AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pergolidum ut pergolidi mesilas.

Hilfsstoffe
Tabletten zu 0,05 mg: Antiox. L-Methioninum, Excipiens pro compresso.
Tabletten zu 0,25 mg: Antiox. L-Methioninum, Color.: E132, Excipiens pro compresso.
Tabletten zu 1 mg: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0,05 mg, 0,25 mg und 1 mg pergolidum ut pergolidi mesilas.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Wenn die Behandlung mit einem Dopaminagonisten in Betracht gezogen wird, ist Pergolidmesilat als Second-line-Therapie bei Patienten, welche eine Nicht-Ergotaminverbindung nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen, als Monotherapie oder als adjuvante Therapie zusätzlich zu Levodopa zur Behandlung der objektiven und subjektiven Symptome der Parkinson-Krankheit angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Behandlung sollte unter fachärztlicher Überwachung eingeleitet werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmässig unter Berücksichtigung des Risikos fibrotischer Reaktionen und einer Herzklappenerkrankung überprüft werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Zur oralen Verabreichung nur bei Erwachsenen.
Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden. Zur Vermeidung von Gesundheitsrisiken wird geraten, beim Teilen der Tabletten vorsichtig zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pergolid soll in Dosierungen von mehr als 3 mg/Tag nicht angewendet werden, da das Risiko von Herzklappenveränderungen bei steigender Dosierung und/oder steigender kumulativer Dosis (längere Behandlungsdauer) erhöht sein kann. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herzklappenveränderungen und fibrotische Reaktionen wurden jedoch auch bei Dosierungen von ≤3 mg/Tag beobachtet.
Die nach Titration festgelegte Tagesdosis wird üblicherweise auf 3 Verabreichungen über den Tag aufgeteilt. Wie mit anderen Dopaminagonisten, sollte die Pergolidtherapie schrittweise abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Einnahme als Monotherapie
Die folgende Titrationstabelle sollte zu Beginn einer Behandlung mit Pergolid als Monotherapie verwendet werden:

Tag      Morgen    Mittag    Abend      Totale Dosis
----------------------------------------------------
1        –         –         0,05 mg    0,05 mg     
2–4      –         0,05 mg   0,05 mg    0,1  mg     
5–7      0,05 mg   0,05 mg   0,1  mg    0,2  mg     
8–10     0,1  mg   0,1  mg   0,1  mg    0,3  mg     
11–13    0,1  mg   0,15 mg   0,15 mg    0,4  mg     
14–17    0,2  mg   0,2  mg   0,2  mg    0,6  mg     
18–21    0,25 mg   0,25 mg   0,25 mg    0,75 mg     
22–24    0,5  mg   0,25 mg   0,25 mg    1,00 mg     
25–27    0,5  mg   0,5  mg   0,25 mg    1,25 mg     
28–30    0,5  mg   0,5  mg   0,5  mg    1,5  mg

