Gentechnologisch hergestelltes kurzwirksames Humaninsulin-Analog 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Insulinum Aspartum 100 E/ml (gentechnologisch hergestelltes Humaninsulin-Analog (B28 Asp) aus Saccharomyces cerevisiae).

Hilfsstoffe: Conserv.: Phenol 1,5 mg/ml, Metacresol 1,72 mg/ml. Übrige Hilfsstoffe: Glycerol, Zink (als Chlorid), Natriumchlorid, Natriumphosphat, Wasser für Injektionszwecke 1 ml.
Eine Einheit Insulin Aspart entspricht 6 nmol (0,035 mg) salzfreiem, wasserfreiem Insulin Aspart pro 1 ml.

Darreichungsformen
Sterile, klare, farblose, wässrige, neutrale Injektionslösung in:
10 ml Stechampullen.
Zylinderampullen zu 3 ml (Penfill® 3) zur Anwendung in Novo Nordisk Injektionsgeräten.
Vorgefüllte Mehrfachspritzen NovoLet® zu 3 ml (mit 2-­Einheiten-Schritten).
Vorgefüllte Mehrfachspritzen FlexPen® zu 3 ml (mit 1-­Einheiten-Schritten).

Eigenschaften/Wirkungen

NovoRapid enthält das aus Hefezellen gentechnologisch hergestellte Humaninsulin-Analog Insulin Aspart. Im Vergleich zum körpereigenen Humaninsulin wurde an der Position 28 der B-Kette die Aminosäure Prolin gegen Asparaginsäure ausgetauscht, wodurch die Neigung zur Bildung von Hexameren, wie sie bei löslichen Humaninsulinen beobachtet wird, herabgesetzt ist. NovoRapid wird somit schneller als lösliches Humaninsulin aus der Subkutanschicht absorbiert. In Studien mit Diabetikern und in Glucose-clamp-Studien bei Freiwilligen wurde gezeigt, dass NovoRapid aufgrund des rascheren Wirkungseintritts eine schnellere und ausgeprägtere blutzuckersenkende Wirkung im Vergleich zu löslichem Humaninsulin, wenn die Verabreichung unmittelbar vor einer Mahlzeit erfolgt und eine kürzere Wirkungsdauer nach s.c. Injektion hat.
Die Ergebnisse klinischer Studien belegen, dass mit ­NovoRapid im Vergleich zu löslichem Humaninsulin eine verbesserte postprandiale Blutzuckerkontrolle erreicht wird. Studien mit einer Therapiedauer von 6 Monaten mit NovoRapid zeigen verbesserte Werte für glykosyliertes Hämoglobin im Vergleich zu löslichem Humaninsulin, ohne dass die Häufigkeit an Hypoglykämien zunahm.
Insulin Aspart ist auf molarer Basis äquipotent zu löslichem Humaninsulin.

Präklinische Sicherheitsdaten
Die Ergebnisse der an verschiedenen Tierarten durchgeführten präklinischen Studien ergaben keine klinisch relevanten Befunde.

Pharmakokinetik

Die Wirkung tritt nach subkutaner Injektion innerhalb von 10-20 Minuten ein. Das Wirkungsmaximum ist 1-3 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Wirkdauer beträgt 3-5 Stunden.
Die maximale Wirkstoffkonzentration wird durchschnittlich doppelt so schnell erreicht wie bei löslichem Human­insulin. Sie wird mit Insulin Aspart in verschiedenen Studien nach einer Zeit von 40-50 Minuten (tmax), mit Human­insulin nach 80-120 Minuten erreicht. Bei ­Novo­Rapid waren die Zeitschwankungen bis zum Erreichen der maximalen Wirkstoffkonzentration innerhalb der Probandengruppe signifikant weniger ausgeprägt als bei löslichem Humaninsulin.
Die maximale Wirkstoffkonzentration (Cmax) ist bei ­NovoRapid durchschnittlich doppelt so hoch wie bei löslichem Humaninsulin. In einer Studie mit Typ-1-Diabetikern, bei der Dosen von 0,15 E/kg Körpergewicht verabreicht wurden, betrug sie 492 pmol/l mit NovoRapid, mit löslichem Humaninsulin nur 216 pmol/l. Der Abfall auf den Ausgangsinsulinspiegel erfolgt mit NovoRapid schneller als mit löslichem Humaninsulin.

