AMZV 9.11.2001
Zusammensetzung
Wirkstoff: Formoteroli fumaras dihydricus (Phenylethanolamin-Derivat).
Hilfsstoffe: Lactosum, Magnesii stereas q.s. ad pulverem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Certihaler mit Pulver zur Inhalation zu 10 µg pro Hub.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Erwachsene
Prophylaxe und Therapie der Bronchokonstriktion bei Patienten mit Asthma bronchiale. Prophylaxe und Therapie akuter Anfälle von Bronchokonstriktion, auch ausgelöst durch Allergene, Anstrengung oder kalte Luft.
Therapie der Bronchoobstruktion bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD) wie chronischer Bronchitis und Emphysem.
Kinder ab 5 Jahren
Prophylaxe und Therapie der Bronchokonstriktion bei Patienten mit Asthma bronchiale. Prophylaxe und Therapie akuter Anfälle von Bronchokonstriktion, auch ausgelöst durch Allergene, Anstrengung oder kalte Luft.
Dosierung/Anwendung
Die bronchodilatatorische Dauertherapie mit langwirksamen Beta2-Adrenergika sollte bei Asthmatikern von einer entzündungshemmenden Therapie begleitet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung
Erwachsene
Asthma bronchiale
Prophylaxe und Erhaltungstherapie: Im Allgemeinen 2× täglich 1 Hub (10 µg) zur Inhalation. Die Verabreichung erfolgt am besten morgens und abends.
Bei Bedarf können zur Linderung der Symptome pro Tag 1-2 Hübe (10 bis 20 µg) zusätzlich zu den für die Dauertherapie vorgesehenen verabreicht werden. Allerdings ist die Sicherheit einer Dauertherapie länger als 1 Woche mit Tagesdosen über 20 µg nicht belegt. Werden jedoch zusätzliche Dosen öfter notwendig, d.h. an mehr als zwei Tagen pro Woche, könnte dies auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung hinweisen, und die Therapie sollte neu festgelegt werden.
Akute Anfälle von Bronchokonstriktion
Prophylaxe: Etwa 15 min vor der Expostition sollte 1 Hub (10 µg) inhaliert werden. Therapie: 1 Hub zur Inhalation. In schweren Fällen kann nach ca. 2 min zusätzlich ein Beta2-Mimetikum mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden.
Chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)
Für die Erhaltungstherapie 2× täglich 1 Hub. Die Sicherheit einer Dauertherapie länger als 1 Woche mit Tagesdosen über 20 µg wurde in klinischen Studien nicht dokumentiert.
Kinder ab 5 Jahren
Asthma bronchiale
Prophylaxe und Erhaltungstherapie: Im Allgemeinen 2× täglich 1 Hub (10 µg) zur Inhalation (morgens und abends).
Akute Anfälle von Bronchokonstriktion
Prophylaxe: Etwa 15 min vor der Exposition sollte 1 Hub (10 µg) inhaliert werden. Therapie: 1 Hub zur Inhalation. In schweren Fällen kann nach ca. 2 min zusätzlich ein Beta2-Mimetikum mit kurzer Wirkungsdauer verabreicht werden.
Da der bronchodilatorische Effekt noch 12 h nach der Inhalation signifikant ist, kontrolliert die zweimal tägliche Erhaltungstherapie in den meisten Fällen Tag und Nacht die Bronchokonstriktion, die mit chronischen Ursachen in Verbindung gebracht wird.
Gebrauchsanweisung für Foradil Certihaler s. Patienteninformation.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe von Foradil oder anderen Beta2-Stimulatoren.
Tachyarrhythmie, AV-Block III. Grades, idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie, Thyreotoxikose.
