Zusammensetzung

Wirkstoffe
Bupivacaini hydrochloridum anhydricum
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile.
Bupivacain Sintetica 0,625 mg/ml
1 ml Infusionslösung enthält 3,5 mg Natrium.
(ein Beutel zu 250 ml enthält 875 mg Natrium. Ein Beutel zu 500 ml enthält 1750 mg Natrium)
Bupivacain Sintetica 1 mg/ml
1 ml Infusionslösung enthält 3,5 mg Natrium.
(ein Beutel zu 100 ml enthält 350 mg Natrium)
Bupivacain Sintetica 1,25 mg/ml
1 ml Infusionslösung enthält 3,5 mg Natrium.
(Ein Beutel zu 100 ml enthält 350 mg Natrium. Ein Beutel zu 250 ml enthält 875 mg Natrium. Ein Beutel zu 1000 ml enthält 3500 mg Natrium. Eine Durchstechflasche zu 50 ml enthält 175 mg Natrium.)
Bupivacain Sintetica 2,5 mg/ml
1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 3,5 mg de Natrium.
(Ein Beutel zu 250 ml enthält 875 mg Natrium. Ein Beutel zu 500 ml enthält 1750 mg Natrium. Eine Durchstechflasche/Ampulle zu 5 ml enthält 17,5 mg Natrium. Eine Durchstechflasche/Ampulle zu 20 ml enthält 70 mg Natrium.)
Bupivacain Sintetica 5 mg/ml Ampulle/Bupivacain Sintetica 5 mg/ml Vial
1 ml Injektionslösung enthält 3,5 mg Natrium.
(Eine Durchstechflasche/Ampulle zu 5 ml enthält 17,5 mg Natrium. Eine Durchstechflasche/Ampulle zu 20 ml enthält 70 mg Natrium)
Bupivacain Sintetica 7,5 mg/ml
1 ml Injektionslösung enthält 3 mg Natrium.
(Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 60 mg Natrium)
Bupivacain Sintetica 40 mg/ml
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 0,9 mg Natrium.
(eine Ampulle zu 5 ml enthält 4,5 mg Natrium)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chirurgische Anästhesie
Bupivacain Sintetica 2.5 mg/ml / 5 mg/ml / 7.5 mg/ml
Leitungsanästhesien und therapeutische Nervenblockaden, bei denen eine lange Wirkungsdauer erwünscht ist.
Akute Schmerzbehandlung
Bupivacain Sintetica 1.25 mg/ml / 2.5 mg/ml
Als epidurale Dauerinfusion zur postoperativen Analgesie.
Als epidurale Dauerinfusion zur geburtshilflichen Analgesie.
Bupivacain Sintetica 1 mg/ml
Als epidurale Analgesie zur Schmerzlinderung während der Geburt, allein oder in Kombination mit 2 mg/ml Fentanyl.
Bupivacain Sintetica 0.625 mg/ml
Als epidurale Analgesie zur Schmerzlinderung während der Geburt, in Kombination mit 0.1 - 0.2 mg/ml Sufentanil, oder in Kombination mit 1 - 2 mg/ml Fentanyl.
Bupivacain Sintetica 40 mg/ml
Injektionslösung für Verdünnung – Nicht direkt injizieren (vgl. Dosierung/Anwendung).

Dosierung/Anwendung

Besondere Anwendungsbedingungen
Regionale oder lokale Anästhesien sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und Medikamente zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.
Patienten, bei denen eine Hauptnerven-Blockade geplant ist oder hohe Dosen verwendet werden, sollten in einem optimalen Zustand sein und es sollte vor der Blockade ein i.v. Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt sollte angemessen geschult und erfahren sein im Umgang mit Diagnosen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).
Spezielle Hinweise zur Anwendung
Um akuten toxischen Reaktionen vorzubeugen, sollten intravaskuläre Injektionen vermieden werden. Eine vorsichtige Aspiration vor und während der Injektion ist empfehlenswert. Wenn eine hohe Dosis injiziert werden soll, z.B. bei einer Epidural-Blockade, wird eine Test-Dosis von 3–5 ml Bupivacain mit Adrenalin empfohlen. Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion wird durch eine vorübergehende Zunahme der Herzschläge erkannt.
