Filmtabletten

ACE-Hemmer 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zofenopril Calcium.
Weisse, runde Filmtablette zu 7,5 mg sowie weisse, oblonge Filmtablette mit Bruchrille zu 30 mg und 60 mg Zofenopril Calcium; Excip. pro compresso obd.

Eigenschaften/Wirkungen

Zofenopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Der Wirkstoff ist eine Vorstufe des wirksamen Bestandteils Zofenoprilat, der durch die Thio-Ester-Hydrolyse entsteht.
Die Wirkungen von Zofenopril bei Hypertonie und dem akuten Myokardinfarkt sind primär das Resultat der Hemmung des Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Renin wandelt Angiotensin I mittels des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) zu Angiotensin II um, das ein potenter Vasokonstriktor ist und die Freisetzung von Aldosteron stimuliert. Die Hemmung von ACE resultiert in tieferen Angiotensin-II-Plasmaspiegeln und führt zu Vasodilatation und Abnahme der Aldosteronsekretion aus der Nebennierenrinde. Die Plasma-ACE-Aktivität wird 24 Stunden nach der oralen Einzelgabe von 30 mg bzw. 60 mg Zofenopril um 53,4 respektive 74,4% herabgesetzt. Ein weiterer Einfluss der ACE-Hemmung ist die erhöhte Aktivität des Kallikrein-Kinin-Systems und damit der Aktivierung des Prostaglandin-Systems, was zur peripheren Vasodilatation beiträgt. Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zum hypertensiven Effekt von Zofenopril beiträgt und für gewisse unerwünschte Wirkungen verantwortlich ist.
Präklinische Studien zeigten, dass Zofenopril Calcium eine relevante und persistierende Hemmung von kardialem ACE bewirkt (durch seine Lipophilie, die ausgeprägte Aufnahme im Myokard und seine langanhaltende ACE-Hemmung im Plasma und Gewebe). Zudem weist Zofenopril Calcium antioxidative Eigenschaften, welche über die Aufnahme von freien Radikalen durch die Sulfhydrylgruppe zustande kommen. In mehreren experimentellen Modellen des akuten Myokardinfarktes und der kardialen Ischämie/Reperfusion wurden kardioprotektive Eigenschaften von Zofenopril Calcium, wie Erhaltung der kardialen Funktion, Reduktion der EKG-Abnormitäten, Erhöhung des Koronarflusses, Schutz der Herzmuskelzellen und Verbesserung der kardialen Umbildung, beobachtet.
Bei Patienten mit Bluthochdruck reduziert Zofenopril den Blutdruck ohne eine kompensatorische Erhöhung der Herzfrequenz. Die optimale blutdrucksenkende Wirkung wird nach einigen Therapiewochen erreicht und bleibt über eine Langzeittherapie erhalten. Das abrupte Absetzen der Behandlung wurde nicht mit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks in Verbindung gebracht. Zurzeit gibt es keine Daten zur Auswirkung von Zofenopril auf die Morbidität bei hypertonen Patienten.
Die klinische Wirkung von Zofenopril im Myokardinfarkt kommt durch verschiedene Faktoren zustande, wie die Reduktion der Angiotensin-II-Plasmaspiegel (und dadurch wird der ventrikuläre Umbildungsprozess limitiert, welcher die quod-vitam-Prognose des Infarktpatienten negativ beeinflussen kann) und die Erhöhung der Plasma/Gewebe-Konzentration vasodilatorischer Substanzen (Prostaglandin-Kinin-System).
Die Behandlung mit Zofenopril, initiiert innerhalb von 24 Stunden des akuten Infarkts, erhöht die Überlebensrate und reduziert die Häufigkeit schwerer kongestiver Herzversagen. Die Erhöhung der Überlebensrate wurde beobachtet in der sofortigen (innerhalb von 48 Stunden nach dem Infarkt) Periode und blieb über einem Jahr Follow-up erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Zofenopril Calcium schnell und vollständig resorbiert und praktisch komplett zum aktiven Bestandteil Zofenoprilat umgewandelt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden zwischen 1,1 und 2,4 Stunden (Mittelwert tmax 1,5 Stunden) erreicht. Nach einer Einzeldosis von 10, 20 respektive 40 mg betrug die cmax 99, 209 respektive 351 ng/ml und die AUC 212, 440 respektive 930 ng×h/ml. Die Kinetik ist bei Einzeldosen über den Bereich von 10 bis 80 mg Zofenopril Calcium linear; die Gabe von 15-60 mg während 3 Wochen führte zu keiner Kumulation.
Bei der gleichzeitigen Gabe mit Nahrung ist die Absorptionsrate reduziert, das Ausmass der Absorption (AUC) bleibt jedoch annähernd gleich.