Kinetik in besonderen Situationen

Bei älteren Leuten: Die Pharmakokinetik wurde bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.

Bei Kindern: Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von NovoRapid wurden bei Kindern (6-12 Jahre) und Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Typ-1-Diabetes untersucht. Die Ergebnisse sind äquivalent zu denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Diabetes mellitus, sofern eine Insulinbehandlung notwendig ist.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
NovoRapid hat im Vergleich zu kurzwirksamem Human­insulin einen rascheren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkungsdauer. Aufgrund des schnelleren Wirkungseintritts sollte NovoRapid im allgemeinen unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht werden. Falls notwendig, kann NovoRapid aber auch direkt nach der Mahlzeit injiziert werden.
Die Dosierung von NovoRapid ist individuell und wird vom Arzt gemäss dem Bedarf des Patienten bestimmt. NovoRapid sollte normalerweise mit einem intermediärwirksamen oder langwirksamen Insulin, das mindestens einmal täglich verabreicht wird, kombiniert werden.
Der individuelle Insulinbedarf liegt in der Regel zwischen 0,5 und 1,0 E/kg/Tag. Bei der Behandlung in Verbindung mit Mahlzeiten können 50-70 % des Insulinbedarfs durch NovoRapid, der Rest von einem intermediärwirksamen oder langwirksamen Insulin gedeckt werden.
Bei Verabreichung des Insulins über ein Pumpensystem ist im Allgemeinen die Gabe eines zusätzlichen Basalinsulins nicht notwendig.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus wird das Auftreten und die Progression der diabetischen Spätfolgen durch eine optimale Einstellung des Stoffwechsels wirksam ­verzögert. Deshalb ist eine optimale Einstellung des Stoffwechsels, einschliesslich Glukoseüberwachung, empfehlenswert.
Eine Anpassung der Dosierung kann auch bei einer verstärkten körperlichen Belastung oder bei einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten notwendig sein. Körperliche Bewegung direkt nach einer Mahlzeit kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
NovoRapid wird subkutan in die Bauchdecke, den Oberschenkel, den Deltamuskel oder in die Gesässregion injiziert. Die Einstichstelle sollte bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion gewechselt werden.
Bei subkutaner Injektion in die Bauchdecke tritt die Wirkung innerhalb von 10-20 Minuten nach der Injektion ein. Das Wirkungsmaximum ist 1-3 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Wirkungsdauer beträgt 3-5 Stunden.
Wie bei anderen Insulinen variiert auch bei NovoRapid die Wirkungsdauer abhängig von Dosis, Injektionsstelle, Blutfluss, Temperatur und dem Ausmass der körper­lichen Betätigung.
Wie bei allen Insulinen führt die subkutane Injektion in das Unterhaut-Fettgewebe des Bauches im Vergleich zu anderen Injektionsstellen zu einer schnelleren Resorption. Unabhängig von der Injektionsstelle ist der Wirkungseintritt schneller als nach Injektion von löslichem Humaninsulin.

Anwendungshinweise

Verwendung von Stechampullen
Die Verpackung enthält einen Beipackzettel mit Anweisungen für die Handhabung und die Verwendung von NovoRapid. NovoRapid Stechampullen sind für den Gebrauch mit Insulinspritzen mit der entsprechenden Dosierskala vorgesehen.
Wenn NovoRapid mit anderen Insulinen kombiniert wird, muss das kürzer wirksame NovoRapid zuerst in die Spritze aufgezogen werden, um zu verhindern, dass das Fläschchen durch das länger wirksame Insulin kontaminiert wird. Die beiden Insuline dürfen erst unmittelbar vor der Injektion vermischt werden.

Verwendung von Penfill (Zylinderampullen)
Bei Benützung von Novo Nordisk Injektionsgeräten ist die jeweilige Gebrauchsanweisung genau zu befolgen. NovoRapid Penfill wurden für die Verwendung zusammen mit den Injektionsgeräten von Novo Nordisk und ­NovoFine® Nadeln entwickelt.

Verwendung von NovoLet (vorgefüllte Mehrfachspritzen)
Bei Benützung von NovoLet ist die jeweilige Gebrauchsanweisung genau zu befolgen. NovoRapid NovoLet wurde für die Verwendung zusammen mit NovoFine Nadeln entwickelt.