Die Hauptdosis sollte langsam, bei einer Geschwindigkeit von 25–50 mg/Min. injiziert werden, oder in zunehmender Dosis erfolgen, wobei ein stetiger verbaler Kontakt mit dem Patienten aufrecht zu erhalten ist. Beim Auftreten toxischer Symptome ist die Injektion sofort abzubrechen.
Unnötig hohe Dosen von Lokalanästhetika sind zu vermeiden. Eine vollständige Blockade von allen Nervenfasern grosser Nerven erfordert im Allgemeinen höhere Arzneimittelkonzentrationen. Bei kleineren Nerven, oder wenn eine weniger intensive Blockade erforderlich ist (z.B. zur Linderung von Wehenschmerzen), ist die niedrigere Konzentration angezeigt. Das Volumen des verabreichten Arzneimittels bestimmt den Umfang der Anästhesieausdehnung.
Zur Blockaden-Verlängerung kann ein (Verweil-) Katheter gelegt werden, durch welchen das Lokalanästhetikum injiziert oder infundiert werden kann. Diese Technik ist üblich bei Epiduralanästhesien und kann z.B. auch bei Brachial-Plexus-Anästhesien und Interpleural-Analgesien angewendet werden.
Die Therapiedauer ist bei der postoperativen Dauerinfusion beschränkt auf maximal 3 Tage.
Übliche Dosierung
Erfahrungen bis heute zeigen, dass eine Verabreichung von 400 mg beim Durchschnitts-Erwachsenen über 24 Stunden gut vertragen wird.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Bupivacain Sintetica Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
Die folgende Tabelle ist eine Dosierungsanleitung für die am häufigsten angewandten Techniken. Klinische Erfahrung und allgemeine Kenntnis über den physischen Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig im Zusammenhang mit der Kalkulierung der erforderlichen Dosierung.
Wenn verlängerte Blockaden gebraucht werden, entweder bei kontinuierlicher Infusion oder bei wiederholter Bolus-Verabreichung, müssen die Risiken bezüglich Erreichung einer toxischen Plasmakonzentration oder einer einleitenden lokalen Nervenschädigung in Betracht gezogen werden.
Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind notwendig, um eine erfolgreiche Anästhesie zu erreichen, und sollten als Anwendungsrichtlinien beim Durchschnitts-Erwachsenen angesehen werden.
Bezüglich Wirkungseintritt und Wirkungsdauer gibt es weite individuelle Variationen und es ist unmöglich, exakte Angaben zu machen. Für andere Regionalanästhesie-Techniken konsultieren Sie die entsprechende Fachliteratur.
Anweisungen für die Verdünnung von Bupivacain Sintetica 4% mit der Injektionslösung NaCl 0,9%.
Bupivacain Sintetica 4% ist ein Injektionskonzentrat, das vor der Verabreichung mit NaCl 0.9% verdünnt werden muss.

Empfohlene Dosis:

1) Dosis inklusive Testdosis.
2) Für eine Hauptnerven-Blockade muss die Dosis entsprechend dem Anwendungsort und dem Zustand des Patienten angepasst werden. Interskalene und supra-clavikuläre Plexusblockaden können unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
3) Total ≤400 mg/24 h.
4) Diese Lösung wird oft für die epidurale Anwendung in Kombination mit einem geeigneten Opioid zur Schmerzbehandlung gebraucht. Total ≤400 mg/24 h.
5) Wenn beim gleichen Patienten mittels einer anderen Technik zusätzlich Bupivacain verwendet wird, sollte eine Gesamtdosis von 150 mg nicht überschritten werden.
6) In Meldungen aus der Anwendungsbeobachtung wird von Fällen von Chondrolyse bei Patienten berichtet, denen postoperativ eine kontinuierliche intraartikuläre Infusion von Lokalanästhetika verabreicht worden war. Die kontinuierliche intraartikuläre Infusion ist keine zugelassene Indikation von Bupivacain Sintetica (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
*) Minimal-Intervall 30 Minuten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Bupivacain, anderen Lokalanästhetika des Amid-Typs oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Die intravenöse Regionalanästhesie (Bier’s Blockade) ist kontraindiziert, weil unbeabsichtigt in den Blutkreislauf gelangendes Bupivacain akute systemische, toxische Reaktionen hervorrufen kann.
