Transdermales therapeutisches System (TTS) zur biphasischen Hormonsubstitution nach der Menopause 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolum hemihydricum, Levonorgestrelum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Transdermales therapeutisches System (TTS) in Form eines Pflasters.

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Arznei-  Phase*   Wirkstoffe/Menge        Frei-     
mittel                                    setzungs- 
                                          rate      
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Fem7     I        Estradiol-Hemihydrat    50 µg/24 h
Combi             1,5 mg                            
50 µg    II       Estradiol-Hemihydrat    50 µg/24 h
                  1,5 mg                            
                  Levonorgestrel          10 µg/24 h
                  1,5 mg                            
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Hilfsstoffe
Trägerfolie: Transparente Poly(ethylenterephtalat)-Folie (PET-Folie).
Klebematrix: Poly(isopren-co-styrol), hydrierter Kolophoniumglycerolester.

Beschreibung der Darreichungsform

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Arznei-  Phase*   Darreichungsform         Pflaster-
mittel                                     grösse   
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Fem7     I        Transdermales Pflaster   15 cm²   
Combi    II       Transdermales Pflaster   15 cm²   
50 µg                                               
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Eigenschaften/Wirkungen

Fem7 Combi enthält im Phase-I-Pflaster Estradiol (das endogen vom weiblichen Organismus gebildete Östrogen) und im Phase-II-Pflaster eine Kombination von Estradiol und dem synthetischen Gestagen Levonorgestrel. Estradiol dient zur Hormonsubstitution während und nach dem Klimakterium. Die zusätzliche Gabe von Levonorgestrel während der zweiten Zyklushälfte trägt zum regelrechten Zyklusablauf bei und schützt vor Endometriumhyperplasie. Durch die transdermale Anwendung wird der Endometriumschutz schon bei einer niedrigeren Levonorgestrel-Plasmakonzentration erzielt als bei oraler Gabe.
Estradiol, das vom weiblichen Organismus von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend in den Ovarialfollikeln gebildet wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Nach der Menopause - wenn die Funktion der Ovarien eingestellt wurde - wird im Körper nur noch wenig Estradiol in der Leber und im Fettgewebe aus Estron gebildet.
Das hochwirksame Gestagen Levonorgestrel hemmt die Proliferation des Endometriums und bringt beim Vorliegen einer östrogeninduzierten Proliferation die sekretorische Transformation in Gang. Eine zyklische Therapie mit Estradiol und Levonorgestrel führt in den meisten Fällen zu Zyklusblutungen; in Abhängigkeit von der Estradioldosis kann es aber auch zur Amenorrhoe kommen. Durch die Hinzunahme des Gestagens wird das Risiko, eine durch Östrogen induzierte Endometriumhyperplasie zu entwickeln, vermindert. Ausserdem hat Levonorgestrel eine dosisabhängige Hemmwirkung auf die hypophysäre Gonadotropinsekretion. Da Levonorgestrel ein partieller Androgenagonist ist, muss bei höherer Dosierung mit unerwünschten Wirkungen auf die Blutfettwerte und mit Androgenisierungseffekten gerechnet werden. In der in Fem7 Combi verwendeten Dosierung sind solche Wirkungen aber aller Voraussicht nach unerheblich.
Der Verlust der ovariellen Estradiolproduktion führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Destabilisierung (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie zu zunehmender Atrophie der Schleimhaut und anderer Gewebe des Urogenitaltrakts. Die Osteoporoseprophylaxe ist mit Fem7 Combi TTS nicht gewährleistet. Die exogene Östrogenzufuhr führt bei Frauen in der Postmenopause nachweislich zu einem Absinken der potentiell atherogen wirkenden Lipoproteine geringer Dichte (LDL) und zu einem Anstieg der cholesterinbeseitigenden Lipoproteine hoher Dichte (HDL). Dadurch bessert sich der HDL-/LDL-Quotient; diese Besserung des Lipidprofils ist - wie Fall-Kontroll-Studien zeigten - einer der Faktoren, die die günstige Wirkung von Östrogenen auf das KHK-Risiko bei Frauen in der Postmenopause ausmachen. Theoretisch könnte ein Gestagen diese günstigen Wirkungen abschwächen; die in HRT (Hormonsubstitutionstherapie)-Kombinationen verwendeten niedrigen Gestagendosen scheinen die Präventivwirkung der Therapie gegenüber Atherosklerose aber nicht zu beeinträchtigen.
Östrogene haben ausserdem günstige Auswirkungen auf das Verhältnis der Osteoblasten- zur Osteoklastenaktivität. Epidemiologische Studien belegen, dass Östrogene den Knochensubstanzschwund in der Menopause vermindern. Zur postmenopausalen Osteoporose tragen wahrscheinlich zahlreiche Faktoren bei, u.a. eine frühzeitige Menopause, Osteoporose in der Familienanamnese, kürzlich durchgeführte langfristige Behandlung mit Kortikosteroiden, starker Zigarettenkonsum und zierlicher Körperbau.
Im Tierversuch zeigte das Kolophoniumderivat Foral 85E, welches als Hilfsstoff im TTS enthalten ist, eine schwach sensibilisierende Potenz. Einzelfälle von allergischen Reaktionen gegen das Kolophoniumderivat können nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Estradiol
Bei Anwendung von Fem7 Combi werden innerhalb von 3 h dosisabhängige Estradiol-Plasmakonzentrationen im therapeutischen Bereich erzielt und während des gesamten Anwendungszeitraums (sieben Tage) aufrechterhalten.
Die gleichzeitige transdermale Zufuhr von Levonorgestrel hat keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Kenngrössen des transdermal verabreichten Estradiols.

