eliminiert (davon bis 40% in unveränderter Form). Der Rest wird extrarenal über den Darm und Faeces meistens in Chelatform ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration und tubuläre Rückresorption von etwa 70% der glomerulär ausgeschiedenen Menge. Die Eliminationshalbwertszeit der terminalen Phase beträgt beim nierengesunden Menschen 12 bis 17, nach wiederholten Gaben bis 22 Stunden und ist auch bei schwerer Niereninsuffizienz praktisch nicht verlängert.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Da die Elimination vorwiegend extrarenal erfolgt und daraus eine von der Nierenfunktion unabhängige Kinetik resultiert, kann Sigadoxin auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden.
Bei Leberfunktionsstörungen und Obstruktion der Gallenwege muss mit erhöhtem und verlängertem Serumspiegel gerechnet werden. Durch eine verschlechterte Proteinbildung kann sich die Elimination bei unterernährten Patienten beschleunigen. Bei Hyperlipidämie vom Typ IIa und IV werden durch Veränderungen des Distributionsvolumens erhöhte Doxycyclinkonzentrationen beobachtet. Eine Dosisreduktion muss erwogen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Infektionen, verursacht durch Doxycyclin-sensible Erreger.
Infektionen der Atemwege und des HNO-Bereiches, entzündliche Rötung und Schwellung der Rachenmandeln, Rachenentzündung, akute und chronische Entzündungen der Bronchialschleimhaut, Lungenentzündungen. Mittelohrentzündung und Nebenhöhlenentzündung. Bei Infektion mit β-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A ist Penicillin das Antibiotikum der Wahl.
Infektionen der Gallenwege, Entzündungen der Gallenblase und der Gallengänge.
Infektionen der Harnwege und Geschlechtsorgane, Entzündungen der Nieren und ableitenden Harnwege sowie der weiblichen und männlichen Geschlechtsorgane. Bei der akuten Gonorrhoe werden die höchsten Heilungsquoten durch eine mehrtägige Behandlung erzielt. Syphilis, wenn Penicilline kontraindiziert sind.
Infektionen der Haut und Weichteile, Abszess, Furunkulose, Phlegmone, infizierte Wunden, Nagelbetteiterungen, Eiterflechte (Impetigo). Bei der Behandlung der Weichteilinfektionen mit Sigadoxin sollen gleichzeitig die notwendigen chirurgischen Eingriffe erfolgen.
Andere infektiöse Erkrankungen, z.B. Augeninfektionen, soweit sie durch Doxycyclin-empfindliche Keime hervorgerufen werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder über 50 kg Körpergewicht: am 1. Behandlungstag 2 Kapseln zu je 100 mg oder 1 Kapsel zu 200 mg; an den folgenden Tagen je 1 Kapsel zu 100 mg täglich. Bei schweren Erkrankungen und bei einem Körpergewicht über 80 kg 200 mg täglich über die ganze Therapiedauer.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei akuter Gonokokken-Urethritis beim Mann: Einzeldosen von 300 mg oder 200 mg täglich während 2-4 Tagen; bei der Frau 200 mg täglich bis zum Verschwinden der Infektion.
Bei prim. Syphilis 300 mg täglich während mindestens 10 Tagen.

Dauer der Anwendung
Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Art der Erreger und dem Verlauf der Erkrankung. Die Behandlung sollte noch 2 Tage nach Abklingen der klinischen Symptome durchgeführt werden. Bei Infektionen mit Streptokokken bedarf es einer Fortführung der Therapie über 10 Tage, um die Entwicklung einer Glomerulonephritis oder eines rheumatischen Fiebers zu unterbinden. Es ist zu beachten, dass die Überschreitung der üblichen Dosis zu Häufung von Nebenwirkungen führen kann.