Parazervikalblockade gilt als Kontraindikation.
Bupivacain Sintetica 7.5 mg/ml ist in der Geburtshilfe kontraindiziert. Es wurde von Herzstillstand mit schwieriger Reanimation oder Tod als Folge von eingesetztem Bupivacain bei Epiduralanästhesie in der Geburtshilfe berichtet. In den meisten Fällen wurde dies auf Bupivacain 7.5mg/ml bezogen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurde im Zusammenhang mit der Bupivacain-Verabreichung zur Epiduralanästhesie oder zur peripheren Nervenblockade über Herzstillstand oder Tod berichtet. Trotz entsprechender Massnahmen war eine Reanimation in einigen Fällen schwierig oder unmöglich.
Wie alle für eine Lokalanästhesie verwendeten Mittel kann auch Bupivacain akute toxische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System verursachen, wenn es für lokale Anästhesieverfahren eingesetzt wird, die zu hohen Plasmakonzentrationen führen. Dies ist besonders nach einer versehentlichen intravaskulären Applikation der Fall. Im Zusammenhang mit einer hohen systemischen Konzentration von Bupivacain sind ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, plötzlicher kardiovaskulärer Kollaps und Todesfälle berichtet worden.
Leberfunktionsstörungen
Eine Veränderung der Leberfunktion mit mit reversibler Erhöhung der Alaninaminotransferase, der alkalischen Phosphatase und des Bilirubin wurde nach widerholten Injektionen oder Bupivacain-Infusionen über einen längeren Zeitraum beobachtet. Eine Verbindung zwischen der Anwendung von Bupivacain und der Entwicklung einer medikamentös verursachten Leberläsion (drug-induced liver injury, DILI) wurde in einigen Berichten in der Literatur beschriben, insbesondere im Falle einer langfristigen Anwendung. Die Physiopathologie dieser Reaktion ist zwar noch nicht erforscht, doch eine sofortige Einstellung des Bupivacain führte zu einer raschen klinischen Besserung. Wenn während der Verabreichung von Bupivacain Leberfunktionsstörungen beobachtet werden, sollte das Medikament abgesetzt werden.
«Unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion»
Bei umfangreichen Nervenblockaden (Plexusblockaden) kann die Verabreichung grosser Volumina von Lokalanästhetika in stark vaskularisierte Regionen, oftmals in der Nähe von grossen Gefässen, notwendig sein. Dabei besteht ein erhöhtes Risiko einer unbeabsichtigten intravaskulären Injektion und/oder systemischen Absorption, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.
Um das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen zu reduzieren, ist bei folgenden Patienten spezielle Vorsicht erforderlich:
·Bei älteren Patienten oder Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand.
·Bei Patienten mit partiellem oder komplettem Herzblock, da das Lokalanästhetikum die Erregungsleitung im Myokard beeinflussen kann.
·Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder schweren Nierenfunktionsstörungen.
·Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.
Gewisse lokalanästhesierende Verfahren können, ungeachtet des angewendeten Lokalanästhetikums, mit folgenden ernsten Nebenwirkungen einhergehen:
·Zentrale Nervenblockaden können eine kardiovaskuläre Depression hervorrufen, insbesondere bei gleichzeitig vorhandener Hypovolämie. Deshalb sollten Epiduralanästhesien bei Patienten mit beeinträchtigter kardiovaskulärer Funktion nur mit der entsprechenden Vorsicht angewendet werden.
·Retrobulbär-Injektionen können gelegentlich den kranialen Subarachnoidalraum erreichen, wodurch vorübergehende Blindheit, kardiovaskulärer Kollaps, Apnoe, Konvulsionen etc. auftreten können.
Retro- und Peribulbär-Injektionen von Lokalanästhetika beinhalten ein geringes Risiko einer persistierenden Dysfunktion der Augenmuskulatur. Die hauptsächlichen Ursachen schliessen Trauma und/oder lokale toxische Wirkungen auf den Muskel und/oder die Nerven ein.
