AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Detrusitol Filmtabletten

Wirkstoff: Tolterodin L-tartrat 1 bzw. 2 mg entsprechend 0,68 bzw. 1,37 mg Tolterodin.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obducto.

Detrusitol SR Retard-Kapseln

Wirkstoff: Tolterodin L-tartrat 2 bzw. 4 mg entsprechend 1,37 mg, bzw. 2,74 mg Tolterodin.

Hilfsstoffe: 2 mg Retard-Kapsel: Color: E132, E172, excip. pro capsula.
4 mg Retard-Kapsel: Color: E132, excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Tolterodin L-tartrat 1 bzw. 2 mg entsprechend 0,68 bzw. 1,37 mg Tolterodin.1 Retardkapsel enthält: Tolterodin L-tartrat 2 bzw. 4 mg entsprechend 1,37 mg, bzw. 2,74 mg Tolterodin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der hyperaktiven Blase, verbunden mit den Symptomen imperativer Harndrang, Pollakisurie oder Dranginkontinenz.

Dosierung/Anwendung

Detrusitol Filmtabletten
Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg, 2 mal täglich, ausser bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion oder bei der Co-Medikation mit starken Hemmern des Isoenzyms CYP3A4 in niedriger bis normaler Dosierung, für welche die Dosis 1 mg, 2 mal täglich empfohlen wird (vgl. Rubrik «Interaktionen»).

Detrusitol SR Retard-Kapseln
Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg, 1 mal täglich morgens, ausser bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion oder bei der Co-Medikation mit starken Hemmern des Isoenzyms CYP3A4 in niedriger bis normaler Dosierung, für welche die Dosis 2 mg, 1 mal täglich empfohlen wird (vgl. Rubrik «Interaktionen»).
Die Retard-Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz geschluckt werden.

Detrusitol Filmtabletten/Detrusitol SR Retard-Kapseln
Nach sechs Monaten soll die Notwendigkeit der Weiterbehandlung überprüft werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern ist noch nicht erwiesen. Daher wird Detrusitol/Detrusitol SR für Kinder nicht empfohlen, bis mehr Informationen vorliegen.

Kontraindikationen

Detrusitol ist kontraindiziert bei Patienten mit:
Harnretention;
schwerer Kolitis ulcerosa;
toxischem Megakolon;
unbehandeltem Engwinkelglaukom;
myasthenia gravis;
bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolterodin oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsichtsmassnahmen
Tolterodin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit den folgenden klinischen Zuständen eingesetzt werden:
Obstruktionen im Blasenhalsbereich verbunden mit dem Risiko eines Harnverhaltes.
Obstruktive Störungen im Gastrointestinaltrakt, z.B. Pylorusstenose.
Risiko für eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität.
Nierenerkrankungen. Die Tagesdosis sollte dann 2 mg nicht überschreiten.
Lebererkrankungen. Die Tagesdosis sollte dann 2 mg nicht überschreiten.
Hiatushernie.
Autonome Neuropathie.

Warnhinweis
Organische Ursachen für Harndrang und Pollakisurie sollten vor der Behandlung abgeklärt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren in normaler Dosierung, so wie mit Makrolidantibiotika (Erythromycin und Clarythromycin) oder Antimykotika (Ketokonazol, Itrakonazol und Micokonazol) sollte die Tolterodindosis 2 mg täglich nicht überschreiten. Die gleichzeitige Anwendung von Proteaseinhibitoren, insbesondere Ritonavir (Norvir) wurde nicht untersucht. Das gleiche gilt für die Hochdosistherapie mit obigen Substanzen wie z.B. im Rahmen der HIV-Behandlung üblich. Die gleichzeitige Anwendung von Detrusitol SR bei diesen Therapien wird nicht empfohlen, bis weitere Daten vorhanden sind.
Klinische Erfahrungen mit Kindern liegen nicht vor.