Es hat sich gezeigt, dass bei Verwendung von Beta-Agonisten in höheren als den empfohlenen Dosen das QT-Intervall im EKG verlängert wird, wodurch sich das Risiko von ventrikulären Rhythmusstörungen erhöht. Deshalb sollte Foradil nicht an Patienten mit einer bekannten oder vermuteten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc >0,44 sec; s. «Interaktionen») verabreicht werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Unter langwirksamen Beta-Agonisten besteht bei Kindern die Möglichkeit einer Maskierung von Asthmasymptomen und damit die Gefahr einer Unterdosierung der antientzündlichen Behandlung sowie einer Verschleierung von Frühsymptomen bei Asthmaexazerbationen. In einer Studie mit Kindern, die eine antiinflammatorische Grundbehandlung erhielten, waren unter Formoterol schwere Asthmaexazerbationen, welche zu Hospitalisierungen führten, häufiger als unter Salbutamol nach Bedarf.
Antiinflammatorische Behandlung
Im Allgemeinen sollten Asthma-Patienten, die eine regelmässige Behandlung mit Beta2-Agonisten benötigen, eine antiinflammatorische Begleit- resp. Basistherapie erhalten. Wann immer Foradil verschrieben wird, sollte geprüft werden, ob der Patient nicht eine antiinflammatorische Begleit- resp. Basistherapie benötigt. Patienten, die bereits eine solche Therapie erhalten, sollten angewiesen werden, diese nach Aufnahme der Behandlung mit Foradil unverändert weiterzuführen, selbst wenn sich die Symptome bessern. Wenn die Symptome weiter anhalten oder wenn die zur Unterdrückung der Symptome erforderliche Anzahl Foradil-Dosen ansteigt, ist dies gewöhnlich ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Grunderkrankung und erfordert eine Neufestlegung der Therapie. Da über die Anwendung von Foradil Pulver bei Kindern unter 5 Jahren nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, wird es für Kinder unter 5 Jahren nicht empfohlen.
Begleiterkrankungen
Besondere Betreuung und Überwachung - vor allem im Hinblick auf die Dosierungsbegrenzung - ist während der Behandlung mit Foradil bei jenen Patienten erforderlich, die möglicherweise an einer der folgenden Krankheiten leiden (s. «Kontraindikationen»):
ischämische Herzerkrankung;
Myokardinfarkt;
schwere Hypertonie;
Herzrhythmusstörungen, insbesondere mit AV-Block;
schwere Herzinsuffizienz;
Epilepsie;
Leberinsuffizienz: Da Formoterol vorwiegend hepatisch eliminiert wird, sind Akkumulationen möglich. Wegen des hyperglykämischen Effekts von Beta2-Stimulatoren wird empfohlen, bei diabetischen Patienten zusätzliche Blutzuckerkontrollen durchzuführen.
Hypokaliämie
Die Behandlung mit einem Beta2-Agonisten kann zu einer möglicherweise schweren Hypokaliämie führen. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht angezeigt, da dieser Effekt durch Hypoxie oder
gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel verstärkt werden kann (s. «Interaktionen»). Bei Patienten, die mit Digitalis behandelt werden, kann Hypokaliämie die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen. In solchen Fällen wird empfohlen, den Serumkaliumspiegel zu überwachen.
Paradoxe Bronchospasmen
Wie auch bei anderen Inhalationsbehandlungen sollte daran gedacht werden, dass paradoxe Bronchospasmen auftreten können. In diesem Falle ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und auf eine andere Behandlung überzugehen.
Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen keine genügende Besserung herbeiführen.
Interaktionen
Arzneimittel wie Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazine, Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva wurden mit einem verlängerten QT-Intervall sowie mit einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien in Zusammenhang gebracht (s. «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Verabreichung anderer Sympathomimetika kann die unerwünschten Wirkungen von Foradil verstärken.
Wird Foradil Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit Monoaminoxydase-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von Beta2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann einen eventuellen hypokaliämischen Effekt von Beta2-Agonisten verstärken. Hypokaliämie kann bei Patienten, die mit Digitalis behandelt werden, die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin können die kardiovaskulären Nebenwirkungen vom Beta2-Agonisten und damit auch von Foradil verstärken.