Zur Einnahme als Zusatztherapie
In klinischen Studien war die durchschnittliche Tagesdosis für Pergolidmesilat 3 mg, die dazu verabreichte Tagesdosis des L-DOPA – Carbidopa ca. 650 mg (als L-DOPA ausgedrückt).
Die Verabreichung von Pergolidmesilat sollte mit einer Tagesdosis von 0,05 mg für die ersten 2 Tage beginnen. Danach sollte für die folgenden 12 Tage jeden 3. Tag um 0,1 oder 0,15 mg pro Tag erhöht werden. Danach kann die Tagesdosis jeden dritten Tag um 0,25 mg solange erhöht werden, bis die optimale Dosierung erreicht wird. Die tägliche Dosis sollte aber nicht 3 mg/Tag überschreiten.
Während der Dosistitration kann die L-DOPA-Carbidopa-Dosis vorsichtig verringert werden.
Die Anwendung und Sicherheit von Permax bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber diesem Arzneimittel oder anderen Ergotaminderivaten.
Fibrotische Erkrankungen in der Vorgeschichte.
Anatomischer Befund für eine Herzklappenerkrankung irgendeiner Klappe (z.B. eine Klappensegelverdickung, eine restriktive Herzklappenveränderung, eine gemischt restriktive-stenotische Herzklappenveränderung im Echokardiogramm).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzklappenveränderungen, andere Fibrosen und möglicherweise vergleichbare klinische Ereignisse.
Es ist bei mit Pergolid behandelten Patienten über das Auftreten folgender Störungen berichtet worden: Pleuritis, Pleuraerguss, Pleurafibrose, Lungenfibrose, Perikarditis, Perikarderguss, Herzklappenerkrankung mit Beteiligung einer oder mehrerer Herzklappen und retroperitoneale Fibrose. In einigen Fällen besserten sich die Symptome und Manifestationen der Herzklappenerkrankung nach dem Absetzen von Pergolid.
Die Inzidenz von Herzklappenveränderungen während einer Pergolid-Therapie ist bislang nicht bekannt, obwohl einige Studien darauf hindeuten, dass bei Patienten unter Pergolid echokardiographisch sehr häufig asymptomatische Herzklappenveränderungen beobachtet werden.
Bei einigen Patienten waren unter der Einnahme anderer Dopamin-Agonisten mit agonistischer Aktivität am serotonergen 5-HAT-Rezeptor, speziell Ergotamin-Derivate, ähnliche Ereignisse aufgetreten.

Vor Einleitung der Behandlung
Alle Patienten müssen einer kardiovaskulären Untersuchung einschliesslich Echokardiographie zur Ermittlung des potenziellen Vorliegens einer asymptomatischen Herzklappenerkrankung unterzogen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Pergolid-Behandlung bei Patienten mit Herzklappen-Regurgitation die zugrunde liegende Krankheit verschlimmert. Im Fall der Diagnose einer fibrotischen Herzklappenerkrankung soll der Patient nicht mit Pergolid behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass höhere Dosierungen und/oder eine steigende kumulative Exposition (längere Behandlungsdauer) einen Risikofaktor für Herzklappenveränderungen darstellen. Jedoch wurden Herzklappenveränderungen und fibrotische Reaktionen auch bei Dosierungen von weniger als 0,5 mg/Tag beobachtet.

Während der Behandlung
Fibrotische Erkrankungen können schleichend auftreten, daher sollten die Patienten regelmässig auf mögliche Manifestationen einer progressiven Fibrose untersucht werden.
Auf folgende Zeichen sollte während der Behandlung besonders geachtet werden:
– Pleuropulmonale Erkrankungen wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, anhaltender Husten oder Brustschmerzen.
– Niereninsuffizienz oder urethrale Verengung/abdominale Gefässverengung, die mit Schmerzen im Lendenbereich und Ödemen der unteren Extremitäten einhergehen können, sowie jegliche Umfangvermehrung im Bauchraum oder schmerzhafte Bauchdeckenspannung, die auf eine retroperitoneale Fibrose hindeuten können.
– Herzinsuffizienz, da sich Fälle von Perikardfibrose häufig als Herzinsuffizienz manifestiert haben. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine Pericarditis constrictiva ausgeschlossen werden.
– Herzinsuffizienz, da sich Fälle von Herzklappenfibrose häufig als Herzinsuffizienz manifestiert haben. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine Herzklappenfibrose ausgeschlossen werden.
Eine angemessene klinische, diagnostische Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer Herzklappenerkrankung oder -fibrose ist erforderlich. Die erste Echokardiographie sollte innerhalb von 3–6 Monaten nach Einleitung der Behandlung gemacht werden, anschliessend sollte die Häufigkeit der echokardiographischen Überwachung durch eine individuelle, angemessene klinische Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der oben genannten objektiven und subjektiven Symptome festgelegt werden; jedoch sollte mindestens alle 6 bis 12 Monate eine Echokardiographie gemacht werden.
Pergolid soll abgesetzt werden, wenn ein Echokardiogramm eine neu aufgetretene oder verschlimmerte Herzklappen-Regurgitation, eine restriktive Herzklappenveränderung oder eine Klappensegelverdickung aufzeigt (siehe «Kontraindikationen»). Die Notwendigkeit weiterer klinischer Untersuchungen (z.B. körperliche Untersuchung, sorgfältige Herzauskultation, Röntgenaufnahme. Echokardiographie, CT) sollte individuell festgelegt werden.