Verwendung von FlexPen (vorgefüllte Mehrfachspritzen)
Bei Benützung von FlexPen ist die jeweilige Gebrauchsanweisung genau zu befolgen. NovoFine
S
Nadeln sind zum Gebrauch mit NovoRapid FlexPen vorgesehen.
NovoRapid Penfill, NovoRapid NovoLet und NovoRapid FlexPen dürfen nur von einer Person benutzt werden. Der Behälter darf nicht wieder aufgefüllt werden.

Verwendung von Pumpensystemen
NovoRapid kann zur kontinuierlichen subkutanen Insulin­infusion (CSII) in Pumpensystemen (Disetronic H-TRON plus V100 und MiniMed 506), die für die Insulininfusion geeignet sind, verwendet werden.
Pumpensysteme mit Infusionsset aus Polyethylen, Polypropylene oder Polyolefin wurden geprüft. Bei der Pumpenanwendung soll NovoRapid nicht mit einem anderen Insulin gemischt werden.
Patienten, die CSII verwenden, müssen umfassend in den Gebrauch des Pumpensystems instruiert werden. Das Infusionsset und das Reservoir müssen alle 48 Stunden unter Verwendung aseptischer Technik gewechselt werden.
Patienten, die NovoRapid mit Hilfe von CSII verabreichen, müssen für den Fall eines Versagens des Pumpensystems ein alternatives Insulin bei sich haben.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Hypoglykämien.
Überempfindlichkeit gegenüber Insulin Aspart oder einen der Hilfsstoffe.

Vorsichtsmassnahmen
Es wurden keine Studien bei Insulin-naiven Patienten oder Patienten mit kürzlich begonnener Insulintherapie durchgeführt.
Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann seine Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel, unregelmässigen Injektionen oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen u.a. Hypoglykämien kommen kann. Er muss hierauf aufmerksam gemacht werden und auch darauf, dass Alkoholeinnahme die Gefährdung zusätzlich erhöht. Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
Bei Patienten mit deutlich gebesserter Stoffwechsellage (z.B. aufgrund einer hochdosierten Insulintherapie) können unter Umständen einige oder sämtliche Warnsymp­tome entfallen, mit denen sich eine Hypoglykämie ankündigt. Diese Patienten sind entsprechend vorzuwarnen.
Einige Patienten, bei denen nach Umstellung auf Hu­man­insu­lin Hypoglykämien auftraten, berichteten, dass die Frühwarnsymptome weniger stark ausgeprägt waren als diejenigen, die unter dem vorher verwendeten Insulin auftraten, oder sich von diesen deutlich unterschieden. Unbehandelte hypoglykämische und hyperglykämische Reaktionen können zu Bewusstlosigkeit, Koma oder Tod führen (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Umstellung auf ein anderes Insulinpräparat oder Änderungen des Dosierungsschemas sollen nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle und Instruktion erfolgen.
Veränderungen der Stärke, Insulinmarke, Insulinart, Insulinspezies (tierisch, human, humanes Insulinanalog) und/oder Herstellungsverfahren können eine Veränderung der Dosierung bewirken. Es kann sein, dass Patienten, die NovoRapid anwenden, eine erhöhte Zahl täglicher Injektionen oder eine gegenüber ihrem üblichen Insulin veränderte Dosierung benötigen. Wenn eine Anpassung notwendig ist, kann diese bei der ersten Dosis oder innerhalb der ersten Wochen oder Monate erforderlich sein.
Das Auslassen einer Mahlzeit oder nicht geplante, körperliche Anstrengung können eine Hypoglykämie verursachen.
Eine nicht ausreichende Dosierung oder Unterbrechung der Behandlung kann, speziell beim Typ-1-Diabetiker, zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose führen: siehe unter «Unerwünschte Wirkungen».
NovoRapid sollte in unmittelbarer Verbindung mit einer Mahlzeit verabreicht werden. Bei Patienten, die an Begleiterkrankungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die möglicherweise die Absorption von Nahrung verzögern, ist der rasche Wirkungseintritt zu beachten.
Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, erhöhen in der Regel den Insulinbedarf des Patienten. Krankheiten oder seelische Störungen können ebenfalls den Insulinbedarf erhöhen. Eine Anpassung der Insulindosis kann auch bei erhöhter körperlicher Belastung oder Diätfehlern erforderlich werden.
Nieren- oder Leberfunktionsstörung kann den Insulinbedarf des Patienten verrringern.
Es liegen keine Studien mit Kindern unter 6 Jahren vor.
Die klinisch-therapeutischen Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind sehr begrenzt.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftkategorie B.
Die klinische Erfahrung mit NovoRapid während einer Schwangerschaft ist gering.
Fortpflanzungsstudien beim Tier zeigten keine Unterschiede zwischen NovoRapid und Humaninsulin hinsichtlich Embryotoxizität und Teratogenität, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Frauen, die an Diabetes leiden und eine Schwangerschaft planen bzw. bereits schwanger sind, sollten eine intensivierte Therapie erhalten. Im ersten Trimenon fällt gewöhnlich der Insulinbedarf, steigt aber anschliessend im Verlauf des zweiten und dritten Trimenons wieder an.
Während der Stillzeit kann NovoRapid zur Therapie eingesetzt werden. Die Insulinbehandlung einer stillenden Mutter stellt kein Risiko für das Kind dar. Die Dosis von NovoRapid sollte jedoch entsprechend angepasst werden.