Distribution
Etwa 88% Zofenoprilat ist an Plasmaproteine gebunden. Im steady-state liegt das Verteilungsvolumen bei 96 l.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von Zofenopril Calcium konnten im Urin acht Metaboliten identifiziert werden. Der Hauptmetabolit ist Zofenoprilat, dieser wird über verschiedene Wege metabolisiert: Konjugation mit Glucuronid, Zyklisierung und Glucuronid-Konjugation, Cystein-Konjugation und S-Methylierung der Thiol-Gruppe.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit für Zofenoprilat beträgt 5,5 Stunden und die Gesamtclearance 1300 ml/min.
Oral verabreichtes Zofenopril Calcium wird zu 69% im Urin und zu 26% über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei älteren Patienten ist bei normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.

Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance >45/<90 ml/min) eliminieren Zofenopril gleich wie gesunde Probanden (Creatinin-Clearance >90 ml/min).
Patienten mit mittleren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance 7-44 ml/min) eliminieren Zofenopril etwa zweimal so langsam wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Deshalb soll bei diesen Patienten die Therapie mit der halben empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.
Bei Dialysepatienten ist die Ausscheidungsrate von Zofenil im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen auf 25% reduziert. Die empfohlene Dosis beträgt deshalb ein Viertel der üblichen.

Leberfunktionsstörungen
Die cmax- und tmax-Werte bei Patienten mit leichten bis mittelschweren hepatischen Dysfunktionen sind nach Verabreichung einer Einzeldosis vergleichbar mit denen bei normaler Leberfunktion. Die AUC bei zyrrhotischen Patienten waren jedoch bis zu doppelt so hoch, weshalb die Anfangsdosis bei Patienten mit leichten bis mittelschweren hepatischen Funktionsstörungen halbiert werden soll.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Deshalb ist Zofenil bei diesen Patienten kontraindiziert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Hypertonie
Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie.

Akuter Myokardinfarkt
Behandlung des akuten Vorderwandinfarktes bei hämodynamisch stabilen Patienten. Wie die SMILE-Studie zeigte, reduziert Zofenil, in den ersten 24 Stunden nach einem akuten Vorderwandinfarkt eingesetzt, die Häufigkeit von schwerem kongestivem Herzversagen. Die Patienten sollten nach Bedarf zusätzlich mit den Standardtherapeutika wie Thrombolytika, Acetylsalicylsäure oder Betablocker behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Hypertonie
Die Initialdosis beträgt 1 Filmtablette Zofenil zu 30 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Bedarf wird die Dosierung individuell angepasst. Die Dosis kann bis auf maximal 60 mg einmal täglich oder 2× 30 mg täglich gesteigert werden.
Die Zofenil-Filmtabletten können vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Entsprechend den Bedürfnissen und dem Ansprechen des Patienten wird die Dosis eingestellt. Die Notwendigkeit einer allfälligen Dosisanpassung soll mittels Blutdruckmessung unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Die Dosierung soll in einem Intervall von vier Wochen erhöht werden. Bei ungenügendem Ansprechen können zusätzlich andere Hypertonika, wie z.B. Diuretika, gegeben werden.