Andere kardiovaskuläre Ereignisse
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung an Patienten mit Risiko für kardiale Arrhythmien oder bestehender Herzkrankheit oder bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden kardialen Erkrankungen.
In einem Placebo-kontrollierten klinischen Versuch hatten Patienten, welche Pergolidmesilat einnahmen, signifikant mehr Episoden an «atrialen vorzeitigen Kontraktionen» und Sinus-Tachykardien.
Patienten und ihre Familien sollten über die geläufigen Nebenwirkungen bei der Verwendung von Pergolidmesilat und das Risiko von Hypotension informiert werden.

Posturale Hypotension
Patienten werden darauf hingewiesen, die Therapie mit niederen Dosen zu beginnen und die Dosierung in sorgfältig angepassten kleinen Schritten über eine Dauer von 3–4 Wochen zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»), um das Risiko symptomatischer orthostatischer und/oder anhaltender Hypotonie zu minimieren. Mit schrittweiser Dosistitration entwickelt sich gewöhnlich Gewöhnung an die Hypotonie.

Halluzinationen, Verwirrung und vergleichbare Ereignisse
Die Therapie mit Dopamin-Agonisten und Levodopa kann mit Halluzinationen verbunden sein. In kontrollierten Studien zu Pergolid mit Levodopa brachen 3% der Patienten die Therapie aufgrund von Halluzinationen ab. Es wurde keine Toleranzentwicklung auf diesen unerwünschten Effekt von Pergolid beobachtet.
Abruptes Absetzen von Pergolidmesilat bei Patienten, welche es chronisch als Zusatz zu L-Dopa erhalten, kann den Ausbruch von Halluzinationen und Verwirrungszuständen hervorrufen; diese können im Verlaufe mehrerer Tage auftreten.
Absetzen von Pergolid sollte ausschleichend vorgenommen werden, auch falls der Patient auf L-DOPA verbleiben wird.
Verabreichung von Pergolidmesilat an Patienten, die bereits L-DOPA einnehmen, kann Dyskinesien, Verwirrungszustände und Halluzinationen hervorrufen und/oder vorbestehende verschlimmern.

Malignes neuroleptisches Syndrom
In Zusammenhang mit einer schnellen Dosisreduktion, einem Abbruch der Therapie oder einer Veränderung der Parkinsontherapie wurde unter Pergolid ein Symptomkomplex beobachtet, der einem malignen-neuroleptischen Syndrom ähnelte (charakterisiert durch erhöhte Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderung und Instabilität des autonomen Systems), ohne dass eine andere Ursache offensichtlich war.
Andere Ereignisse, die Vorsicht erfordern.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz.
Somnolenz und Schlafattacken (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Meldungen über Störungen der Impulskontrolle (Unfähigkeit, Impulsen zu widerstehen), suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und auch Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen liegen für Patienten vor, die mit dopaminergen Wirkstoffen, einschliesslich Pergolid, behandelt wurden. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität und Essstörungen. Diese Symptome traten insbesondere in höherer Dosierung auf und waren im Allgemeinen bei Dosisreduction oder Absetzen der Behandlung reversibel.
Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, es wird daher davon abgeraten.
Dieses Arzneimittel ist wegen des Gehaltes an Laktose ungeeignet für Patienten, die an der Galaktose-Unverträglichkeit (Galaktoseintoleranz), einen genetischen Laktasemangel oder einer Glucose-Galaktose-Malabsorption leiden.

Besondere Hinweise zur Handhabung
Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden. Zur Vermeidung von Gesundheitsrisiken wird geraten, beim Teilen der Tabletten vorsichtig zu sein. In Spontanfällen wurden Berichte über Irritation der Augen, Irritation des Geruchs oder Kopfschmerzen identifiziert, wenn Pergolid-Tabletten geteilt oder zerkleinert wurden. In Studien an Tieren wurde festgestellt, dass Pergolid Irritationen der Augen sowie Inhalationstoxizität verursacht. Wenn Pergolid-Staub in die Augen gelangt, sollte das betroffene Auge sofort mit Wasser ausgewaschen werden und ärztlicher Rat eingeholt werden. Bei nasaler Irritation an die frische Luft begeben.