Interaktionen

Die gleichzeitige Medikation mit anderen Wirkstoffen, welche anticholinerge Eigenschaften besitzen, kann zu einem ausgeprägteren therapeutischen Effekt und vermehrten bzw. stärkeren Nebenwirkungen führen. Im Gegensatz dazu ist durch die gleichzeitige Gabe eines cholinergen Muscarin-Agonisten eine Beeinträchtigung der therapeutischen Wirkung von Tolterodin möglich. Die Wirkungen von Metoclopramid und Cisaprid können durch Tolterodin reduziert werden.
Pharmakokinetische Interaktionen sind möglich mit Substanzen, die ebenfalls von CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden, bzw. solchen die diese Enzyme inhibieren, wie Fluoxetin. Dieser selektive Serotinwiederaufnahmehemmer bewirkt eine starke Hemmung von CYP2D6. In einer Studie konnte nachgewiesen werden, dass Fluoxetin den Metabolismus von Tolterodine bei «extensiven» Metabolisierern signifikant hemmte, was zu einem 4,8-fachen Anstieg der AUC von Tolterodin bei einer gleichzeitigen Abnahme der AUC des aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten DD01 (vgl. «Pharmakokinetik») um 20% sowie zu einem Abfall der Cmax um 52% führte. Somit gleicht die Pharmakokinetik eines normalerweise «extensiven» Metabolisierers unter Fluoxetin derjenigen eines schlechten Metabolisierers. Jedoch hat die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin nur einen Anstieg um 25% der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem gleich wirksamen 5-Hydroxymethylmetaboliten zur Folge. Somit kommt es zu keiner klinisch relevanten Interaktion, und eine Dosisanpassung erübrigt sich.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol (200 mg/Tag), einem starken CYP3A4-Inhibitor, führt bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6), die ca. 5-10% der kaukasischen Bevölkerung ausmachen im Steady State zu einem 2,2-fachen Anstieg der AUC von Tolterodin. Patienten unter einer niedrig - bis normaldosierten Medikation mit ausgeprägten CYP3A4-Inhibitoren, wie Makrolidantibiotika (Erythromycin und Clarythromycin) oder Antimykotika (Ketokonazol, Itrakonazol und Micokonazol) sollten daher mit einer Tagesdosis von 2 mg behandelt werden. Der Proteasehemmer Ritonavir (Norvir) gilt als etwa gleich starker CYP 3A4-Hemmer wie Ketokonazol. Jedoch wurde der Einfluss von Ritonavir sowie der Einfluss von hohen Dosen der oben genannten Medikamente, wie Makrolid-Antibiotika oder Antimykotika des Azol-Typs (wie z.B. bei der HIV-Therapie) nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Detrusitol SR bei diesen Therapien wird nicht empfohlen, bis weitere Daten vorhanden sind.
In Studien mit gesunden Probanden/innen ergab sich kein Hinweis auf eine Interaktion mit Warfarin oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinyl Estradiol/Levonorgestrel). Interaktionen mit den in der Schweiz erhältlichen oralen Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) wurden nicht speziell untersucht. Subanalysen klinischer Daten von Patienten, die gleichzeitig mit in der Schweiz nicht registrierten Antikoagulantien behandelt wurden (n= 109), zeigen keinen Hinweis auf unterschiedliche Nebenwirkungsprofile.
Eine klinische Studie mit Testwirkstoffen ergab keinen Hinweis, dass die Aktivität von CYP2D6, 2C19, 3A4 oder 1A2 durch Tolterodin inhibiert wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Klinische Erfahrungen über die Behandlung schwangerer Frauen liegen nicht vor. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass hohe Dosen von Tolterodin, welche die therapeutische Dosierung um ein Mehrfaches übersteigen, zu einem reduzierten Fötalgewicht, Fruchttod und erhöhter Inzidenz von fötalen Missbildungen führen können. Bis mehr Informationen über die Behandlung schwangerer Frauen vorliegen, sollten diese nicht mit Tolterodin behandelt werden. Die Behandlung von Frauen im fertilen Alter sollte demzufolge nur bei sicherem Konzeptionsschutz durchgeführt werden.
Tolterodin sollte ebenfalls nicht in der Stillzeit eingenommen werden, da Daten über die Passage in die Muttermilch fehlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vigilität/Reaktionsbereitschaft
Da Tolterodin Akkommodationsstörungen verursachen kann und die Reaktionszeit beeinflusst, kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Detrusitol/Detrusitol SR auftreten:
Wegen der pharmakologischen Wirkung von Tolterodin können unter der Therapie leichte bis mässige antimuskarinische Effekte wie Mundtrockenheit, Dyspepsie, und trockene Augen auftreten. Die nachfolgende Auflistung basiert auf den Daten von klinischen Studien mit Detrusitol SR und Detrusitol Filmtabletten. Es werden diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, bei denen ein möglicher Zusammenhang mit dem Medikament besteht. Die am häufigsten auftretende Nebenwirkung war Mundtrockenheit. Es gab keinen Unterschied hinsichtlich der Anzahl von nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen zwischen Detrusitol SR und Placebo.

Â≥10%

VNS: Mundtrockenheit (23,4% unter Detrusitol SR, 39% unter Detrusitol Filmtabletten).

Â≥1%-10%

VNS: Störungen des Sehens inkl. Akkomodationsstörungen

ZNS: Somnolenz, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Schwindel.

Augen: Xerophthalmie.

Gastointestinaltrakt: Flatulenz, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Verstopfung.

Haut: Trockene Haut.

Harntrakt: Dysurie.

Allgemein: Die folgenden Ereignisse wurden unter Detrusitol Filmtabletten beobachtet: Schmerzen im Brustkorb, trockene Haut, Bronchitis, Gewichtszunahme.
Das folgende Ereignis wurde unter Detrusitol SR beobachtet:
Sinusitis.

