AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isotretinoinum (13-cis-Retinsäure).

Hilfsstoffe: Antiox.: E 304, Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichgelatinekapseln mit 10 mg Isotretinoin.
Weichgelatinekapseln mit 20 mg Isotretinoin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Formen der Akne (wie Akne nodularis, Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen haben.

Dosierung/Anwendung

Isotretinoin Sandoz darf nur von Ärzten, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden in der Behandlung der schweren Akne vertraut sind und welche umfassende Kenntnisse der Risiken einer Isotretinoin-Therapie und der notwendigen Kontrollen besitzen, oder unter deren Aufsicht, verschrieben werden.

Übliche Dosierung 

Das therapeutische Ansprechen auf Isotretinoin Sandoz und einige seiner Nebenwirkungen sind dosisabhängig und nicht bei allen Patienten gleich. Individuelle Dosisanpassungen während der Therapie sind deshalb erforderlich. Die Therapie mit Isotretinoin Sandoz sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag begonnen werden. Die Dosis liegt für die meisten Patienten zwischen 0,5-1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei Patienten mit sehr schwerer Akne oder mit Akne am Rumpf kann eine höhere Tagesdosis von bis zu 2,0 mg/kg Körpergewicht erforderlich sein.
Bei einer kumulierten Dosis von 120 mg/kg Körpergewicht pro Behandlung konnte gezeigt werden, dass die Remissionsraten erhöht und Rezidive verhindert wurden und dass darüber (120-150 mg/kg KG) kein zusätzlicher substanzieller Nutzen zu erwarten ist. Die Therapiedauer bei einem Patienten variiert daher je nach angewendeter Tagesdosis. Eine vollständige Remission der Akne wird normalerweise durch eine 16-24-wöchige Therapiedauer erreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Patienten mit Niereninsuffizienz 

Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist sehr begrenzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Behandlung trotzdem durchgeführt werden soll, sollte mit einer Dosis von 10 mg/Tag behandelt und anschliessend individuell entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden.

Patienten mit Unverträglichkeit 

Bei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit gegenüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, was als Konsequenz zu einer längeren Behandlungsdauer und einem höheren Rückfallrisiko führt. Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Behandlung mit der höchsten tolerierten Dosierung fortgesetzt werden.

Simultane Lokalbehandlung 

Die gleichzeitige Verabreichung anderer keratolytisch oder exfoliativ wirkender Aknemittel ist nicht indiziert. Eine simultane Strahlenbehandlung (UV-Licht) ist ebenso wenig angezeigt.

Kinder 

Isotretinoin Sandoz ist nicht indiziert für die Behandlung der präpubertären Akne. Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart) 

Die Weichgelantinekapseln sollten ein- oder zweimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde ein vollständiges Verschwinden der Akne mit einem einzigen Therapiezyklus erzielt. Im Fall eines deutlichen Rückfalls kann eine erneute Therapie mit Isotretinoin Sandoz in der gleichen Tages- und kumulierten Behandlungsdosis wie vorher durchgeführt werden. Da bis zu acht Wochen nach Beendigung der Therapie noch eine weitere Verbesserung der Akne beobachtet werden kann, sollte eine erneute Behandlung nicht vor Ablauf dieser Frist eingeleitet werden.

Kontraindikationen

Isotretinoin Sandoz ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Isotretinoin Sandoz ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Isotretinoin Sandoz ist ausserdem kontraindiziert bei Patienten
mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe,
mit Leberinsuffizienz,
mit vorbestehender Hypervitaminose A,
mit stark überhöhten Blutlipidwerten und
die gleichzeitig mit Tetrazyklinen behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungsprogramm 

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN. 