Interaktionen

Dopamin-Antagonisten wie Neuroleptika (Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid, sollten nicht gleichzeitig mit Permax verabreicht werden, da diese die Wirksamkeit von Permax herabsetzen können.
Da Pergolidmesilat zu ca. 90% an Plasmaproteine gebunden wird, ist bei Komedikation mit anderen Plasma-proteinbindenden Substanzen Vorsicht geboten.
Eine nennenswerte Hemmung von P-450-Isoenzymen wurde bei Pergolid nur für CYP 2D6 und CYP 3A4 beobachtet; da die gemessenen IC-Werte (0,08 resp. 100 µMol) weit über den bei der empfohlenen Dosierung klinisch gemessenen Plasmaspiegeln liegen, sind Wechselwirkungen von Pergolid an P-450-Isoenzymen wenig wahrscheinlich.
Die gleichzeitige Gabe von blutdrucksenkenden Medikamenten kann zu plötzlichem und/oder anhaltendem Blutdruckabfall führen und sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Reproduktionsstudien an Mäusen und Kaninchen mit der 450 fachen maximalen Dosis am Menschen zeigten sich keinerlei schädigende Wirkungen von Pergolidmesilat auf die Nachkommenschaft.
Da es aber keine kontrollierten Studien an Menschen gibt, sollte Permax in der Schwangerschaft vermieden werden.
Es ist unbekannt, ob Pergolidmesilat in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die pharmakologischen Eigenschaften der Substanz lassen aber vermuten, dass sie in der Muttermilch vorkommen könnte.
Es sollte wegen Risiken ernster unerwünschter Wirkungen auf das gestillte Kind entweder abgestillt werden oder unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter das Medikament abgesetzt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pergolid kann zu Somnolenz oder in seltenen Fällen zu Schlafattacken führen. Dies kann beim Führen von Motorfahrzeugen oder der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten für den Patienten oder andere Personen lebensbedrohlich sein. Die Patienten sollten generell von solchen Tätigkeiten absehen, bis ausreichende Erfahrungen über ihre allfälligen Beeinträchtigungen vorliegen. Diese Schlafattacken können ohne Wahrnehmung oder Warnzeichen auftreten, in diesen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung erwogen werden. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn gleichzeitig andere sedierende Medikamente eingenommen werden.
Patienten, bei denen Tagesmüdigkeit und/oder Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten, die Pergolid einnahmen, ist über fibrotische und seröse entzündliche Erkrankungen wie Pleuritis, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Lungenfibrose, Perikarditits, Perikarderguss, Herzklappenerkrankung und retroperitoneale Fibrose berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz einer Herzklappenerkrankung unter Pergolid ist nicht bekannt; auf Grund neuerer Untersuchungen in Bezug auf die Prävalenz einer Herzklappen-Regurgitation (des empfindlichsten echokardiographischen Markers einer restriktiven Herzklappenveränderung) könnte die Prävalenz einer Regurgitation (d.h. buchstäblich aller asymptomatischen Fälle), welche potenziell Pergolid zuschreibbar ist, in der Grössenordnung von 20% oder mehr liegen und muss damit als sehr häufig eingestuft werden.
Das Risiko für Herzklappenerkrankungen scheint besonders erhöht bei Dosierungen von über 3 mg täglich und/oder einer Anwendungsdauer von mehr als 6 Monaten.
Informationen über die Reversibilität dieser Reaktionen sind nur in begrenztem Umfang verfügbar.
Die Arten der unerwünschten Wirkungen, welche bei der Anwendung von Pergolid als Monotherapie beobachtet wurden, stimmten in der Regel mit den bei der Anwendung von Pergolid als Zusatztherapie zu L-DOPA (Kombinationstherapie) beobachteten überein.
Nebenwirkungsinzidenz wird angegeben für Kombinationstherapie (KT: % Wirkstoff [N= 189] versus % Placebo [N= 187]) und für wesentlich abweichende Inzidenzen bei Monotherapie (MT: % Pergolid [N= 250] versus % Levodopa [N= 146] versus % Placebo [N= 104]), beide in placebokontrollierten Versuchen:

Psychiatrische Störungen
Halluzinationen (KT: 13,8% versus 3,2%), Verwirrung (KT: 11,1% versus 9,6%), Schläfrigkeit (KT: 10,1% versus 3,7%), Schlaflosigkeit (KT: 7,9% versus 3,2%; MT: 8,8% versus 7,5% versus 1,9%), Angst/Unruhe (KT: 6,4% versus 4,3%), Psychose (KT: 2,1% versus 0%), Depression/Niedergeschlagenheit (KT: 3,2% versus 5,4%, MT: 5,6% versus 7,5% versus 3,8%); Asthenie (KT: 4,2% versus 4,8%, MT: 7,2% versus 3,4% versus 3,8%),

Nervensystem
Dyskinesia (KT: 62,4% versus 24,6%), Schwindel (KT: 19,1% versus 13,9%; MT: 12,4% versus 2,7% versus 3,8%), Kopfweh (KT: 5,3% versus 6,4%, MT: 5,2% versus 4,8% versus 4,8%).
Seltene Fälle von Konvulsionen wurden bei der Verwendung von Pergolid an Parkinson-Patienten beobachtet, ohne dass ein kausaler Zusammenhang nachgewiesen wurde.

Augenleiden
Doppelsehen (2,1% versus 0%).

Kardiovaskuläres System
Orthostatische Hypotonie (9,9% versus 7,0%), Herzklopfen (2,1% versus <1%), Synkope (2,1% versus 1,1%), Herzinfarkt (1,1% versus <1%); selten: Pericarditis, pulmonale Hypertonie.

Respiratorisches System
Dyspnoe (4,8% versus 1,1%), Rhinitis (12,2% versus 5,4%), Singultus (1,1% versus 0%).

Gastrointestinal-System
Nausea (KT: 24,3% versus 12,8%; MT: 38,0% versus 18,5% versus 4,8%), Verstopfung (KT: 10,6% versus 5,9%), Diarrhoe (KT: 6,4% versus 2,7%), Dyspepsie (KT: 6,4% versus 2,1%), Appetitlosigkeit (KT: 4,8% versus 2,7%; MT: 6,8% versus 1,4% versus 1,0%), Mundtrockenheit (KT: 3,7% versus <1%), Erbrechen (KT: 2,1% versus 1,6%; MT: 4,4% versus 3,4% versus 1%), Bauchschmerzen (KT: 5,8% versus 2,1%, MT: 6,4% versus 3,4% versus 4,8%).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Abnormale Leberfunktionstests.

Haut
Ausschlag (3,2% versus 2,1%).
Nach der Markteinführung wurde sehr selten Erythromelalgie (warme, rote, schmerzhafte Schwellung der Extremitäten) beobachtet.