Levonorgestrel
Die transdermale Applikation von Levonorgestrel in einer Tagesdosis von 10 µg in Kombination mit transdermal zugeführtem Estradiol führt in einem Zeitraum (angegeben als Mittelwert) von 91 ± 6,0 h (Woche 3) bis 63 ± 6,3 h (Woche 4) nach der Anwendung zu maximalen Plasmakonzentrationen (angegeben als Mittelwert) von 156 ± 18,8 pg LNG/ml (Woche 3) bis 189 ± 26,8 pg LNG/ml (Woche 4).

Metabolismus

Estradiol
Das transdermal aus Fem7 Combi zugeführte Estradiol unterliegt keinem First-pass-Effekt in der Leber und gelangt direkt, in unveränderter Form und physiologischer Konzentration, in den Kreislauf. Unter der Behandlung mit Fem7 Combi werden Estradiolkonzentrationen wie in der frühen bis mittleren Follikelphase erreicht.

Distribution/Elimination

Levonorgestrel
Levonorgestrel bindet nach perkutaner Absorption an Plasmaproteine, vor allem an Albumin (50%) und SHBG (47,5%). Die Affinität für SHBG ist höher als bei anderen gebräuchlichen Gestagenen. Die durchschnittliche Levonorgestrel-Plasmakonzentration (angegeben als Mittelwerte) nach transdermaler Anwendung von Fem7 Combi liegt bei 120 ± 14,8 pg LNG/ml in Woche 3 bzw. bei 156 ± 22,5 pg LNG/ml in Woche 4. Zu dieser Schwankungsbreite tragen wahrscheinlich zwei Faktoren bei: die SHBG-Konzentration vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen der SHBG-Konzentration infolge der Zufuhr von Östrogen, das SHBG ansteigen lässt, bzw. von Levonorgestrel, das bei alleiniger Gabe zu einem Absinken von SHBG führt. Bisher gibt es aber noch keine ausreichende Erklärung für die hohe Gesamtvariabilität der Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen. Die terminale Halbwertszeit von LNG beträgt nach transdermaler Zufuhr ca. 28-30 h (Bereich: 16-46 h).