Betablocker können die Wirkung von Foradil abschwächen oder sogar einen antagonistischen Effekt haben. Foradil sollte deshalb nicht gleichzeitig mit Betablockern (einschliesslich Augentropfen) verabreicht werden, es sei denn, es liegen zwingende Gründe vor.
Schwangerschaft/Stillzeit
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, Experimente im Tier zeigten keine teratogene Effekte. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Die Sicherheit von Foradil während Schwangerschaft und Stillzeit konnte noch nicht erwiesen werden. Seine Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, es steht keine sicherere Alternative zur Verfügung. Wegen des relaxierenden Effekts auf die glatte Muskulatur des Uterus kann durch Foradil, wie auch durch andere Beta2-adrenerge Stimulatoren, die Wehentätigkeit gehemmt werden.
Es ist nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In der Stillzeit sollte Foradil daher nicht angewendet werden. Formoterol konnte in der Milch von Ratten nachgewiesen werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Patienten, denen es schwindlig wird, oder an ähnlichen Erscheinungen leiden, dürfen keine Maschinen führen, oder Auto fahren.
Unerwünschte Wirkungen
Das Sicherheitsprofil erstreckt sich über mehr als 1200 Patienten in Phase II und Phase III-Studien. Über 500 Patienten wurden mit Foradil Certihaler behandelt, während die anderen Placebo erhielten oder der aktiven Kontrollgruppe angehörten.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen waren:
«Tremor» mit 6,8% der mit Foradil Certihaler behandelten Patienten und 0,8% bei denjenigen die Placebo erhielten.
«Kopfweh» mit 7,0% versus 6,6%.
«Husten» mit 4,3% versus 3,3%.
Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Häufigkeit:
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100 <1/10), «gelegentlich» (>1/1000 <1/100), «selten» (>1/10'000 <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Immunsystem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie schwere Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, Pruritus, Exanthem.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Nervosität, Schlaflosigkeit, Angst.
Nervensystem
Häufig: Tremor, Kopfweh.
Selten: Agitation, Schwindel.
Herz
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: Palpitation.
Atmungsorgane
Häufig: Husten.
Selten: Oropharyngeale Irritationen, paradoxer Bronchospasmus.
Gastrointestinale Störungen
Sehr selten: Übelkeit, Veränderung des Geschmackssinnes.
Haut
Häufig: Rash.
Sehr selten: Peripheres Ödem, Pruritus, Urtikaria, Exanthem.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgie.
Überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung von Foradil kann Wirkungen hervorrufen, die für Beta2-Stimulatoren charakteristisch sind: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Herzklopfen, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Hypotonie, Hypertonie, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von Foradil ist unterstützende und symptomatische Behandlung (gegebenenfalls Sedativa, Antiarrhythmika usw.) angezeigt. Schwere Fälle sollten hospitalisiert werden.
Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann in Betracht gezogen werden. Eine solche Behandlung muss jedoch mit äusserster Vorsicht erfolgen, da die Verabreichung eines Betablockers einen Bronchospasmus auslösen kann.
Bei versehentlicher oraler Einnahme Gabe von Aktivkohle (0,5 g/kg Körpergewicht), sofern innerhalb von 4 h nach Einnahme möglich und keine Kontraindikationen bestehen. Bei schweren Intoxikationen Überwachung und Korrektur des Elektrolyt-und Säure-Basehaushaltes.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: R03AC13
Formoterol ist ein stark und selektiv wirkender Beta 2- adrenerger Stimulator. Er bewirkt bei Patienten mit reversibler oder irreversibler Atemwegsobstruktion einen bronchodilatatorischen Effekt, der rasch (innerhalb von 1-3 min) eintritt und noch 12 h nach Inhalation deutlich vorhanden ist, weshalb es in der Regel genügt, Foradil 2× täglich anzuwenden. In therapeutischer Dosierung kommt es nur
gelegentlich zu geringen kardiovaskulären Effekten, da eine ausgeprägte Selektivität für Beta2-Rezeptoren vorliegt.