Isotretinoin Sandoz ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle hier folgenden Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt:
- Sie leidet an schwerer Akne (wie Akne nodularis oder Akne conglobata oder an einer Akne bei der das Risiko einer dauerhaften Narbenbildung besteht), welche sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen hat (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). - Sie versteht das teratogene Risiko.
- Sie versteht die Notwendigkeit einer strengen monatlichen Überwachung.
- Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, 1 Monat vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung. Es muss mindestens eine, vorzugsweise sollten aber zwei sich ergänzende Massnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchgeführt werden.
- Auch im Falle einer Amenorrhö muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen. - Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhütungsmassnahmen zuverlässig durchzuführen. - Sie ist über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, informiert und versteht sie. - Sie versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, Schwangerschaftstests vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Therapie durchzuführen.
- Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen, die mit der Anwendung von Isotretinoin Sandoz verbunden sind, verstanden hat.
Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, welche gegenwärtig nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dass der verschreibende Arzt der Meinung ist, dass es zwingende Gründe gibt, die dafür sprechen, dass das Risiko des Auftretens einer Schwangerschaft nicht besteht.
Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:
- die Patientin die Voraussetzungen des o.g. Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschliesslich einer Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.
- die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Voraussetzungen erfüllt.
- die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung eine oder vorzugsweise zwei Methoden der effektiven Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchführt und die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Zeit der Behandlung und für einen Monat nach Ende der Behandlung weiterführen wird. - Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung durchgeführt wurden. Die Daten und Resultate der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Empfängnisverhütung 

Weibliche Patienten müssen umfassende Informationen zur Schwangerschaftsverhütung erhalten und zur Beratung über Empfängnisverhütung überwiesen werden, falls sie noch keine wirksame Empfängnisverhütung durchführen. Als minimale Voraussetzung müssen Frauen mit dem potentiellen Risiko einer Schwangerschaft mindestens eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung durchführen. Vorzugsweise sollte die Patientin zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden. Die Empfängnisverhütung sollte, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö, für mindestens 1 Monat nach dem Ende der Behandlung mit Isotretinoin Sandoz fortgesetzt werden.

Schwangerschaftstests 

Es wird geraten, medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 ml.E./ml während der ersten 3 Tage des Menstruationszykluses wie folgt durchzuführen:

Vor Behandlungsbeginn 

Um die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der Kontrazeption auszuschliessen, wird empfohlen, dass ein erster medizinisch überwachter Schwangerschaftstest gemacht wird und das Datum und das Ergebnis dokumentiert werden. Der Zeitpunkt, wann dieser Schwangerschaftstest durchgeführt wird, sollte sich bei Patientinnen ohne regelmässigen Zyklus an den sexuellen Aktivitäten der Patientin orientieren und ca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr der Patientin durchgeführt werden. Der verschreibende Arzt muss die Patientin über Schwangerschaftsverhütung aufklären. Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss auch bei der Untersuchung, bei der das Arzneimittel verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden und sollte so lange hinausgeschoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Monat lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewandt hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Behandlung mit Isotretinoin Sandoz beginnt.

Kontrolluntersuchungen 

Kontrolluntersuchungen müssen in Intervallen von 28 Tagen festgesetzt werden. Unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin und der Menstruationsanamnese (abnormale Menstruationen, Ausfall von Perioden, Amenorrhö) in der näheren Vergangenheit, muss festgestellt werden, ob regelmässige monatliche Schwangerschaftstests unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden müssen. Wo es notwendig erscheint, muss bei dem Untersuchungstermin zur Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Am Ende der Behandlung 

Fünf Wochen nach dem Ende der Behandlung muss bei Frauen ein letzter Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen 

Verschreibungen für Isotretinoin Sandoz müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 30 Tagen limitiert sein, und eine Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Isotretinoin Sandoz am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Isotretinoin Sandoz muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Ausstellung des Rezeptes erfolgen.

Männliche Patienten 

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Einnahme von Isotretinoin Sandoz die Fruchtbarkeit oder die Nachkommen männlicher Patienten beeinträchtigt. Dennoch müssen männliche Patienten darauf hingewiesen werden, dass sie ihr Arzneimittel nicht mit anderen Personen, vor allem nicht mit Frauen, teilen dürfen.

Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen 

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Weichgelantinekapseln am Ende der Behandlung an ihren Apotheker zurückzugeben.
Aufgrund des potentiellen Risikos für den Fötus einer schwangeren Frau, welche eine Transfusion erhält, dürfen Patienten während der Behandlung mit Isotretinoin Sandoz und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung kein Blut spenden.

Aufklärungsmaterial 

Um dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker und den Patienten zu helfen, eine fetale Isotretinoin-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um die Warnungen vor der Teratogenität von Isotretinoin zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern:
Ratgeber: Was alle Patienten und Patientinnen wissen müssen.
Broschüre «Wissenswertes über Empfängnisverhütung».
Leitfaden für Ärztinnen und Ärzte mit Anwendungsrichtlinien und Checkliste für die Verordnung. Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmassnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden.

Psychische Störungen 

Bei Patienten, welche mit Isotretinoin behandelt wurden, wurde über Depressionen, psychotische Symptome und, selten, Suizidversuche und Suizide (siehe «Unerwünschte Wirkungen») berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese nötig und alle Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötig einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Möglicherweise reicht ein Abbruch der Therapie mit Isotretinoin Sandoz nicht aus, um die Symptome zu lindern und daher kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Untersuchung notwendig sein.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 

Bei Therapiebeginn zeigt sich gelegentlich eine akute Verschlechterung der Akne. Diese geht jedoch im Therapieverlauf gewöhnlich innerhalb von 7-10 Tagen zurück und erfordert normalerweise keine Dosierungsanpassung. Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden. Wenn nötig muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor, mindestens Lichtschutzfaktor 15, eingesetzt werden.
Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophem Narbengewebe in atypischen Zonen und, seltener, von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentierung der behandelten Zonen, muss eine aggressive chemische Dermabrasion und kutane Laserbehandlung bei Patienten während der Therapie mit Isotretinoin Sandoz und für mindestens 5-6 Monate nach dem Ende der Behandlung vermieden werden. Aufgrund des Risikos des Abrisses der Epidermis muss eine Wachsepilation bei Patienten, welche mit Isotretinoin Sandoz behandelt werden, während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung vermieden werden.
Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin Sandoz zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie von Behandlungsbeginn an eine feuchtigkeitsspendende Hautsalbe oder -creme und einen Lippenbalsam benutzen sollen, da Isotretinoin voraussichtlich zu Trockenheit der Haut und der Lippen führt.

Augenleiden 

Trockene Augen, Trübung der Hornhaut, vermindertes Nachtsehen und Keratitis bilden sich normalerweise nach Beendigung der Therapie zurück. Bei trockenen Augen kann die Anwendung einer Augensalbe zur Befeuchtung oder einer Tränenersatztherapie helfen. Eine Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, welche für den Patienten das Tragen einer Brille während der Therapie erforderlich macht, kann auftreten.
Auch über eine Verminderung des Nachtsehens wurde berichtet (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen») und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf. Patienten mit Augenproblemen sollten zur Untersuchung an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Ein Abbruch der Therapie mit Isotretinoin Sandoz kann notwendig sein.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 

Myalgie, Arthralgie und erhöhte Serum-Creatinphosphokinase-Werte wurden bei Patienten, die Isotretinoin erhielten, berichtet, vor allem bei solchen, die anstrengende physische Aktivitäten ausübten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Hyperostosen und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern traten nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen bei der Behandlung von Keratinisationsstörungen auf. Die Höhe der Dosierung, die Therapiedauer und die totale kumulative Dosis lagen bei diesen Patienten im Allgemeinen weit über denen, welche für die Aknetherapie empfohlen werden.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks 

Über Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks wurde berichtet, einige bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des
Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten
bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Isotretinoin Sandoz unverzüglich abbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle 

Die Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden gemeldet. In vielen Fällen lagen diese Veränderungen im normalen Bereich und die Werte gingen während der Behandlung auf das Ausgangsniveau zurück. Dennoch muss in Fällen, in denen eine klinisch relevante Erhöhung der Transaminasewerte anhält, eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffizienz 