Akuter Myokardinfarkt
Die Behandlung muss innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen und während 6 Wochen weitergeführt werden.
Die Dosierung ist wie folgt:

1. und 2. Tag: 7,5 mg alle 12 Stunden;

3. und 4. Tag: 15 mg alle 12 Stunden;

ab dem 5. Tag: 30 mg alle 12 Stunden.
Tritt eine schwere Hypotonie auf, kann mit der vorhergehenden, tolerierten Dosis weitertherapiert werden.
Die Patienten sollten nach Bedarf zusätzlich mit den Standardtherapeutika wie Thrombolytika, Aspirin oder Betablocker behandelt werden.
Bei Patienten mit hohen Risiken kann nach der Initialdosis eine Hypotonie auftreten (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn sind ein Ausgleich der Salz- und Flüssigkeitsmängel, die Absetzung einer diuretischen Therapie zwei bis drei Tage vor der ACE-Hemmung und die tiefste Startdosis erforderlich.
Patienten mit einem hohen Risiko für eine schwere Hypotonie sollten bis zum maximalen Effekt von Zofenil und sobald die Dosis des ACE-Hemmers und/oder Diuretikums erhöht wird medizinisch überwacht werden, vorzugsweise in einem Spital. Dies trifft ebenso zu für Patienten mit Angina pectoris oder cerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder cerebrovaskulären Zwischenfall führen kann.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Alter
Bei älteren Patienten mit normalen Serumvreatininspiegeln ist keine Dosisanpassung notwendig.
Bei reduzierter Kreatinin-Clearance (<45 ml/min) wird die halbe Tagesdosis empfohlen. Die Creatinin-Clearance kann mittels folgender Formel abgeschätzt werden:

Für Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min) = (140-Alter) × Gewicht (kg) : Serum-Creatinin (mg/dl) × 72.

Für Frauen: Wert aus obiger Formel × 0,85.

Nierenfunktionsstörungen
Hypertoniker mit leichten Nierenfunktionsstörungen (ClCr >45 ml/min) werden mit der üblichen empfohlenen Dosierung behandelt. Bei Patienten mit mittleren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (ClCr <45 ml/min) wird mit der Hälfte der üblich empfohlenen Dosis therapiert, die einmal tägliche Verabreichung kann beibehalten werden.
Für Dialysepatienten betragen die Anfangsdosis und die Erhaltungsdosis ein Viertel der üblichen empfohlenen Dosis.
Neuere klinische Beobachtungen zeigten eine hohe Inzidenz von anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten mit ACE-Inhibitoren während einer Hämodialyse mit High-Flux-Dialysemembranen oder LDL-Apharese (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen
Bei Hypertoniepatienten mit leichten bis mässigen hepatischen Störungen wird die Therapie mit der Hälfte der üblichen Dosis eingeleitet. Bei Hypertonikern mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Zofenil kontraindiziert.

Patienten mit Volumen- oder Salzmangel
Bei Risikopatienten kann eine hypotone Reaktion nach Einnahme der Initialdosis auftreten (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Der Beginn einer Therapie mit ACE-Inhibitoren erfordert den Ausgleich des Salz- und/oder Volumenmangels, die Absetzung einer allfälligen diuretischen Behandlung 2-3 Tage zuvor und eine Startdosis von 15 mg täglich. Wenn diese Massnahmen nicht möglich sind, soll die Therapie mit 7,5 mg täglich begonnen werden.

Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zofenil sind bei Kindern nicht belegt. Deshalb wird es nicht für Kinder empfohlen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Zofenil Filmtabletten dürfen bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Zofenopril Calcium oder einem anderen ACE-Hemmer sowie einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
Das Präparat ist ebenfalls kontraindiziert bei:
früheren angioneurotischen Ödemen im Zusammenhang mit einer Therapie mit anderen ACE-Hemmern;
vererbten/idiopathischen angioneurotischen Ödemen;
Nierenarterienstenose;
Dialyse mit bestimmten High-Flux-Membranen;
schwerer Leberfunktionsstörung;
Frauen im gebärfähigen Alter, wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchgeführt wird;
Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie
Wie bei anderen ACE-Hemmern kann nach der ersten Dosis von Zofenil ein Blutdruckabfall auftreten. Eine symptomatische Hypotonie ist selten bei unkomplizierter Hypertonie, tritt jedoch häufiger auf bei Patienten, die an einem Volumenmangel (Hypovolämie) durch diuretische Therapie, reduzierte Salzzufuhr, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen leiden. Hypotonie wurde hauptsächlich bei Patienten mit schwerem Herzversagen mit oder ohne Nierenfunktionsstörung beobachtet, insbesondere bei Patienten mit hohen Schleifendiuretika-Dosen, Hyponatriämie oder Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten soll die Therapie mit Zofenil unter enger medizinischer Überwachung, vorzugsweise im Spital, mit tieferen Dosen eingeleitet und sorgfältig angepasst werden.
Wenn möglich, soll zu Beginn der Zofenil-Therapie die diuretische Behandlung vorübergehend abgesetzt werden. Diese Empfehlung gilt auch für Patienten mit Angina pectoris oder cerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen eine schwere Hypotonie einen Myokardinfarkt oder cerebrovaskuläre Vorfälle auslösen kann.
Falls eine Hypotonie auftritt, soll der Patient flach gelagert werden und allenfalls ein Volumenersatz mit intravenöser Kochsalzlösung vorgenommen werden. Eine Hypotonie nach der Einleitung der Therapie schliesst eine wirksame Dosiseinstellung nach der Behandlung des Vorfalls nicht aus.

Renovaskuläre Hypertonie
Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere besteht bei der Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz; die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Faktor sein. Nierenversagen kann bei nur gering veränderten Serumcreatininwerten auch bei Patienten mit unilateraler Nierenarterienstenose auftreten. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie soll die Therapie mit Zofenil unter enger medizinischer Überwachung, vorzugsweise im Spital, mit tieferen Dosen eingeleitet und sorgfältig angepasst werden. Die diuretische Behandlung soll abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen mit Zofenil überwacht werden.

Niereninsuffizienz
Veränderungen der Nierenfunktion können bei gewissen Patienten durch die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems auftreten. Zofenil soll deshalb mit Vorsicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz eingesetzt werden, da diese tiefere Dosen benötigen können. Eine enge Überwachung der Nierenfunktion wird bei diesen Patienten empfohlen.
Nierenversagen wurde im Zusammenhang mit ACE-Hemmern, vor allem bei Patienten mit schwerem Herzversagen oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen inklusive Nierenarterienstenosen, beobachtet. Einige Patienten ohne zuvor erkennbaren Nierenerkrankung entwickelten, bei der gleichzeitigen Gabe mit einem Diuretikum, erhöhte Blutharnstoff- und Creatinin-Werte. Eine Dosisreduktion des ACE-Hemmers oder das Absetzen des diuretischen Medikamentes kann notwendig sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen mit Zofenil sorgfältig zu überwachen.

Dialyse
Bei Patienten, die während einer Behandlung mit ACE-Inhibitoren mit einer High-Flux-Polyacrylonitril-Membran dialysiert werden, können anaphylaktoide Reaktionen wie Schwellungen des Gesichts, Flushing, Hypotonie und Dyspnoe, innerhalb weniger Minuten nach dem Beginn der Hämodialyse auftreten. Es wird empfohlen, eine andere Dialysemembran oder eine andere hypertensive Medikation zu verwenden.

LDL-Apharese
Patienten, die sich während einer Behandlung mit ACE-Inhibitoren einer LDL-Apharese mit Dextransulphat unterziehen, können mit anaphylaktoiden Reaktionen wie hämodialysierte Patienten (siehe oben) reagieren. Es wird empfohlen, ein Antihypertonikum einer anderen Klasse zu verwenden.