Formoterol hemmt die Freisetzung von Histamin und Leukotrienen aus der passiv sensibilisierten Lunge des Menschen. In Tierexperimenten wurden einige entzündungshemmende Wirkungen beobachtet, z.B. Hemmung der Ödembildung und der Akkumulation von Entzündungszellen. In vitro Studien mit Meerschweinchen Trachea zeigten, dass racemisches Formoterol und seine R,R-Enantiomere und S,S-Enantiomere sehr selektive Beta2-Agonisten sind. Das S,S-Enantiomer war 800 bis 1000mal weniger potent als das R,R-Enantiomer und beeinflusste die Aktivität des R,R-Enantiomers an der glatten Muskulatur der Trachea nicht.
Es konnte keine pharmakologische Basis für den bevorzugten Einsatz eines der beiden Enantiomere gegenüber des racemischen Gemisches aufgezeigt werden.
Foradil erwies sich als wirksam in der Verhütung und Behandlung von Bronchospasmen, welche durch Allergene, Anstrengung, kalte Luft, Histamin- oder Methacholin-Provokationstests ausgelöst werden.
(? Bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung bewirkte Foradil Aerosol [12 bzw. 24 µg 2× täglich] eine rasche Bronchodilatation, die über 12 h anhielt. Es konnte gezeigt werden, dass die Lebensqualität dieser Patienten durch die Behandlung verbessert wird [St. Georg Respiratory Questionnaire]).
Pharmakokinetik
Information zur Pharmakokinetik von Formoterol im Plasma erhielt man bei Asthmapatienten nach Formoterolinhalationen (via Foradil Certihaler) bei therapeutischen Dosen. Zusätzlich liegen pharmakokinetische Informationen über Formoterol im Plasma nach Verwendung von Formoterol-Aerosol in höherer als der üblichen Dosierung bei gesunden Probanden und in therapeutischer Dosierung bei COPD-Patienten vor.
Die Ausscheidung von unverändertem Formoterol im Urin wurde als indirekte Messung der systemischen Exposition benutzt. Die Urinausscheidungssraten korrelieren mit den Plasmakonzentrationen; auch die berechneten Halbwertszeiten für Urin und Plasma sind ähnlich.
Absorption
Bei Asthmapatienten, die 2 mal täglich mit Formoterol 10 µg via Foradil Certihaler über 12 Wochen behandelt wurden, wurde Formoterol rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wurde nach 10 min erreicht. In dieser Studie von Erwachsenen und Jugendlichen stieg die renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol um ca. 60% (letzte gegen erste Dosis) nach 12 Wochen. Dies weist auf eine begrenzte Akkumulation von Formoterol im Plasma nach wiederholter Dosierung hin.
Nach Inhalation einer einmaligen Dosierung von 120 µg Formoterol (als Foradil Aerosol) bei gesunden Freiwilligen wurde Formoterol im Plasma rasch resorbiert und erreichte eine maximale Konzentration von 266 pmol/l innert 5 min nach Inhalation.
Urinausscheidungsraten bestätigen die rasche Absorption von inhaliertem Formoterol. Die maximale Ausscheidungsrate nach Inhalation von Dosen zwischen 12 und 96 µg wurde innerhalb 1 bis 2 h erreicht.
Studien, welche die kumulative renale Ausscheidung von Formoterol und seinen beiden Enantiomeren überprüften, zeigten, dass der Gehalt von systemisch verfügbaren Formoterol proportional zur inhalierten Dosis (12 bis 96 µg) ansteigt.