Nierenisuffizienz und Nierenversagen beeinträchtigen die Pharmakokinetik von Isotretinoin nicht. Daher kann Isotretinoin Sandoz an Patienten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es ist jedoch ratsam, dass die Patienten mit einer geringeren Dosis beginnen und diese schrittweise bis zur maximalen tolerierten Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Fettstoffwechsel 

Die Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Üblicherweise normalisieren sich erhöhte Serumlipidwerte nach einer Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie wieder und können auch auf diätetische Massnahmen ansprechen.
Isotretinoin ist mit einer Erhöhung der Plasmatriglyceridwerte in Zusammenhang gebracht worden. Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, oder wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Behandlung mit Isotretinoin Sandoz abgebrochen werden. Werte, die 800 mg/dl oder 9 mmol/I überschreiten, sind manchmal mit einer akuten Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, verbunden.

Gastrointestinale Beschwerden 

Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive regionaler lIeitis) bei Patienten ohne Darmprobleme in der Anamnese in Zusammenhang gebracht. Beim Auftreten schwerer (blutiger) Diarrhöe sollten die Patienten Isotretinoin Sandoz unverzüglich absetzen.

Allergische Reaktionen 

Selten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet, in einigen Fällen nach vorheriger topischer Retinoidexposition. Allergische Hautreaktionen werden selten gemeldet. Schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, oft mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, wurden gemeldet. Schwere allergische Reaktionen machen einen sofortigen Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Überwachung notwendig.

Hochrisikopatienten 

Bei Patienten mit Diabetes, Übergewicht, Alkoholismus oder einer Fettstoffwechselstörung, die sich einer Behandlung mit Isotretinoin Sandoz unterziehen, können häufigere Untersuchungen der Serumlipid- und/oder Blutzuckerwerte nötig sein. Über erhöhte Nüchternblutzuckerwerte wurde berichtet und neue Fälle von Diabetes wurden während der Isotretinoin-Behandlung diagnostiziert.

Interaktionen

Die gleichzeitige Therapie mit Isotretinoin Sandoz und Vitamin A muss vermieden werden, da Symptome einer Hypervitaminose A verstärkt auftreten können.
Da auch Tetrazykline intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) verursachen können, ist ihre Kombination mit Isotretinoin Sandoz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Orale Kontrazeptiva: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft 

Eine Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Isotretinoin Sandoz (siehe «Kontraindikationen»). 

Wenn trotz der Vorsichtsmassnahmen während der Behandlung mit Isotretinoin Sandoz oder im Monat darauf eine 

Schwangerschaft eintritt, besteht ein grosses Risiko äusserst ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen für den Fötus. Zu den fetalen Missbildungen die mit einer Isotretinoin-Exposition in Zusammenhang stehen, gehören Fehlbildungen des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns, Microcephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender externer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.
Wenn es bei einer Frau, die mit Isotretinoin Sandoz behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden.

Stillzeit 

Da Isotretinoin eine hohe Lipophilie aufweist, ist ein Übertritt in die humane Muttermilch höchst wahrscheinlich. Isotretinoin Sandoz darf von stillenden Frauen deshalb nicht eingenommen werden.

Orale Kontrazeptiva 

Die Wirkung niedrigdosierter Gestagenpräparate kann aufgrund der Wechselwirkung mit Isotretinoin herabgesetzt werden. Daher sollten reine Gestagenpräparate (Kontrazeptiva ohne Östrogenkomponente) nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während einer Isotretinoin Sandoz-Therapie wurde vereinzelt ein eingeschränktes Sehvermögen in der Nacht beobachtet. In seltenen Fällen bestand diese Einschränkung auch noch nach Beendigung der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da dieses Problem bei einigen Patienten sehr plötzlich auftrat, sollten die Patienten darauf hingewiesen und zur Vorsicht gemahnt werden, wenn sie nachts Autofahren oder eine Maschine bedienen müssen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Symptome sind die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Isotretinoin: Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lippen, Cheilitis, der Nasenschleimhaut, Epistaxis und der Augen, Konjunktivitis, Trockenheit der Haut. Einige der Nebenwirkungen, die mit der Behandlung mit Isotretinoin verbunden sind, sind dosisabhängig. Die Nebenwirkungen sind normalerweise nach einer Dosierungsänderung oder einem Abbruch der Behandlung reversibel, aber einige können nach dem Ende der Behandlung persistieren.