Estradiol
Nach Entfernen des Pflasters kehrt der Estradiolspiegel innerhalb von ca. 12-24 h wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Hormonsubstitutionstherapie zur Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Frauen mit intaktem Uterus. Die Wirksamkeit von Fem7 Combi in der Osteoporoseprophylaxe ist zurzeit noch nicht ausreichend untersucht worden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Ein Therapiezyklus mit Fem7 Combi besteht aus zwei transdermalen Estradiolpflastern der Phase I, gefolgt von zwei Pflastern der Phase II, die Estradiol und Levonorgestrel enthalten. In den ersten beiden Wochen wird einmal wöchentlich ein Pflaster der Phase I angewendet, in den beiden folgenden Wochen einmal wöchentlich ein Pflaster der Phase II, d.h. nach jeweils sieben Tagen wird das verbrauchte Pflaster durch ein neues ersetzt. Um reguläre Zyklusblutungen sicherzustellen, ist darauf zu achten, dass die Pflaster in der vorgesehenen Reihenfolge angewendet werden. Bei den meisten Patientinnen tritt nach Abschluss der Gestagengabe eine vaginale Blutung auf.
Bei anhaltenden Zeichen einer Überdosierung, wie z.B. Brustempfindlichkeit, sollte die Behandlung mit einem tiefer dosierten Präparat fortgesetzt werden.
Eine Anwendung bei Kindern ist nicht indiziert.

Anwendung
Das Pflaster sollte sofort nach der Entnahme aus der Packung auf die Haut aufgebracht werden. Empfohlene Applikationsorte sind saubere, trockene und unverletzte Hautbereiche unterhalb der Taille, wo sich die Haut wenig faltet (z.B. obere Gesässregion, Hüft- und Bauchbereich). Fem7 Combi darf nicht auf die Brüste bzw. in deren Nähe aufgeklebt werden. Die nächste Pflasteranwendung sollte an einer anderen Stelle erfolgen. Nach der Entnahme aus dem Siegelbeutel wird die eine Hälfte der zweigeteilten Schutzfolie abgezogen. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Klebefläche auf die Haut aufkleben, dann die andere Hälfte der Schutzfolie abziehen und das Pflaster mit der Handfläche mindestens 30 Sekunden lang auf die Haut aufdrücken (die Erwärmung ist für eine maximale Haftwirkung erforderlich). Falls sich ein Pflaster vorzeitig (vor Ablauf von sieben Tagen) teilweise oder ganz von der Haut löst, sollte es entfernt und durch ein neues Pflaster derselben Phase ersetzt werden.
Die Therapie erfolgt kontinuierlich, d.h. die nächste Packung wird ohne dazwischengeschaltete Pause angewendet.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Fem7 Combi darf nicht angewendet werden bei: bestehender tiefer Venenthrombose, thrombembolischen Störungen oder gesicherter venöser Thrombembolie (auch in der Vorgeschichte); bestehendem oder Verdacht auf Mammakarzinom (auch in der Vorgeschichte); Uterus- und Ovarialtumoren; östrogenabhängigen Neoplasien, auch bei Verdacht; akuter oder chronischer Lebererkrankung einschliesslich Lebertumoren (auch in der Vorgeschichte), Rotor-Syndrom, Dubin-Johnson-Syndrom; schweren Nierenerkrankungen; schwerer Herzinsuffizienz; ungeklärten Vaginalblutungen; schwerer Endometriose; bekannter Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Arzneimittels; bestehender oder vermuteter Schwangerschaft sowie in der Stillzeit.
Dies gilt ebenfalls bei schwerem Diabetes mit Gefässveränderungen, Sichelzellanämie, Fettstoffwechselstörungen, Herpes gestationis in der Anamnese, Otosklerose mit Verschlechterung in vorausgegangenen Schwangerschaften sowie bei Gelbsucht oder anhaltendem Juckreiz während vorausgegangenen Schwangerschaften.