Art der Anwendung
Sigadoxin-Kapseln nach dem Frühstück in aufrechter Position (sitzend) mit reichlich Flüssigkeit einnehmen. Niemals im Liegen oder während einer Mahlzeit.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Sigadoxin darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Tetracycline und bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Kindern unter 8 Jahren, während der Schwangerschaft oder Stillzeit sollte Sigadoxin nur bei vitaler Indikation verordnet werden, da es bei den Kindern, bzw. Föten zu Einlagerungen in den Knochen und Zähnen kommt (Zahnverfärbung, Schmelzdefekte, Verzögerung des Knochenwachstums).
In wenigen Fällen wurde eine Photosensibilität beobachtet, die sich nach Exposition dem Sonnenlicht oder den UV-Strahlen durch einen übermässigen Sonnenbrand manifestiert. Die Patienten sollten über diese Reaktion unterrichtet werden und bei einer solaren Hautrötung die Therapie unterbrechen.
Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu übermässigem Wachstum unempfindlicher Keime führen. Beim Auftreten von Superinfektionen muss sofort eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Wenn bei Behandlung einer venerischen Erkrankung Verdacht auf eine gleichzeitige Syphilis besteht, sind geeignete diagnostische Massnahmen inklusive Dunkelfelduntersuchungen vorzunehmen.
Serologische Tests sind monatlich während mindestens 4 Monaten durchzuführen.
Bei längerdauernden Therapien sollen die Organsysteme periodisch untersucht werden, einschliesslich Blutbild, Nieren- und Leberfunktion. Die antianabole Wirkung von Tetracyclinen kann einen Anstieg des Serum-Harnstoff-Stickstoffes verursachen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D. In der Schwangerschaft und in der Stillzeit sollte Sigadoxin nur bei vitaler Indikation verordnet werden, da es beim Fötus oder Kleinkind zu Einlagerungen in Knochen und Zähnen kommt, was zu Zahnverletzungen, Schmelzdefekten oder Verzögerungen des Knochenwachstums führen kann. Bei Föten wurden Verzögerungen der Skelettbildung und Knochenmissbildungen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt: Gastrointestinale Symptome wie Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Nausea, Emesis sind bei Doxycyclin im Vergleich zu anderen Tetracyclin-Präparaten schon reduziert und die in dem vorliegenden Präparat gewählte Galenik minimalisiert die Voraussetzungen für die Magenunverträglichkeit, Schluckbeschwerden und das Risiko der seltenen, aber schwerwiegenden Ösophagus-Ulceration. Glossitis und Stomatitis kann durch sekundär überwuchernde Hefen (Candida sp.) bedingt werden. Eine Diarrhoe ist oft die Folge der Veränderung der physiologischen intestinalen Flora, entzündliche Veränderungen in der Anogenitalregion sind oft durch eine Ansiedlung von Candida-Stämmen verursacht. Eine pseudomembranöse Colitis ist eine seltene Komplikation, die zum Abbruch der Therapie führt.

Schilddrüse: Nach Dauerbehandlung sollen Tetracycline zur Bildung von braunschwarzen, mikroskopisch nachweisbaren Verfärbungen in der Schilddrüse geführt haben. Untersuchungen der Schilddrüsenfunktion zeigen keine Abweichung von der Norm.

Haut: Die Akkumulation der Tetracycline in der Haut kann zu Photosensibilität führen. Allergische Hautreaktionen, wie Urtikaria, makulopapulöse und erythematöse Ausschläge, exfoliative Dermatitis, angioneurotisches Ödem oder anaphylaktische Purpura sind selten. Eine Perikarditis oder ein Aufflackern von systemischem Lupus erythematodes wurde beobachtet. In der Tetracyclin-Gruppe besteht eine Kreuzallergie.

Blut: Über hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Agranulozytose und Eosinophilie wurde berichtet.

Leber: Leberschäden sind sehr selten und nur bei hohen Dosen beschrieben worden.

Niere: Serum-Harnstoff-Stickstoffwerte können ansteigen (siehe Vorsichtsmassnahmen).
Über intrakraniale Hypertonie wurde unter Tetracyclinen vorwiegend bei Kleinkindern während der Langzeittherapie über mehrere Wochen berichtet. Eine Vorwölbung der Fontanellen bei Kleinkindern sowie Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Doppelbilder können erste Hinweise sein und sollten als warnende Information bei längerdauernder Therapie dem Arzt und dem Patienten bekannt gemacht werden.

Interaktionen

Medikamente, die Aluminium, Calcium, Magnesium, Eisen, Aktivkohle oder Cholestyramin enthalten, sollen erst 2 bis 3 Stunden nach der Sigadoxin-Gabe verabreicht werden, da sie die Resorption von Doxycyclin beeinträchtigen. Wenn möglich, sollte auch die gleichzeitige Einnahme von Barbituraten, Diphenylhydantoin oder Carbamazepin unterbleiben, da diese Substanzen die Wirkung von Sigadoxin vermindern können. Sigadoxin kann die Wirkung von gerinnungshemmenden Mitteln und die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken, genauso wie die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran. Die gleichzeitige Gabe von β-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine) und anderen bakterizid wirkenden Antibiotika sollte wegen deren Wirkungsabschwächung vermieden werden. Der Effekt der oralen Kontrazeptiva kann vermindert und dadurch unzuverlässig werden.

Überdosierung

Doxycyclin hat eine niedrige Toxizität, akute Intoxikationssymptome sind praktisch unbekannt.
Erhebliche Überdosierungen können Erbrechen, Fieberschübe und Ikterus hervorrufen. Beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine symptomatische Therapie einzuleiten. Doxycyclin lässt sich aufgrund der ausgeprägten Plasmaproteinbindung nicht dialysieren und eine forcierte Diurese bewirkt keine schnellere Elimination.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Unter einer Doxycyclin-Therapie können Harnzucker-, Protein- sowie Urobilinogentests verfälschte Werte ergeben.

Hinweise
Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit
Sigadoxin ist bei Raumtemperatur von 15 bis 25 °C und vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren. Sigadoxin darf nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum angewendet werden.

IKS-Nummern

43936.

Stand der Information

Juni 1994.
RL88