Infektionen 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Infektion (mukokutan) mit grampositiven Bakterien.

Störungen des Blut- und Lymphsystems 

Sehr häufig ( Â≥1/10): Anämie, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Thrombozytose. Häufig (Â≥1/100, <1/10): Neutropenie.

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Lymphadenopathie.

Störungen des Immunsystems 

Selten ( Â≥1/10'000, <1/1000): Allergische Hautreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Diabetes mellitus, Hyperurikämie.

Psychische Störungen: 

Selten ( Â≥1/10'000, <1/1000): Depression.

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Verhaltensauffälligkeiten, psychotische Störungen, Suizidversuch, Suizid.

Störungen des Nervensystems 

Häufig ( Â≥1/100, <1/10): Kopfschmerzen.

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks, KonvuIsionen, Schläfrigkeit.

Augenleiden 

Sehr häufig ( Â≥1/10): Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation. Sehr selten ( Â≤1/10'000): Verschwommenes Sehen, Katarakt, Farbenblindheit (vermindertes Farbsehen), Kontaktlinsenintoleranz, Hornhauttrübung, vermindertes Nachtsehen, Keratitis, Papillenödem (als Zeichen einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks), Photophobie.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Verschlechterung des Hörens.

Funktionsstörungen der Gefässe 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Vaskulitis (z.B. Wegener'sche Granulomatose), allergische Vaskulitis.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen 

Häufig ( Â≥1/100, <1/10): Epistaxis, Nasentrockenheit, Nasopharyngitis.

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit.

Gastrointestinale Beschwerden 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Kolitis, lIeitis, trockener Rachen, gastrointestinale Blutungen, blutiger Durchfall und entzündliche Darmerkrankung, Übelkeit, Pankreatitis, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Funktionsstörungen der Leber und der Galle 

Sehr häufig ( Â≥1/10): Erhöhte Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten (Â≤1/10'000): Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 

Sehr häufig ( Â≥1/10): Cheilitis, Dermatitis, trockene Haut, lokalisierte Exfoliation, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, Hautverletzlichkeit (Risiko von Schürfwunden).

Selten ( Â≥1/10'000, <1/1000): Alopezie.

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Akne fulminans, Verschlimmerung der Akne (Aufflammen der Akne), Erythem (im Gesicht), Exanthem, Veränderungen der Haare, Hirsutismus, Nageldystrophie, Paronychie, Photosensibilitätsreaktion, pyogenes Granulom, Hyperpigmentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 

Sehr häufig ( Â≥1/10): Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen (vor allem bei jugendlichen Patienten). Sehr selten (Â≤1/10'000): Arthritis, Verkalkung (Kalzifikation von Bändern und Sehnen), vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Exostosen (Hyperostose), verminderte Knochendichte, Tendinitis.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Glomerulonephritis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle 

Sehr selten ( Â≤1/10'000): Granulationsgewebe (vermehrte Bildung), Unwohlsein.

Untersuchungen 

Sehr häufig ( Â≥1/10): Erhöhung der Triglyzeride im Blut, Verminderung der Lipoproteine hoher Dichte (HDL). Häufig (Â≥1/100, <1/10): Erhöhung des Cholesterins im Blut, Erhöhung der Blutglukose, Hämaturie, Proteinurie Sehr selten (Â≤1/10'000): Erhöhung der Creatinphosphokinase im Blut.
Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurde aus den gesamten klinischen Daten von 824 Patienten und aus den nach der Markteinführung eingegangenen Daten errechnet.