Vorsichtsmassnahmen
Vor dem Einleiten einer Hormonsubstitutionstherapie wird die Durchführung einer vollständigen medizinischen einschliesslich gynäkologischen Untersuchung und die Erhebung der Familienanamnese empfohlen. In regelmässigen Abständen sollten sorgfältige körperliche und gynäkologische Verlaufskontrollen durchgeführt werden. Es sollten regelmässige Brustuntersuchungen durchgeführt werden.
Die Anwendung von Östrogen ohne Gabe eines Opponenten erhöht das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom. Durch die Kombination mit einem Gestagen wie in Fem7 Combi wird dieses Risiko aber signifikant verringert. Patientinnen mit Endometriose in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen.
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitigere Diagnose, auf biologische Auswirkungen der HRT oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein.
Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5-15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 2-12‰ (5 Jahre +2; 10 Jahre +6; 15 Jahre +12), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Die gleichzeitige Behandlung mit einem Gestagen scheint vor dem Risiko eines Mammakarzinoms nicht zu schützen, sondern kann das Risiko erhöhen.
Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Epidemiologische Studien ergaben, dass eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thrombembolien (VTE), d.h. tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien, assoziiert ist. Die im Vergleich zu nichtsubstituierten Frauen um den Faktor 2-3 erhöhte VTE-Inzidenz bedeutet, dass bei gesunden Frauen ein zusätzlicher VTE-Fall pro 5000 Patientinnen unter HRT anzunehmen ist. Als gesicherte VTE-Risikofaktoren gelten bereits aufgetretene VTE-Ereignisse in der persönlichen oder familiären Anamnese sowie hochgradiges Übergewicht (Body Mass Index >30 kg/m2) und Rauchen. Bei Frauen mit diesen Risikofaktoren muss der Nutzen einer HRT sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden. Das VTE-Risiko kann bei längerer Bettlägerigkeit, grösseren Traumen und grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend erhöht sein. Bei Frauen unter HRT müssen im Rahmen chirurgischer Eingriffe prophylaktische Massnahmen zur Verhinderung einer VTE erfolgen.
Wenn nach einem Wahleingriff eine längere Bettlägerigkeit zu erwarten ist (insbesondere nach Eingriffen im Bauchraum und orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten), sollte eine zeitweise Unterbrechung der HRT, möglichst beginnend vier Wochen vor dem Eingriff, vorgenommen werden.
Wenn nach Therapiebeginn eine venöse Thromboembolie auftritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.
Die HRT kann die Ergebnisse bestimmter endokriner und hepatischer Funktionstests beeinflussen.
Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen bei Patientinnen mit Epilepsie, Diabetes mellitus, Hypertonie, leicht- bis mässiggradiger Funktionseinschränkung von Leber oder Niere, gutartigen Veränderungen der Mammae, Porphyrie, Otosklerose, Uterus myomatosus sowie Endometriose oder Hypophysentumoren in der Vorgeschichte und bei positiver Mammakarzinom-Familienanamnese, Patientinnen mit multipler Sklerose oder Krampfadern.

Gründe für einen sofortigen Abbruch der Behandlung
Erstmaliges Auftreten migäneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, plötzliche Wahrnehmungsstörungen (z.B. Sehstörungen, Hörstörungen), erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erscheinungen (z.B. ungewohnte Schmerzen in den Beinen oder Schwellungen der Beine, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten unklarer Ursache), Schmerz- und/oder Engegefühl im Brustraum, geplante Operationen (4 Wochen vorher), Immobilisation (z.B. nach Unfällen), Auftreten von Gelbsucht, Hepatitis, Juckreiz am ganzen Körper, Zunahme epileptischer Anfälle, stärkerer Blutdruckanstieg oder Schwangerschaft.
Vorsicht bei Patientinnen ist geboten, bei denen einmal östrogenbedingt ein Ikterus, eine Hepatitis, eine Cholelithiasis oder Lebertumor aufgetreten sind.
Bei manchen Frauen ist unter Steroidtherapie eine Cholestaseneigung gegeben.
Falls nach Einleiten der Therapie Anzeichen einer Gelbsucht, migräneartige Kopfschmerzen, Sehstörungen oder ein signifikanter Blutdruckanstieg auftreten, muss das Arzneimittel bis zur Klärung der Ursache abgesetzt werden.
Gelegentlich können Durchbruchblutungen auftreten, die manchmal auf eine schlechte Therapiecompliance zurückzuführen sind. Da es sich dabei aber auch um einen pathologischen Endometriumprozess handeln kann, sollte bei jeglichem Zweifel bezüglich der Ursache eine Untersuchung des Endometrium (einschliesslich Biopsie) erfolgen.
Fem7 Combi ist kein Kontrazeptivum und auch nicht zur Fertilitätsbehandlung geeignet.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Studien bei Tieren oder Menschen haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. Dieses Medikament ist kontraindiziert für schwangere Frauen oder für Frauen, die schwanger werden möchten, und es darf auch in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Haut und Subkutangewebe

Häufig: Vorübergehende Hautreaktionen an der Applikationsstelle, die in der Regel innerhalb von zwei bis drei Tagen nach Entfernen des Pflasters verschwinden und den Veränderungen ähneln, die manchmal nach Okklusion der Haut mit Heftpflaster beobachtet werden.