Die Intensität solcher Gewebsreaktionen steht im Zusammenhang mit dem Schweregrad dieses Traumas, der Lokalanästhetikum-Konzentration und der Expositionszeit des Lokalanästhetikums zum Gewebe. Deshalb muss wie bei allen anderen Lokalanästhetika, die kleinste noch wirksame Konzentration und Dosierung des Lokalanästhetikums verwendet werden. Vasokonstriktoren und andere Zusätze können die Gewebereaktion verschlimmern und sollten nur verwendet werden, wenn dies angezeigt ist.
·Injektionen im Kopf- und Nackenbereich, die versehentlich in eine Arterie appliziert werden, verursachen toxische zerebrale Symptome bereits bei niedriger Dosierung.
·Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch die Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.
·Wird Bupivacain Sintetica zur intra-artikulären Injektion eingesetzt, ist Vorsicht geboten, wenn ein vor kurzem aufgetretenes intra-artikuläres Trauma vermutet oder die Gelenkfläche beim chirurgischen Eingriff extensiv aufgeraut wurde, weil dadurch die Absorption beschleunigt und folglich die Plasmakonzentration höher sein kann.
·Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intra-artikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Bupivacain Sintetica.
·Schwangerschaft und Geburtshilfe siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Hypotonie und Bradykardie
Epiduralanästhesie kann zu Hypotonie und Bradykardie führen. Das Risiko für solche Reaktionen kann z.B. durch eine vorherige Auffüllung des Kreislaufes oder durch Injizieren eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie sollte sofort behandelt werden mit z.B. 5–10 mg Ephedrin i.v., wobei diese Behandlung wenn nötig wiederholt werden sollte.
Bupivacain Sintetica 0,625 mg/ml
Dieses Arzneimittel enthält 875 mg Natrium pro Beutel zu 250 ml, entsprechend 43,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 1750 mg Natrium pro Beutel zu 500 ml, entsprechend 87,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bupivacain Sintetica 1 mg/ml
Dieses Arzneimittel enthält 350 mg Natrium pro Beutel zu 100 ml, entsprechend 17,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bupivacain Sintetica 1,25 mg/ml
Dieses Arzneimittel enthält 350 mg Natrium pro Beutel zu 100 ml, entsprechend 17,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 875 mg Natrium pro Beutel zu 250 ml, entsprechend 43,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 3500 mg Natrium pro Beutel zu 1000 ml, entsprechend 175% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 175 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 50 ml, entsprechend 8,75% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bupivacain Sintetica 2,5 mg/ml
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche/Ampulle zu 5 ml, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 70 mg Natrium pro Durchstechflasche/Ampulle zu 20 ml, entsprechend 3,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 875 mg Natrium pro Beutel zu 250 ml, entsprechend 43,7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 1750 mg Natrium pro Beutel zu 500 ml, entsprechend 87,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bupivacain Sintetica 5 mg/ml Ampulle / Bupivacain Sinetica 5 mg/ml Vial
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche/Ampulle zu 5 ml, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält 70 mg Natrium pro Durchstechflasche/Ampulle zu 20 ml, entsprehend 3,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bupivacain Sintetica 7,5 mg/ml
Dieses Arzneimittel enthält 60 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 20 ml, entsprechend 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bupivacain Sintetica 40 mg/ml
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle zu 5 ml, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Bupivacain sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika erhalten oder Wirkstoffe die mit Lokalanästhetika vom Amid-Typ strukturverwandt sind (Antiarrhythmika wie z.B. Lidocain, Mexiletin und Tocainid), weil sich deren systemische toxische Wirkungen addieren.
Spezifische Interaktionsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodarone) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Toxizität im Zentralnervensystem ist eine gestaffelte Antwort mit Symptomen und Anzeichen von steigender Heftigkeit. Erste Anzeichen dafür sind: zirkumorale Parästhesien, Betäubung der Zunge, Schwindel, Hyperacusia und Tinnitus. Sehstörungen und Muskelzucken sind ernster und gehen generalisierten Krämpfen voraus. Diese Anzeichen dürfen nicht irrtümlicherweise mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Es könnten Bewusstlosigkeit und grosse Anfälle von spastischen Krämpfen folgen, welche von ein paar Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten rasch auf, wegen der zunehmenden Muskelaktivität, zusammen mit der Interferenz von normaler Atmung und Verlust der Luftwege. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Azidose erhöht die toxische Wirkung von Lokalanästhetika. Wiederherstellung ist der Neuverteilung der lokalanästhetischen Arzneimittel vom Zentralnervensystem und dem Stoffwechsel zuzuschreiben. Eine Wiederherstellung kann schnell eintreten, wenn nicht grosse Mengen des Arzneimittels injiziert wurden.