Überdosierung

Obwohl die akute Toxizität von Isotretinoin Sandoz niedrig ist, könnten bei einer akzidentellen Überdosierung Zeichen einer Hypervitaminose A auftreten. Symptome einer akuten Vitamin-A-Toxizität beinhalten schwere Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Zeichen und Symptome einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung von Isotretinoin wären vermutlich ähnlich. Es ist anzunehmen, dass entsprechende Symptome reversibel sind und ohne Notwendigkeit einer Behandlung wieder abklingen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D10BA01

Wirkungsmechanismus 

Isotretinoin, der Wirkstoff von Isotretinoin Sandoz, ist ein synthetisches Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin). Der Wirkungsmechanismus von Isotretinoin Sandoz ist im einzelnen noch nicht abgeklärt, doch steht fest, dass die Besserung des klinischen Bildes der schweren Akne parallel geht mit einer dosisabhängigen Reduktion der Talgdrüsenaktivität mit histologisch nachgewiesener Grössenverminderung der Talgdrüsen. Ausserdem konnte an der Haut eine entzündungshemmende Wirkung von Isotretinoin festgestellt werden.
Bei Akne führt eine übermässige Verhornung der Epithelauskleidung der Talgdrüsenfollikel zur Abschilferung von Korneozyten in den Ausführungsgang und damit zu einer Behinderung des Abflusses durch Keratin und verstärkter Talgansammlung. Es kommt zur Bildung eines Komedo und schliesslich zu entzündlichen Läsionen. Isotretinoin Sandoz hemmt die Proliferation der Talgdrüsenzellen und scheint seine Wirkung bei Akne durch Unterdrückung der ordnungsgemässen Differenzierung zu entfalten. Talg ist ein wichtiges Substrat für das Wachstum von Propionibacterium acnes, so dass eine verminderte Talgproduktion eine bakterielle Besiedelung des Ausführungsganges verhindert.

Pharmakokinetik

Da die Kinetik von Isotretinoin und seinen Metaboliten linear verläuft, können die Plasmakonzentrationen während der Behandlung aus Werten, die nach einer Einmalgabe bestimmt wurden, abgeleitet werden. Diese Eigenschaft ergibt auch einen Hinweis darauf, dass Arzneimittel-metabolisierende Enzyme in der Leber durch Isotretinoin nicht induziert werden.

Absorption 

Die Resorption von Isotretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist unterschiedlich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Substanz für die Anwendung bei Menschen nicht als intravenöse Darreichungsform zur Verfügung steht. Die Extrapolation der Ergebnisse von Studien an Hunden lassen jedoch auf eine ziemlich geringe und unterschiedliche systemische Bioverfügbarkeit schliessen. Bei Akne-Patienten wurden nach Verabreichung von 80 mg Isotretinoin täglich unter Nüchternbedingungen im Steady-state nach 2 bis 4 Stunden Spitzenkonzentrationen im Blut (C max) von 310 ng/ml (Bereich: 188-473 ng/ml) beobachtet.
Wenn Isotretinoin zusammen mit Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den Werten im Nüchternzustand.

Distribution 

Isotretinoin unterliegt einer starken Eiweissbindung; es wird vorwiegend an Albumin gebunden(= 99,9%). Daher liegt der ungebundene Isotretinoinanteil (= pharmakologisch aktive Anteil) über einen breiten therapeutischen Konzentrationsbereich unter 0,1%.
Die Isotretinoinkonzentrationen im Plasma betragen wegen des geringen Übertritts von Isotretinoin in Erythrozyten ungefähr das 1 ,7fache der Blutkonzentration.
Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin wurde bei Menschen nicht bestimmt, da Isotretinoin für die Anwendung bei Menschen nicht in einer intravenösen Darreichungsform zur Verfügung steht. Im Steady-state lagen die Isotretinoinkonzentrationen im Blut (Cmin,ss) bei Patienten mit schwerer Akne, die mit 40 mg zweimal täglich behandelt wurden, zwischen 120 und 200 ng/ml.
Die Konzentration von 4-Oxo-lsotretinoin, einem sehr wichtigen Metaboliten, war bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch wie die Isotretinoinkonzentration.
Über die Verteilung von Isotretinoin im menschlichen Gewebe ist nur wenig bekannt. Die Isotretinoinkonzentration in der Epidermis beträgt nur die Hälfte der Serumkonzentration.