Andere
Schmerzen (KT: 7,0% versus 2,1%, MT: 5,2% versus 6,2% versus 1,9%); Fieber.
In Tierversuchen traten nach Langzeitanwendung mit Permax motorische ZNS-Störungen auf, charakterisiert als zuckende Bewegungen des Kopfes und der Vorderbeine, welche in einigen Tieren nicht reversibel waren. Die Bedeutung dieser Beobachtungen ist unklar.
In kontrollierten klinischen Versuchen verursachte Pergolidmesilat mit L-DOPA Halluzinationen in 14% der Patienten, gegenüber 3% bei Placebo mit L-DOPA. Dies führte in ca. 3% der untersuchten Patienten zum Absetzen der Behandlung. Gewöhnung an diese Nebenwirkung wurde nicht beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Placebo-kontrollierten klinischen Versuch starben 2 von 187 Patienten mit Placebo im Vergleich mit 1 von 189 Patienten, welche mit Pergolidmesilat behandelt wurden. Von den 2299 in Premarketing-Studien mit Pergolidmesilat behandelten im Oktober 1988 untersuchten Patienten starben 6,2% während der Behandlung mit dem Medikament oder kurz nach Absetzen. Die Patientenpopulation in der Untersuchung waren ältere Personen, kranke und solche mit hohem Todesrisiko. Trotz systematischer fallweiser Untersuchung der Patienten welche starben, gelang es nicht irgendwelche einmaligen Erscheinungen, Symptome oder Laborwerte, welche darauf hinwiesen, dass Pergolid diese Todesfälle verursachte, aufzudecken. Jedoch kann die Möglichkeit nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden, dass Pergolid die Lebensdauer von Patienten verkürzt.
Permax oder L-DOPA können jedes für sich zu Verwirrung, Halluzinationen und abnormalen, unkontrollierten Bewegungen des Patienten führen. Dies scheint noch bedeutender bei der Kombination der beiden Arzneimittel zu sein. Auch können bei gemeinsamer Verabreichung Dyskinesien auftreten oder bereits vorhandene Dyskinesien verstärkt werden.
Der Patient und seine Angehörigen sollten über diese möglichen Effekte informiert werden.
Dieselben Symptome können durch das plötzliche Absetzen von Permax nach einer längeren Kombinationstherapie mit L-DOPA auftreten, auch noch mehrere Tage nach dem Absetzen.
Die Beendigung einer Permax Therapie sollte daher nur ausschleichend erfolgen, auch wenn der Patient L-DOPA weiterhin erhält.
In Einzelfällen wurden Symptome beobachtet, die denen eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) entsprachen (gleichzeitiges Auftreten von erhöhter Temperatur, Muskelsteifheit, Bewusstseinsveränderung, Instabilität des autonomen Systems, wie z.B. Blutdruckerhöhung, Herzrasen) und die mit einer Veränderung der Parkinson-Therapie (insbesondere Absetzen bzw. Dosisreduktion) zusammenhängen können (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt Berichte über übermässige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken sowie Raynaud-Syndrom bei Patienten, die mit Pergolid behandelt wurden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Störungen der Impulskontrolle, suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und Verhaltenweisen wie bei Zwangsstörungen können unter der Behandlung mit Permax auftreten. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht und gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Symptome waren im Allgemeinen nach Reduzierung der Dosis oder Abbruch der Therapie reversibel.
Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase ohne dass ein MNS vorliegt.

Überdosierung

Tierstudien, sowie Einzelfälle am Menschen deuten darauf hin, dass die Symptome einer Überdosis von Permax folgende sein könnten: Nausea, Erbrechen, Krämpfe, Hypotonie, Agitation, schwere Halluzinationen, schwere unbeabsichtigte Bewegungen, kribbelnde Missempfindungen, Palpitationen und ventrikuläre Extrasystolen.
Bei der Behandlung von Überdosierungen sollte immer auch an die Möglichkeit einer multiplen Medikation und daher Medikamenteninteraktionen sowie an eine veränderte Pharmakokinetik gedacht werden.
Die kardialen Funktionen sollten speziell überwacht werden; die Gabe von Antiarrhythmika kann indiziert sein. Unterstützende Massnahmen zur Erhaltung des Blutdrucks sind angezeigt.
Bei Anzeichen einer Agitation sowie ZNS-Stimulation können Neuroleptika wie z.B. Phenothiazine oder Butyrophenone verabreicht werden.
Die Atmungs- und Kreislauffunktionen sind zu unterstützen, sowie sämtliche Vitalfunktionen, Blutgase und Serumelektrolyte zu überwachen. Wiederholte Gabe von Aktivkohle ist in vielen Fällen wirksamer als Erbrechen oder Magenspülung.
Es gibt keine Erfahrungen über die Wirksamkeit der Dialyse oder von Hämoperfusion nach einer Pergolidmesilat-Überdosis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BC02
Pergolid ist ein Ergot-Derivat-Dopaminrezeptor-Agonist an den D1-, D2- und D3-Rezeptorenstellen und zwar – auf Milligramm Substanz bezogen – 10 bis 1000 mal stärker als Bromocriptin.
Pergolid inhibiert die Prolactin-Sekretion beim Menschen, verursacht einen vorübergehenden Anstieg des Somato­tropins und einen Abfall des Serumspiegels des luteinisierenden Hormons.
Pergolid scheint innerhalb 30 Minuten nach oraler Verabreichung hypophysär aktiv zu sein, wie gemessen wurde durch die Zeit bis zur Verringerung der Plasma-Prolactinspiegel. Vollständige Unterdrückung des Prolactin tritt 2 Stunden nach Dosierung auf.
Bei Parkinson-Kranken wird angenommen, dass Pergolid seinen therapeutischen Effekt über Stimulierung postsynaptischer Dopamin-Rezeptoren im Corpus striatum ausübt.
Im Tierversuch traten nach Langzeitanwendung von Permax ZNS-Störungen auf, die nicht reversibel waren. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Pharmakokinetik