In schweren Fällen können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gesehen werden.
Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können als Resultat von hohen systemischen Konzentrationen auftreten.
Kardiovaskuläre toxische Wirkungen werden im Allgemeinen durch Anzeichen von Toxizität im Zentralnervensystem eingeleitet, wenn nicht der Patient eine Vollnarkose erhält oder stark sediert wird mit Medikamenten, wie Benzodiazepine oder Barbituraten.
Kardiovaskuläre toxische Reaktionen treten in der Regel spät auf und sind begleitet von einer Depression des Reizleitungssystems von Herz und Myokard. Dies führt zu einem verminderten Herzvolumen, Hypotonie, Herzblock, Bradykardie, und in einigen Fällen zu ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Herzstillstand. Oft werden die kardiovaskulären toxischen Symptome von schweren toxischen ZNS-Reaktionen wie z.B. Konvulsionen begleitet.
Nach sehr schneller intravenöser Bolusinjektion kann eine so hohe Blutkonzentration von Bupivacain in den Koronargefässen erreicht werden, dass ein Einfluss auf die Zirkulation allein oder auch gefolgt von ZNS-Effekten auftreten kann. Dadurch kann eine Myokarddepression auftreten als erstes Symptom einer Intoxikation.
In seltenen Fällen trat Herzstillstand ohne prodromale ZNS-Reaktionen auf. Bei tief sedierten Patienten oder bei Patienten unter Vollnarkose können vorangehende prodromale ZNS-Reaktionen ausbleiben.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bupivacain bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien zeigten sich embryo-/foetotoxische Wirkungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Bupivacain passiert die Plazenta mittels einfacher Diffusion. Die Konzentration im embryonalen/foetalen Kreislauf beträgt abhängig von der maternalen Serumkonzentration 0,14–0,6 µg/ml.
Geburt
Als mögliche Komplikation des Einsatzes von Bupivacain in der Geburtshilfe ist das Auftreten einer arteriellen Hypotension bei der Mutter anzusehen.
Nach Gabe von Bupivacain Sintetica unter der Geburt kann es zu neurophysiologischen Beeinträchtigungen des Neugeborenen kommen.
Im Zusammenhang mit der Anwendung bei der Parazervikalblockade ist von fetalen Bradykardien und Todesfällen berichtet worden. Die Gabe von Bupivacain im Rahmen der Parazervikalblockade ist deshalb kontraindiziert.
Bei der Gabe von Bupivacain unter der Geburt (Epiduralanästhesie) sind beim Neugeborenen dosisabhängige Grade von Zyanose und neurologische Auffälligkeiten (unterschiedliche Grade der Wachheit und der visuellen Wahrnehmung) aufgetreten. Letztere dauerten die ersten Lebenswochen an.
Eine Periduralanästhesie mit Bupivacain Sintetica unter der Geburt ist kontraindiziert, wenn massive Blutungen drohen oder bereits vorhanden sind (beispielsweise bei tiefer Implantation der Plazenta oder nach vorzeitiger Plazentaablösung).
Stillzeit
Bupivacain geht in die Muttermilch über, allerdings in so geringen Mengen, dass im Allgemeinen kein Risiko für das Kind besteht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beim Führen und Lenken von Maschinen muss beachtet werden, dass es in Abhängigkeit von der Dosierung der Lokalanästhetika zu leichten Konzentrations- und Koordinationsstörungen sowie vorübergehender beeinträchtigter Fortbewegungsfähigkeit kommen kann.
Deshalb ist entsprechend Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Bupivacain Sintetica ist vergleichbar mit dem anderer Lokalanästhetika mit Langzeitwirkung.
Die durch das Arzneimittel per se verursachten unerwünschten Wirkungen lassen sich nur schwer unterscheiden von:
·physiologischen Wirkungen einer Nervenblockade (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie).