Gelegentlich: Chloasma. Diese Hautveränderung kann sowohl während der Schwangerschaft als auch nach Gabe synthetischer Gestagene (auch Levonorgestrel) zum Zweck der oralen Kontrazeption auftreten.
Nach höheren Dosen von Levonorgestrel, wie sie zur Kontrazeption verabreicht werden, wurden Androgenisierungseffekte (Akne, Hirsutismus) beobachtet.

Blut und lymphatisches System

Gelegentlich: Veränderungen einiger Gerinnungsfaktoren wurden beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährung

Gelegentlich: Ein Anstieg von Plasma-Lipiden wurde beobachtet; die klinischen Daten für Fem7 Combi 50µg lassen aber darauf schliessen, dass diese Beobachtungen für die hier verwendete Levonorgestreldosis nicht relevant sind.

Fortpflanzungssystem und Mammae

Häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten.

Sehr häufig: Amenorrhoe.

Häufig: Irreguläre Blutungen, Spotting.

Gelegentlich: Endometriumhyperplasie.

Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Bauchkrämpfe, Blähungen.

Leber und Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen, Cholestase, cholestatischer Ikterus. Die Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit kann sich sowohl nach oraler als auch nach transdermaler Östrogenzufuhr im Sinne einer potentiell erhöhten Neigung zur Gallensteinbildung verändern.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Migräne, Angstgefühle, Depressionssymptome, Schwindel.

Gefässsystem

Selten: Venöse Thrombembolien, Thrombophlebitis, Verschlimmerung variköser Venen. Unter der HRT kann der Blutdruck ansteigen.

Muskulatur und Skelett, Bindegewebe und Knochen

Gelegentlich: Wadenkrämpfe (ohne Beziehung zu Venenthrombosen, bilden sich nach drei bis sechs Wochen zurück; bei längerem Anhalten der Symptome sollte die Östrogendosis reduziert werden).

Verschiedenes bzw. Veränderungen an der Anwendungsstelle

Gelegentlich: Ödembildung und/oder Veränderungen des Körpergewichts.
Allergische Reaktionen (siehe Kapitel Eigenschaften/Wirkungen).

Selten: gut- und bösartige Brusterkrankungen, Uteruskarzinom, Verschlimmerung einer Epilepsie, Galactorrhoe, Leberadenom.

Interaktionen

Leberenzyminduzierende Substanzen wie Barbiturate, Carbamazepin, Rifampicin, Phenylbutazon, Meprobamat und Hydantoine können störend in die Pharmakokinetik von Estradiol und Levonorgestrel eingreifen und deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Unklar ist allerdings, ob dies auch bei transdermaler Verabreichung - wie bei Fem7 Combi - gilt, da hier keine First-pass-Metabolisierung stattfindet. Wegen der Auswirkungen auf die Glukosetoleranz kann eine Dosisanpassung von oralen Antidiabetika bzw. Insulin erforderlich sein.
Gleichzeitige Einnahme von hepatotoxischen Medikamenten, besonders von Dantrolen, kann das Risiko der Hepatotoxizität erhöhen.

Überdosierung

Generelle Anzeichen einer Überdosierung sind Spannungsgefühl in den Brüsten, Schwellungen im Bauch- und Beckenraum, Angstgefühle und Reizbarkeit. Eine Überdosierung ist aufgrund der Anwendungsweise unwahrscheinlich, kann jedoch ggf. durch Entfernen des Pflasters behoben werden.

Sonstige Hinweise

Fem7 Combi sollte für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Fem7 Combi sollte unter 30 °C und unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten erst unmittelbar vor der Anwendung den Beuteln entnommen werden.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

55411.

Stand der Information

April 2002.
RL88