Informationen über orale systemische Bioverfügbarkeit von Pergolidmesilat sind nicht verfügbar wegen der Nichtverfügbarkeit einer genügend empfindlichen Methode um die Wirksubstanz nach einmaliger Verabreichung nachzuweisen. Es konnten jedoch nach oraler Verbreichung vonC-radiomarkiertem Pergolidmesilat ungefähr 55% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 5% als ausgeatmetes COwiedergewonnen werden. Dies weist darauf hin, dass ein beträchtlicher Teil absorbiert wurde.

Distribution
Pergolid wird ungefähr zu 90% an Plasmaproteine gebunden. Es ist wichtig, dieses Ausmass an Proteinbindung zu beachten, wenn Pergolidmesilat zusammen mit anderen Medikamenten, welche bekannterweise die Proteinbindung beeinflussen, verschrieben wird (s. auch «Interaktionen»).
Das Verteilungsvolumen beträgt 17–32 l/kg.

Metabolismus/Elimination
Mindestens 10 Metaboliten wurden nachgewiesen, inkl. N-Despropyl-pergolid, Pergolidsulfoxid und Pergolidsulfon. Pergolidsulfoxid und Pergolidsulfon sind Dopamin-Agonisten im Tier. Es ist nicht bekannt, ob irgendwelche anderen Metaboliten pharmakologisch aktiv sind.
Der Hauptausscheidungsweg ist renal.
Die Plasmaclearance bei Parkinson-Patienten (Steady-State-Konzentrationen 24–28 Stunden nach Verabreichung) betrug 1,3–1,7 l/kg/h. Die Plasmahalbwertszeit betrug 7–16 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Zur Verabreichung bei Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz und an ältere Patienten liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Zwei-Jahrestoxizitätsstudien in Mäusen und Ratten verwendeten Dosen bis 340 und 12 mal die maximale orale menschliche Dosis (6 mg/Tag, äquivalent zu 0,12 mg/kg/Tag). Eine niedere Inzidenz von Uterus-Neoplasmen trat sowohl in Ratten wie Mäusen auf. Endometriale Adenome und Carcinome wurden in Ratten beobachtet. Endometriale Sarcome wurden in Mäusen beobachtet. Diese Erscheinungen sind wahrscheinlich dem hohen Östrogen/Progesteron-Verhältnis zuzuschreiben, welches in Nagern als Resultat der Prolactin-inhibierenden Wirkung von Pergolid zu erwarten ist. Diese endokrinen Mechanismen finden sich nicht im Menschen.
Das mutagene Potential wurde in einer Batterie von Tests evaluiert. Eine schwach mutagene Reaktion wurde in einem Punktmutationstest an Säugetierzellen festgestellt, nach metabolischer Aktivierung mit Rattenlebermikrosomen. Die anderen fünf Tests waren negativ. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.
Beeinträchtigte Fertilität wurde in Mäusen bei der höchsten Dosis (5,6 mg/kg/Tag) beobachtet. Dies kann mit heruntergesetzten Prolactinspiegeln zusammenhängen.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.
Vor Kindern geschützt aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Zulassungsnummer

52089 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.

Stand der Information

Juli 2009.