·Ereignissen, die direkt oder indirekt durch die Punktion hervorgerufen wurden (z.B. Nerventrauma bzw. epiduraler Abszess).
Die Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erfolgte gemäss folgender Konvention: sehr häufig (³1/10), häufig (³1/100, <1/10), gelegentlich (³1/1'000, <1/100), selten (³1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) Häufigkeit unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
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Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktischer Schock.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesie, Schwindel.
Gelegentlich: Anzeichen und Symptome einer ZNS Toxizität (Konvulsionen, Parästhesia circumoralis, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Sehstörungen, Bewusstseinsverlust, Tremor, leichte Verwirrtheit, Tinnitus, Stottern).
Selten: Neuropathie, periphere Nervenverletzung, Arachnoiditis, Parese, Paraplegie.
Augenerkrankungen
Selten: Doppeltsehen.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie.
Selten: Herzstillstand, kardiale Arrhythmien, Kammerflimmern.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie.
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Atemdepression.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea.
Häufig: Erbrechen.
Erkrankungen der Leber und Galle
Häufigkeit unbekannt: Funktionsstörungen mit reversibler Erhöhung der ASAT, ALAT, der alkalinen Phosphatasen und des Bilirubin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Urinretention.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Akute systemische Toxizität
Systemische toxische Reaktionen betreffen vor allem das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System.
Solche Reaktionen werden durch hohe Plasmakonzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, welche:
·unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verabreicht werden oder
·besonders schnell von stark vaskularisierten Regionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
ZNS-Reaktionen sind ähnlich bei allen Lokalanästhetika des Amid-Typs, während kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativ mehr vom Arzneimittel abhängen.
Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemisch toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung, erscheinen diese Reaktionen wegen dem langsameren Anstieg der Blutkonzentration von Lokalanästhetika später (15–60 Minuten nach einer Injektion).
Toxizität des Zentralnervensystems
Diese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Anfangssymptome wie gewöhnlich leichte Verwirrtheit, circumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Hyperacusia, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor sind schwerwiegender und können die Vorläufer allgemeiner Konvulsionen sein. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen, welche von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können.
Hyperkapnie und Hypoxie treten während den Konvulsionen auf Grund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell auf. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Die Azidose, Hyperkaliämie und Hypoxie vergrössern und verlängern die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.
Die Erholung erfolgt nach der Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der darauffolgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosse Mengen des Lokalanästhetikums injiziert wurden, kann die Erholung schnell erfolgen.
Kardiovaskuläre Toxizität
Den schwerwiegenderen kardiovaskulären toxischen Wirkungen gehen Anzeichen von zentralnervöser Toxizität voraus, ausser der Patient erhält ein allgemeines Anästhetikum.
Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und Herzstillstand können, als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika, auftreten.
In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS Anzeichen aufgetreten.
Behandlung der akuten Toxizität
Bei Anzeichen von akuter systemischer Toxizität, sollte die Injektion des Lokalanästhetikums sofort unterbrochen werden.
Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie, Bradykardie) offensichtlich ist, sollte für eine Volumenzufuhr i.v. gesorgt und Ephedrin 5–10 mg i.v. verabreicht werden; wenn nötig nach 2–3 Minuten wiederholt werden. Eine Bradykardie wird mit Atropin 0,5–1,0 mg i.v. behandelt. Eine Behandlung mit Lipid-Emulsionen soll in Erwägung gezogen werden. Falls ein Herzstillstand eintreten sollte, können lang andauernde Reanimationsmassnahmen notwendig sein.
Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist eine rasche kardiopulmonale Reanimation erforderlich. Optimale Sauerstoffzufuhr, Beatmung und Kreislaufunterstützung sowie Behandlung der Azidose sind lebenswichtig. Adrenalin (0,1–0,2 mg i.v. oder intrakardial) sollte so schnell wie möglich verabreicht und wenn nötig wiederholt werden.