Insektenstiche oder Desensibilisierungen
Zu anaphylaktischen Reaktionen kann es bei Patienten kommen, die während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Therapie zur Desensibilisierung mit Wespen- oder Bienengift erhalten. Zofenil muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf Zofenil überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden.
Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Angioödem
Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern können speziell während der ersten Behandlungswochen Angioödeme an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Schleimhäuten, Zunge, Glottis und/oder Larynx auftreten. In seltenen Fällen können jedoch auch nach Langzeitbehandlung mit ACE-Hemmern schwere Angioödeme auftreten. Angioödeme von Zunge, Glottis oder Larynx können tödlich sein. Die Notfalltherapie soll die sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Adrenalin-Ephedrin-Lösung (1:1000) oder die langsame intravenöse Verabreichung von Adrenalin 1 mg/ml, unter EKG- und Blutdruckkontrolle, beinhalten. Der Patient soll hospitalisiert werden und während mindestens 12-24 Stunden überwacht und nicht vor dem vollständigen Verschwinden der Symptome entlassen werden.
Beim Auftreten von Angioödemen soll die Behandlung mit Zofenil sofort abgesetzt und durch ein Medikament einer anderen therapeutischen Klasse ersetzt werden.

Husten
Während der Behandlung mit Zofenil kann ein trockener, nichtproduktiver Husten auftreten, der nach Absetzen der Behandlung wieder verschwindet.

Hyperkaliämie
Während einer Behandlung mit ACE-Hemmern kann speziell bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Herzversagen Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsupplemente oder kaliumsparende Diuretika sind generell nicht zu empfehlen, da sie zu erhöhten Kaliumwerten im Plasma führen. Wenn eine solche Kombination jedoch unerlässlich ist, müssen die Kaliumwerte regelmässig überprüft werden.

Chirurgie/Anästhesie
Während grösserer Operationen oder während einer Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, können ACE-Hemmer Hypotonie oder sogar einen hypotonischen Schock verursachen. Wenn das vorgängige Absetzen des ACE-Hemmers nicht möglich ist, müssen das intravaskuläre und das Plasma-Volumen überwacht werden und eine Volumensubstitution soll mit Vorsicht vorgenommen werden.

Aortenstenosen/Hyperthrophische Kardiomyopathie
ACE-Hemmer sollen mit Vorsicht bei Patienten mit einer Behinderung des Ausflusses aus dem linken Ventrikel verwendet werden.

Neutropenie/Agranulozytose
Das Risiko einer Neutropenie unter ACE-Hemmern scheint von der Dosis und dem Zustand des Patienten abhängig zu sein. Sie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, speziell im Zusammenhang mit kollagen-vaskulären Erkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, Skleroderma und Therapien mit immunsuppressiven Mitteln auftreten. Ein solcher Effekt ist nach dem Absetzen der Behandlung mit dem ACE-Hemmer reversibel.

Psoriasis
ACE-Hemmer sollen mit Vorsicht bei Psoriasis-Patienten eingesetzt werden.

Proteinurie
Kann speziell bei Patienten mit bestehenden Nierenfunktionsstörungen oder unter hohen Dosen von ACE-Hemmern auftreten.

Hypoglykämie bei Diabetikern
Siehe «Interaktionen».

Auswirkungen auf die Fähigkeit, am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen
Es liegen keine spezifischen Studien mit Zofenil vor. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen soll beachtet werden, dass Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie: X.
Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fetus gezeigt. Zofenil ist kontraindiziert für schwangere Frauen und für Frauen, die schwanger werden könnten.
Die Einnahme von ACE-Hemmern im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potenziellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein tieferes Geburtsgewicht, eine verminderte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen entsprechende medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
Zofenopril Calcium wird in die Muttermilch ausgeschieden, weshalb Zofenil in der Stillzeit nicht angewendet werden soll.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Zofenil oder anderen ACE-Hemmern beobachtet (die Prozentzahlen in Klammern beziehen sich auf Zofenil):

Kardiovaskuläres System: Schwere Hypotonie wurde zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung besonders bei bestimmten Risikogruppen (siehe «Vorsichtsmassnahmen») beobachtet. Symptome wie Schwindel (3,9%), Schwächegefühl (2,6%), Sehstörungen (0,3%) selten mit Synkopen (0,2%), können auftreten. Vereinzelt: Tachykardie (0,1%), Palpitationen, Arrhythmien, Angina pectoris, Myokardinfarkt (<0,1%), vorübergehende ischämische Attacken und cerebrale Hämorrhagien im Zusammenhang mit Hypotonien. Sehr selten: periphere Ödeme, orthostatische Hypotonie, Brustschmerzen.