<1%

Immunsystem: Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautrötungen.

ZNS: Verwirrtheit.

Harntrakt: Harnretention.

Gastointestinaltrakt: gastroösophagealer Reflux.

Post-marketing Surveillance
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen des Einsatzes von Tolterodin in der klinischen Praxis beobachtet: anaphylaktoide Reaktionen, Tachykardie, periphere Ödeme.

Überdosierung

Eine Einzeldosis von 12,8 mg Tolterodin L-Tartrat wurde als höchste Dosis gesunden Probanden verabreicht und führte zu Akkomodationsstörungen und Miktionsschwierigkeiten.
Als unspezifische Massnahmen bei Überdosierung empfehlen sich je nach Schweregrad der Vergiftung die Gabe von Aktivkohle bzw. Magenspülung.
Wenn mehrere zentrale anticholinerge Effekte wie Halluzinationen und schwere Exzitationen dominieren, sollte Physostigmin verabreicht werden. Die Dosis wird bis zum gewünschten therapeutischen Effekt titriert und im Bedarfsfalle nochmals verabreicht. In Fällen von Erregungszuständen und Krämpfen können Benzodiazepine gegeben werden. Bei respiratorischer Insuffizienz sollte künstlich beatmet werden. Für die Behandlung einer Tachykardie sind Betablocker geeignet. Einem Harnverhalt ist therapeutisch durch Katheterisierung zu begegnen. Bei starker Beeinträchtigung durch Mydriasis sollte der Patient in einem dunklen Raum untergebracht und/oder eventuell mit Pilocarpintropfen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD07

Wirkungsmechanismus
Anticholinerge Wirkung.

Pharmakodynamik
Tolterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muscarinrezeptorantagonist mit einem im Tierversuch nachgewiesenen selektiven Effekt auf den Detrusormuskel im Vergleich zur Wirkung auf die Speicheldrüsen. Ein aktiver Hauptmetabolit, ein 5-Hydroxymethylabkömmling, zeigt ein pharmakologisches Profil, welches dem der Ausgangssubstanz ähnlich ist. Dieser Metabolit trägt bei «extensive metabolisers» wesentlich zum therapeutischen Effekt von Tolterodin bei (siehe auch Kapitel «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit
Bei Patienten erhöht Tolterodin die Blasenkapazität und reduziert die Miktionshäufigkeit sowie die Inkontinenzepisoden bei hyperaktivem Detrusor. Innerhalb von vier Wochen ist mit der Wirkung der Behandlung zu rechnen.

Pharmakokinetik

Detrusitol Filmtabletten

Absorption
Nach Einnahme von Detrusitoltabletten wird der Wirkstoff Tolterodin schnell resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 65% bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6, siehe auch unter «Metabolismus») und 17% bei «extensiven» Metabolisierern (der Mehrheit der Patienten). Maximale Serumkonzentrationen von Tolterodin sowie des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden 1-3 Stunden nach Verabreichung der Dosis gemessen. Die durchschnittliche Spitzenkonzentration steigt im Dosisintervall 1-4 mg proportional zur verabreichten Dosis an.
Einfluss von Nahrung: Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Tolterodin um ca. 50%, hat jedoch keinen Einfluss auf den 5-Hydroxymethylmetaboliten. Bisher liegen keine Hinweise für einen nachteiligen Effekt bei der Einnahme zusammen mit Nahrung vor.

Distribution
Steady State Konzentrationen für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten werden innerhalb von 2 Tagen erreicht.
Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid; die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.

Metabolismus
Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei.
Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h und die terminale Halbwertszeit 2,2 ± 0,4 Stunden. Die Halbwertszeit des 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt 2,9 ± 0,4 Stunden.
Eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit (9,6 ± 1,5 h) der Ausgangsubstanz wurde bei Personen mit einem Defizit an CYP2D6 beobachtet. Bei diesen Patienten mit schlechter Metabolisierung wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Daraus folgt für schlechte Metabolisierer eine Toltero­din­exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin, welche vergleichbar ist mit der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität, welche die gleiche Dosis erhalten. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.
Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem wirksamen 5-Hydroxymethylmetaboliten bei ausgedehnten Metabolisierern nicht, obwohl die Tolterodinspiegel ansteigen. Entsprechend sind klinisch relevante Unterschiede zwischen schlechten und ausgedehnten Metabolisierern nicht zu erwarten.

Elimination
Anhand von Messungen mit [14C] radioaktiv markiertem Tolterodin fanden sich 77% der Radioaktivität im Urin und 17% in den Fäzes. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderte Substanz und ca. 4% als Metabolit 5-Hydroxymethyl ausgeschieden. Der karboxylierte und der entsprechende dealkylierte Metabolit machen etwa 51 bzw. 29% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten aus.