Wenn Krämpfe auftreten, sollte das Behandlungsziel sein:
Die Sauerstoffzufuhr beibehalten. Stoppen der Krämpfe und unterstützen des Kreislaufs, wenn nötig müssen zusätzlich Maske und Beatmungsbeutel oder eine tracheale Intubation eingesetzt werden. Ein krampflösendes Mittel sollte i.v. gegeben werden, wenn die Krämpfe sich nicht spontan innert 15–20 Sekunden lösen. Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i.v. unterbindet die Krämpfe schnell. Als weitere Möglichkeit kann Diazepam 0,1 mg/kg i.v. verabreicht werden, obwohl seine Wirkung langsam eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmung und die Sauerstoffaufnahme des Patienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelaxantiums (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird die Krämpfe schnell stoppen, so dass die Beatmung erleichtert wird und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werden kann. In solchen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N01BB01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Bupivacain ist ein langanhaltendes Lokalanästhetikum vom Amid-Typ, und hat sowohl eine anästhetische wie auch eine analgetische Wirkung.
Es ist ungefähr 4× wirksamer als Lidocain. Bei Konzentrationen von 5 mg/ml oder 7,5 mg/ml hat es eine Wirkungsdauer von 2–5 Stunden nach einer einmaligen Epiduralinjektion und über 12 Stunden nach peripherer Leitungsanästhesie. Der Blockadeneintritt ist langsamer als mit Lidocain, speziell wenn grössere Nerven zu anästhesieren sind.
Beim Gebrauch von niedrigen Konzentrationen (2,5 mg/ml oder weniger), ist die Wirkung in den motorischen Nervenfasern geringer, und die Dauer der Wirkung kürzer. Niedrige Konzentrationen können jedoch mit Vorteil angewendet werden für verlängerte Schmerzbekämpfung, z.B. bei Wehen oder postoperativ.
Bupivacain (wie andere Lokalanästhetika) bewirkt eine reversible Blockade der Impuls-Ausbreitung entlang der Nervenfasern durch Verhindern des Einstroms von Natriumionen durch die Nervenmembrane.
Lokalanästhetische Arzneimittel können eine ähnliche Wirkung auf reizbare Membrane im Hirn und Myokard haben.
Wenn übermässige Mengen des Arzneimittels rasch in den systemischen Kreislauf gelangen, treten hauptsächlich Symptome und toxische Anzeichen im Bereich des Zentralnervensystems und Herzkreislauf auf.
Der Toxizität (siehe «Überdosierung») im Zentralnervensystem gehen gewöhnlich Herzkreislauf-Wirkungen voraus, welche bei niedrigeren Plasmakonzentrationen auftreten. Unmittelbare Wirkungen von Lokalanästhetika auf das Herz umfassen langsame Leitung, negative Inotropie und eventuell Herzstillstand.
Indirekte Herzkreislauf-Wirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler oder spinaler Verabreichung abhängig vom Umfang der begleitenden Sympathikusblockade auftreten.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten verfügbar.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Plasmakonzentration von Bupivacain ist abhängig von der Dosis, dem Verabreichungsweg und der Vaskularität des Injektionsortes.
Bupivacain zeigt eine komplette und biphasische Absorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten in Bereichen von 7 Minuten und 6 Stunden. Die langsame Absorption ist limitierend in der Elimination von Bupivacain und erklärt warum die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser.
Distribution
Bupivacain hat einen pKa-Wert von 8,2 und Verteilungskoeffizienten von 346 (25 °C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4). Bupivacain ist fettlöslicher als Lidocain. Bupivacain hat eine totale Plasma-Clearance von 0,58 l/min, ein Distributionsvolumen im Steady State von 73 Liter, eine Eliminationshalbwertszeit von 2,7 Stunden und ein Leber-Ausscheidungsverhältnis von 0,38 nach i.v. Administration bezüglich Abbauprodukt.
Dieses ist hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein im Plasma gebunden. Die Plasmabindung beträgt 96%. Bupivacain wird fast vollständig über die Leber metabolisiert und ist empfindlicher auf Änderungen der intrinsischen hepatischen Enzymfunktion als auf die Leberperfusion.
Eine Erhöhung der totalen Plasmakonzentrationen wurde während der kontinuierlichen epiduralen Infusion beobachtet. Dies steht im Zusammenhang mit einer postoperativen Erhöhung des alpha-1-sauren Glykoproteins. Die ungebundene, d.h. die pharmakologisch aktive Konzentration ist vor und nach dem chirurgischen Eingriff ähnlich.