Muskuläres System: Gelegentlich treten Myalgien und Muskelkrämpfe auf.

Nieren: Nierenfunktionsstörungen können auftreten oder verstärkt werden. Akutes Nierenversagen wurde beobachtet (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Respirationstrakt: Zofenil kann Husten auslösen (1,2%). Selten Dyspnoe (0,4%) , Sinusitis, Rhinitis (<0,1%), Glossitis, Bronchitits und Bronchospamen. In seltenen Fällen bewirken angioneurotische Ödeme der oberen Atemwege eine lebensgefährliche Verengung der Luftwege.

Gastrointestinaltrakt: Gelegentlich Bauchschmerzen (0,3%), Verdauungsstörungen, Übelkeit/Erbrechen (1,2%), Diarrhöe (0,4%), Obstipation (0,2%), Mundtrockenheit (0,7%). Einzelne Fälle von cholestatischem Ikterus, Hepatitis, Pankreatitis und Ileus.

Haut und Gefässe: Gelegentlich allergische und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash (0,8%), Pruritus (0,4%), Urticaria (0,1%), Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermische Nekrolyse, Psoriasis-ähnliche Effloreszenzen, Alopezie (0,1%). Dies kann begleitet sein von Fieber, Myalgien, Arthralgien, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern. ACE-Hemmer wurden mit angioneurotischen Ödemen im Gesicht und in oropharyngealen Geweben in Zusammenhang gebracht.

Nervensystem: Gelegentlich Kopfschmerzen (2,4%), Schwindel (3,9%), Müdigkeit, Stimmungs-schwankungen; selten Depressionen, Schlafstörungen (0,7%), Parästhesien (0,3%), Impotenz, Gleichgewichtsstörungen (0,2%), Verwirrtheit, Tinnitus, verschwommenes Sehen (0,2%) und Geschmacksveräderungen (0,6%).

Laborwerte: Erhöhungen des Blut- und Plasmacreatinins, die bei Absetzen des Medikaments reversibel sind, können auftreten, speziell in der Gegenwart von Nierenfunktionsstörungen, schwerem Herzversagen und renovaskulärer Hypertonie.
Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, der Thrombozyten- oder Leukozytenzahl, in Einzelfällen Agranulozytose oder Panzytopenie sowie erhöhte Leberenzym- und Serumbilirubinwerte wurden berichtet. Bei Patienten mit einem angeborenen Mangel an G-6-PDH wurden vereinzelt hämolytische Anämien beobachtet.

Allgemein: Vermehrtes Schwitzen, Flushing, Miktionsstörungen.

Interaktionen

Metabolische in-vitro Studien mit Zofenopril zeigten keine potenziellen Interaktionen mit Substanzen, die durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden.

Nicht empfohlene Kombinationen

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsupplemente: ACE-Hemmer verstärken den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid sowie Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Ist die gleichzeitige Verabreichung solcher Medikamente wegen einer Hyopkaliämie jedoch erforderlich, sollte das Serumkalium häufig kontrolliert werden.

Unter Vorsicht einzusetzende Kombinationen

Diuretika: Bei Patienten, die mit einem Diuretikum behandelt werden, oder die ein Flüssigkeits- oder Salzdefizit aufweisen, kann es zu Beginn der Therapie mit einem ACE-Hemmer gelegentlich zu einer starken Blutdrucksenkung kommen. Die Möglichkeit hypotensiver Effekte kann auf ein Minimum reduziert werden, wenn das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Zofenil abgesetzt wird und die Therapie mit tieferen Zofenil-Dosen eingeleitet wird. Weitere Dosiserhöhungen sind mit Vorsicht vorzunehmen.