Unerwünschte Wirkungen

Hypoglykämien ist die häufigste unerwünschte Wirkung einer Insulinbehandlung.

Ihre Symptome sind:

Neurovegetative Zeichen: Schwitzen, Hungergefühle, Zittern (neurovegetative Warnsymptome), Blässe, Herzklopfen, Kopfschmerzen.

Neuroglykopenische Zeichen: Konzentrationsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten (Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrtheit, u.a.), Bewusstseinsstörungen, Koordinations-, Seh- und Sprachstörungen. Diese können über Benommenheit und Somnolenz bis zum Koma fortschreiten. Die Hypoglykämie kann auch zu epileptischen Anfällen führen oder als zerebraler Insult, z.B. mit Hemiparese, Aphasie, positivem Babinskizeichen, imponieren.
Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit mit vorübergehender oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion und bis zum Tod führen.

Abgeschwächte/veränderte Warnsymptome
Besonders bei Einstellung auf tiefe Blutzuckerwerte (z.B. bei Mehrfachinjektionen nach dem Basis-Bolus-Prinzip: Injektion von kurzwirkendem Insulin vor den drei Hauptmahlzeiten, eine Injektion von Depotinsulin am Abend), aber auch bei lang bestehendem Diabetes (u.U. mit Neuropathie), bei Präparatewechsel u.a. können die Warnsymptome der Hypoglykämie verändert und die neurovegetativen Symptome abgeschwächt sein oder erst spät auftreten. Dies wurde von einigen Patienten auch nach Umstellung von tierischem auf humanes Insulin, aber auch sonst gelegentlich bei Präparatewechsel beobachtet.
Der insulinbehandelte Diabetiker und seine Umgebung sind deshalb zu instruieren, dass sich eine Hypoglykämie auch überraschend und primär durch neuroglykopenische Zeichen wie Konzentrationsstörungen, Unruhe, Verhaltensauffälligkeiten und Bewusstseinsstörungen anzeigen kann, so dass er eventuell nicht früh genug mit Einnahme von Zucker reagiert.
Die Umstellung auf ein anderes Insulinpräparat soll nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle und nach genauer Instruktion erfolgen. Auch Dosis und Zeitpunkt der Injektion sollen nur nach Absprache mit dem Arzt oder auf seine Anweisung geändert werden.
Als Ursachen einer Hypoglykämie kommen in Frage: Auslassen einer Mahlzeit, Erbrechen, Durchfall, aussergewöhnliche körperliche Anstrengung, Insulinüberdosierung, endokrine Krankheiten wie Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose u.a.
Alkoholgenuss kann eine Hypoglykämie verstärken (siehe unter «Interaktionen»).

Therapie der Hypoglykämie siehe unter «Überdosierung».
Nach jeder schweren Hypoglykämie ist die Diabeteseinstellung zu überprüfen, der Patient ist anzuweisen, den Arzt über jede durchgemachte schwere Hypoglykämie zu orientieren.
Dem Patienten ist zu empfehlen, seine nähere Umgebung (Freunde, Arbeitskollegen) über seine Zuckerkrankheit zu informieren sowie über die entsprechenden Verhaltensregeln; unter anderem auch, wie man Glukagon subkutan injiziert.