Detrusitol SR Retard-Kapseln

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolterodin beträgt 65% bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6, siehe auch unter «Metabolismus») und 17% bei «extensiven» Metabolisierern (der Mehrheit der Patienten). Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Detrusitol SR Retard-Kapseln. Maximale Serumkonzentrationen von Tolterodin sowie des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden 2-6 Stunden nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht. Im therapeutischen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik linear.

Distribution
Steady State Konzentrationen für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten werden innerhalb von 4 Tagen nach Verabreichung der Retard-Kapseln erreicht.
Tolterodin und der 5-Hydroxymetabolit binden sich vor allem an Orosomucoid; die ungebundenen Fraktionen betragen 3,7 bzw. 36%. Das Verteilungsvolumen beträgt 113 Liter.

Metabolismus
Tolterodin wird bei ca. 90-95% der kaukasischen Bevölkerung haptsächlich von dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, woraus die Bildung des pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten (DD01) resultiert. Bei schlechten Metabolisierern (solchen mit einem Defizit an CYP2D6) wird Tolterodin via die CYP3A-Isoenzyme dealkyliert, wobei N-dealkyliertes Tolterodin entsteht. Dieser Metabolit trägt nicht zum klinischen Effekt bei. Die systemische Clearance von Tolterodin beträgt ca. 30 l/h. Die Halbwertszeit für Tolterodin und den 5-Hydroxymethylmetaboliten in Form der Retard-Kapsel beträgt ca. 6 Stunden. Bei schlechten Metabolisierern ist die Halbwertszeit für Tolterodin nach Verabreichung der Retard-Kapsel verlängert (11 Stunden) und die Clearance reduziert. Bei diesen Patienten wurden um das ca. 7-fache ansteigende Tolterodinkonzentrationen, verbunden mit nicht nachweisbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten, nachgewiesen. Daraus folgt für schlechte Metabolisierer eine Tolterodinexposition gegenüber ungebundenem Tolterodin, welche vergleichbar ist mit der kombinierten Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten bei Patienten mit CYP2D6-Aktivität, welche die gleiche Dosis erhalten. Es ergaben sich hieraus keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit.

Elimination
Anhand von Messungen mit [14C] radioaktiv markiertem Tolterodin fanden sich 77% der Radioaktivität im Urin und 17% in den Fäzes. Weniger als 1% der Dosis wurde als unveränderte Substanz und ca. 4% als Metabolit 5-Hydroxymethyl ausgeschieden. Der karboxylierte und der entsprechende dealkylierte Metabolit machen etwa 51 bzw. 29% der im Urin nachgewiesenen Metaboliten aus.

Detrusitol Filmtabletten und Detrusitol SR Retard-Kapseln

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine um etwa zweifach erhöhte Exposition gegenüber ungebundenem Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten wird bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie mit einer nicht retardierten 2 mg Einzeldosis betrug die Exposition von Patienten mit Niereninsuffizienz (n= 12), GFR <30 ml/min, gegenüber ungebundenem Tolterodin und DD01 (= aktive Substanzen) das Doppelte im Vergleich zu gesunden Probanden.

Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zu jüngeren Patienten beobachtet.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenizität und Sicherheitspharmakologie wurden ausser der pharmakologischen Substanzwirkung keine relevanten Wirkungen beobachtet.
Mit Mäusen und Kaninchen wurden Reproduktionsstudien durchgeführt. Bei Mäusen zeigte sich keine Wirkung von Tolterodin auf die Fruchtbarkeit oder die reproduktive Funktion. Bei Plasmakonzentrationen (Cmax oder AUC), die das 7- oder 20-fache der Plasmakonzentrationen von mit Tolterodin behandelten Menschen betrugen, kam es zum Fruchttod und Missbildungen.
Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wobei die Studien mit einer im Vergleich zu den zu erwartenden Plasmaspiegeln beim Menschen mit einer 20 - oder dreimal höheren Exposition im Plasma (Cmax oder AUC) durchgeführt wurden.
Bei Hunden wurde eine leichte Verlängerung des QT-Intervals bei hohen Konzentrationen von Tolterodin oder des Hauptmetaboliten (das 50- bis 100-fache der therapeutischen Konzentration). In klinischen Studien wurde bei einem grossen und repräsentativen Patientenkollektiv in der empfohlenen Dosierung von Tolterodintabletten keine Verlängerung des QT-Intervals beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (unterhalb 25 °C) aufbewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» (= Verfall: Monat/Jahr) bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Detrusitol SR Retard-Kapseln nur in der Originalfaltschachtel aufbewahren um Lichtschutz zu gewährleis­ten.

Zulassungsvermerk

54476, 55581 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pharmacia AG, 8600 Dübendorf.

Stand der Information

Juli 2002.