Metabolismus 

Nach der oralen Verabreichung von Isotretinoin sind fünf wichtige Metaboliten im Plasma nachgewiesen worden: 4-Oxo-lsotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure), 9-cis-Retinsäure, 4-Oxo-Tretinoin und 4-Oxo-9-cis-Retinsäure. Von diesen zeigt 4-Oxo-lsotretinoin die höchste Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht, die höher ist als die Plasmakonzentration der Muttersubstanz. Weitere Metaboliten - darunter auch Glukuronidkonjugate - wurden zwar nachgewiesen, aber nicht alle vollständig identifiziert.
Die Metaboliten von Isotretinoin haben in verschiedenen In-vitro-Tests eine biologische Aktivität erkennen lassen. Daher könnte das beim Patienten beobachtete klinische Profil sowohl von der pharmakologischen Wirkung von Isotretinoin als auch seiner Metaboliten herrühren.
Eine klinische Studie mit 74 Patienten zeigte, dass oral verabreichtes 4-oxo-lsotretinoin die Ausgangswerte der Talgabsonderung
signifikant senkt, und bestätigte damit, dass 4-oxo-Isotretinoin signifikant zur Wirkung von Isotretinoin Sandoz beiträgt. Die orale Verabreichung von 4-oxo-Isotretinoin in dieser Studie hatte keine Wirkung auf die endogene Konzentration von Isotretinoin und Tretinoin, was darauf hinweist, dass die Wirkung von 4-oxo-lsotretinoin durch 4-oxo-Tretinoin vermittelt wird. Da Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) reversibel ineinander umgewandelt werden, ist der Stoffwechsel von Tretinoin eng mit demjenigen von Isotretinoin verknüpft. Hinweise für einen präsystemischen Metabolismus von Isotretinoin wurden in einer klinischen Studie mit 10 Probanden gefunden. Man hat geschätzt, dass 20-30% einer Isotretinoindosis durch Isomerisierung metabolisiert werden. Basierend auf Untersuchungen am Hund ist anzunehmen, dass der präsystemische Metabolismus auch beim Menschen eine wesentliche Rolle spielt.
Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme bei der Umwandlung von Isotretinoin in 4-Oxo-lsotretinoin und von Tretinoin zu 4-Oxo-Tretinoin beteiligt sind. Keine der einzelnen Isoformen scheint hierbei eine vorrangige Rolle zu spielen. Aufgrund der vielfältigen Beteiligung der Cytochrom-P-450-Enzyme sind Interaktionen mit Isotretinoin und seinen Metaboliten nicht zu erwarten.

Elimination 

Nach oraler Verabreichung radioaktiv markierten Isotretinoins wurden in Urin und Faeces ungefähr gleiche Anteile der Dosis wieder gefunden. Nach oraler Verabreichung von Isotretinoin beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Arzneimittels bei Patienten mit Akne im Mittel 19 Stunden.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-Oxo-lsotretinoin ist länger und liegt im Mittel bei 29 Stunden. Isotretinoin ist ein natürlich vorkommendes Retinoid; endogene Retinoidkonzentrationen werden innerhalb von ungefähr zwei Wochen nach Beendigung der Isotretinoin Sandoz-Therapie erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Da Isotretinoin bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert ist, liegen zur Kinetik von Isotretinoin bei diesen Patienten nur wenige Daten vor. Nierenversagen führt zu keiner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-oxo-lsotretinoin.

Präklinische Daten

Mutagenität 

Isotretinoin hat sich weder in in-vitro noch in in-vivo Tierversuchen als mutagen oder karzinogen erwiesen.

Fertilität 

In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Isotretinoin die Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Spermien nicht und gefährdet

Teratogenität 

Ebenso wie andere Vitamin A-Derivate war Isotretinoin in Tierversuchen teratogen und embryotoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit 

Die Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise 

Isotretinoin Sandoz ist in der Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

56117 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Domizil 

6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2006.