Hyperglykämisches/ketoazidotisches Koma
Entwickelt sich als Folge eines überhöhten Blutzuckers langsam über Stunden und Tage. Erste Anzeichen sind Durst, grosse Urinmengen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, trockene Haut, schnelle und tiefe Atmung, Blutzucker über 20 mmol/l sowie hohe Glukose- und (meist) Acetonwerte im Urin. Als Ursachen kommen in Frage: Diätfehler, Auslassen resp. Verringern von Insulininjektionen oder erhöhter Insulinbedarf wegen Infektionen oder anderer Krankheiten.
Der Patient soll angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Überzuckerung sofort den Arzt aufzusuchen.
Zu Beginn einer Therapie können Ödeme und Refraktion­anomalien auftreten, die aber in der Regel nur vorübergehender Natur sind.
Bei der Insulinbehandlung können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen (Rötung, Schwellung und Juckreiz an der Injektionsstelle) auftreten, die jedoch in der Regel wieder abklingen und normalerweise im Laufe der Behandlung verschwinden.
In seltenen Fällen wird eine generalisierte Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet. Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen können lebensbedrohlich sein.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel kann die Wirkung des Insulins auf den Blutzuckerspiegel verstärkt oder abgeschwächt werden bzw. können die Anzeichen einer Unterzuckerung verschleiert werden.
Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten senken (Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin): Orale Antidiabetika (OHA), Octreotid, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), Alpha- und Betarezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Salizylate, Reserpin, Alpha-Methyldopa, anabole Steroide, Clofibrat, Fenfluramin, Tetracycline, Alkohol, Cyclo-, Tro- und Iphosphamid, Sulfamide.
Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf des Patienten erhöhen (Verminderung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin): Diazoxid, Diphenylhydantoin, Heparin, orale Kontrazeptiva, Thiazide, Kortikoide, Lithiumsalze, Nikotinsäure und deren Salze, Phenolphthalein, Phenothiazin-Derivate, Diuretika (Saluretika), Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, trizyklische Antidepressiva, Chlorprothixen, Danazol sowie Protease-Inhibitoren.
Betarezeptorenblocker und Clonidin können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.
Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken und verlängern. Die Alkoholwirkung wird unter Insulin verstärkt.
Reserpin und Salicylsäurederivate können die Wirkung von Insulin sowohl verstärken als auch abschwächen.
Bei chronischem Missbrauch von Abführmitteln kann die Stoffwechsellage verschlechtert werden.

Überdosierung

Behandlung der Hypoglykämie: sofort Traubenzucker oder Würfelzucker (mindestens 3-4 Stück) einnehmen, eventuell zwischen Wange und Zahnreihe legen oder Einnahme kohlenhydratreicher Nahrung.

Beim Bewusstlosen: 20 g Glukose i.v. (z.B. 40 ml Glukose 50%) gefolgt von Glucoseinfusion (z.B. 1 l Glukose 5% während einer halben bis mehrerer Stunden) unter Blutzuckerkontrolle. Eventuell Glucagon 0,5-1 mg (0,02 mg/kg Kpgw.) s.c., i.m. oder i.v. (setzt intakte Leberglykogenreserven voraus), gefolgt von Glukose-Zufuhr.
Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die Verabreichung von Kohlenhydraten, um einen Rückfall zu vermeiden.

Achtung: Bei jeder unklaren Bewusstlosigkeit sollte eine sofortige Blutzuckerbestimmung durchgeführt werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Generell sollte NovoRapid nur mit Präparaten gemischt werden, mit denen es nachweislich kompatibel ist. Wenn Insulin zusammen mit anderen Arzneimittel verabreicht wird, kann dies zur Degradierung des Insulinmoleküls führen, z.B. wenn diese Arzneimittel Thiole oder Sulfite enthalten.

Haltbarkeit
NovoRapid ist im Kühlschrank zwischen 2 °C und 8 °C aufzubewahren. Nicht tieffrieren. Vor Hitze und Sonnenlicht schützen.
In Gebrauch befindliche Stechampullen, Penfill Ampullen, NovoLet und FlexPen können bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) bis zu 4 Wochen aufbewahrt werden (Vermeidung direkter Sonneneinstrahlung). Danach soll die Zubereitung nicht mehr verwendet werden, auch dann nicht, wenn noch Insulin enthalten ist.
Lassen Sie zum Schutz vor Licht die Verschlusskappe aufgesetzt, wenn NovoRapid FlexPen im Gebrauch ist.

IKS-Nummern

55045, 55046, 55047, 55712.

Stand der Information

Juni 2002.
RL88