Lithium: Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern mit Lithium kann die Lithium-Ausscheidung vermindern. Die Lithium-Serumspiegel sollen deshalb überwacht werden.

Anästhetika: ACE-Hemmer können die hypotonischen Effekte von gewissen Anästhesie-Präparaten verstärken.

Narkotika/Antipsychotika: Lagehypotonie kann auftreten.

Antihypertensiva: Erhöhung des hypotensiven Effekt des ACE-Hemmers.

Cimetidin: Kann das Risiko hypotensiver Effekte erhöhen.

Cyclosporin: Erhöhtes Risiko für Nierendysfunktionen, wenn gleichzeitig ACE-Inhibitoren verabreicht werden.

Allopurinol: Erhöhtes Risiko zu Überempfindlichkeitsreaktionen bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Inhibitoren. Daten von anderen ACE-Hemmern weisen auf ein erhöhtes Leukopenie-Risiko.

Antidiabetika: Selten kann bei Diabetikern, die mit Insulin oder oralen Antidiabetika behandelt werden eine Hypoglykämie auftreten. Obwohl für Zofenopril diese Interaktion bis heute nicht beschrieben wurde, sollten Diabetiker daher auf das Auftreten hypoglykämider Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

Hämodialyse-Membranen: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und High-Flux-Polyacrylonitril-Membranen oder LDL-Apherese mit Dextransulfat wurden anaphylaktoide Reaktionen beschrieben.

Zytostatika oder immunsuppressive Medikamente, systemische Kortikosteroide oder Procainamide: Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Leukopenie-Risiko führen.

Zu beachten

Nicht-steroidale Entzündungshemmer: Die gleichzeitige Verabreichung mit NSAID kann die antihypertensive Wirkung des ACE-Hemmers reduzieren. Weiterhin wurde beobachtet, dass NSAID zusammen mit ACE-Hemmern einen additiven Effekt auf die Erhöhung der Serum-Kaliumwerte ausüben kann, wobei die Nierenfunktion herabgesetzt sein kann. Diese Effekte sind reversibel und treten hauptsächlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Antacida: Bewirken eine verminderte Bioverfügbarkeit des ACE-Hemmers.

Sympathomimetika: Können die antihypertensive Wirkung des ACE-Hemmers vermindern. Bei gleichzeitiger Gabe soll die Blutdrucksenkung überwacht werden.

Alkohol: Verstärkt den hypotensiven Effekt des ACE-Hemmers.

Nahrung: Kann die Absorptionsrate vermindern, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Absorption von Zofenopril Calcium.

Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung von Zofenil sind schwere Hypotonie, Schock, Benommenheit, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen zu erwarten.
Nach Einnahme einer Überdosis soll der Patient unter in einer Notfallabteilung überwacht werden. Dabei sollen die Serumcreatinin- und Elektrolytwerte regelmässig kontrolliert werden. Therapeutische Massnahmen sind abhängig von Art und Schweregrad der Symptome. Innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme kann eine Magenspülung oder die Verabreichung von Absorbentien und Natriumsulfat die Resorption vermindern. Tritt eine Hypotonie auf, ist der Patient in der Schockposition zu lagern und es soll sofort Salz und Flüssigkeit zugeführt werden. Die Gabe von Angiotensin II soll auch erwogen werden. Bradykardie und schwere vagale Reaktionen sollen durch die Verabreichung von Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Herzschrittmachers kann erwogen werden.
ACE-Hemmer können durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Der Einsatz von High-Flux- Polyacrylonitril-Membranen soll vermieden werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Präparat darf nicht länger als bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden. Es ist bei Raumtemperatur (<25 °C) und vor Licht geschützt aufzubewahren.

IKS-Nummern

55113.

Stand der Information

Juni 2000.
RL88