Metabolismus
Bupivacain wird extensiv in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch aromatische Hydroxylierung zu 4-Hydroxy-Bupivacain und durch N-Dealkylierung zu Pipecolylxylidin (PPX) beide mittels Cytochrom P4503A4. Die Plasmakonzentrationen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain während und nach kontinuierlicher Verabreichung von Bupivacain sind tief verglichen mit dem Hauptwirkstoff.
Elimination
Ungefähr 1% von Bupivacain wird unverändert im 24 h-Urin ausgeschieden und ungefähr 5% als PPX.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bupivacain passiert die Plazentaschranke schnell und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird schnell erreicht. Der Grad der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus geringer als bei der Mutter, was zu einer tieferen totalen Plasmakonzentration beim Fetus führt.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien mit Bupivacain ergaben, ausser den Risiken, die auf Grund der pharmakodynamischen Wirkung von Bupivacain bei einer hohen Dosierung zu erwarten sind (z.B. ZNS-Symptome, Kardiotoxiztät), keine weiteren Anhaltspunkte für eine Gefährdung des Menschen.
Mutagenität und Karzinogenität
Bupivacain zeigte kein mutagenes Potential in bakteriellen Mutagenitätstests in-vitro und im Mikrokerntest in-vivo.
Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential von Bupivacain wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Im Tierversuch ist bei Dosierungen, die dem fünf- bzw. neunfachen der Humandosis entsprachen, bzw. einer Gesamtdosis von 400 mg, eine verminderte Überlebensrate der Nachkommen exponierter Ratten sowie beim Kaninchen nachgewiesen worden. Eine Studie an Rhesusaffen ergab Hinweise auf eine veränderte postnatale Verhaltensentwicklung nach Bupivacainexposition zum Geburtszeitpunkt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die Löslichkeit von Bupivacain ist bei einem pH-Wert von >6,5 begrenzt. Dies muss in Betracht gezogen werden wenn alkalische Lösungen, z.B. Karbonat zugefügt werden, da dies ein Ausfällen der Base bewirken kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Die Lösungen müssen nach dem Öffnen sofort verwenden werden.
Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach dem Öffnen der Behälter verworfen werden, da die Lösungen kein Konservierungsmittel enthalten.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die verdünnten Lösungen müssen rasch verbrauchen werden. Restmengen müssen verworfen werden.

Zulassungsnummer

48'351, 55’727 (Swissmedic)

Packungen

Bupivacain Sintetica 0.625 mg/ml:
Infusionslösung PP Beutel (Polypropylen): 1, 5 x 250 ml; 1, 10 x 500 ml. [B]
Bupivacain Sintetica 1 mg/ml:
Infusionslösung PP Beutel (Polypropylen): 1, 10 x 100 ml. [B]
Bupivacain Sintetica 1.25 mg/ml:
Durchstechflaschen: 1 x 50 ml. [B]
Infusionslösung PP Beutel (Polypropylen): 1, 10 x 100 ml; 1, 5 x 250 ml; 1, 5 x 1000 ml. [B]
Bupivacain Sintetica 2.5 mg/ml:
Ampullen: 10 x 5 ml; 5 x 20 ml. [B]
Ampullen: 10 x 5 ml im sterilen Blister. [B]
Durchstechflaschen: 1 x 5 ml; 1 x 20 ml. [B]
Infusionslösung PP Beutel (Polypropylen): 1, 5 x 250 ml; 1, 10 x 500 ml. [B]
Bupivacain Sintetica 5 mg/ml Ampulle:
Ampullen: 10 x 5 ml; 5 x 20 ml. [B]
Ampullen: 10 x 5 ml im sterilen Blister. [B]
Bupivacain Sintetica 5 mg/ml Vial:
Durchstechflaschen: 1 x 5 ml; 1 x 20 ml. [B]
Bupivacain Sintetica 7.5 mg/ml:
Durchstechflaschen: 10 x 20 ml. [B]
Bupivacain Sintetica 40 mg/ml:
Ampullen: 10 x 5 ml. [B]
Ampullen: 10 x 5 ml im sterilen Blister. [B]

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, 6850 Mendrisio

Stand der Information

Juni 2023