Bei COPD-Patienten, die während 12 Wochen mit Formoterol-Fumarat (12 oder 24 µg 2× täglich) behandelt wurden, schwankt die Plasmakonzentration von Formoterol zwischen 11,5 und 25,7 pmol/ l beziehungsweise zwischen 23,3 und 50,3 pmol/l, 10 min, 2 h und 6 h nach Inhalation. Bei diesen Patienten stieg die renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol von 19 auf 38% nach einer 12 wöchigen Behandlungszeit. Bei erwachsenen Asthmatikern gab es nach wiederholter Dosierung keine relative Akkumulation des einen oder anderen Enantiomers.
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nach Inhalation des Pulvers (12-24 µg) oder des Aerosols (12-96 µg) hat gezeigt, dass die Menge des zirkulierenden Formoterols proportional zur Dosis ansteigt.
Wie bei anderen inhalierten Arzneimitteln ist es wahrscheinlich, dass der Grossteil (90%) vom inhalierten Formoterol geschluckt und dann im Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Nach oraler Verabreichung von 80 µg 3H-markiertem Formoterol bei zwei gesunden Freiwilligen wurde mindestens 65% der Dosis resorbiert.
Distribution
Formoterol bindet zu 61-64% an Plasmaproteine, die Bindung an Albumin beträgt 34%. In dem mit therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationsbereich kommt es zu keiner Sättigung der Bindungsstellen.
Metabolismus
Formoterol wird in erster Linie durch Metabolismus eliminiert, hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung. Ein weiterer Abbauweg ist die O-Demethylierung mit anschliessender Glukuronidierung.
Weniger häufige Abbauwege sind Sulfatkonjugation von Formoterol und Deformylierung gefolgt von einer Sulfatkonjugation. Viele Isozyme katalysieren die Glukuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und O-Demethylierung (CYP2D6, 2C19, 2C9, und 2A6) von Formoterol, ein geringes Potential einer Substanz-Substanzinteraktion durch die Hemmung eines spezifischen Isozyms (das im Formoterolmetabolismus involviert ist) wird erwartet. Formoterol hemmt das Isozym CYP450 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht.
Elimination
Bei Asthmapatienten die 2 mal täglich mit Formoterol 10 µg via Foradil Certihaler über 12 Wochen behandelt wurden, wurde 11,5% der Dosis als unverändertes Formoterol im Urin ausgeschieden. Bei gesunden Freiwilligen fand man ungefähr 6 bis 8% der inhalierten Einmaldosis von Formoterol (12 bis 120 µg) als unverändertes Formoterol im Urin. Das R,R-Enantiomer lag zu 40% und das S,S-Enantiomer zu 60% unverändert im Urin vor, und zwar sowohl nach der Einmaldosierung bei gesunden Freiwilligen als auch nach einmaliger und nach wiederholter Dosierung bei Asthmapatienten.
Bei COPD-Patienten die über 12 Wochen mit Formoterolfumarat 12 oder 24 µg zweimal täglich behandelt wurden, lag die Dosis von unverändert renal ausgeschiedenem Formoterol im Urin bei ca. 7%.
Der Wirkstoff und seine Metaboliten werden vollständig aus dem Körper eliminiert; etwa zwei Drittel der oralen Dosis erscheinen im Urin, ein Drittel in den Fäzes.
Die renale Clearance von Formoterol aus dem Blut betrug 150 ml/min.
Nach Inhalation einer Einmaldosis von 120 µg Formoterolfumarat bei gesunden Freiwilligen konnte eine terminale Halbwertszeit von 10 h von Formoterol im Plasma bestimmt werden; und die Halbwertszeiten hergeleitet von der renalen Ausscheidung des R,R Enantiomer und des S,S-Enantiomer betrugen 13,9h respektiv 12,3h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: Nach der Korrektur des Körpergewichtes unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Formoterol zwischen Mann und Frau nicht signifikant.
Ältere Personen und Kinder: Die Pharmakokinetik von Formoterol der älteren Personen wurde nicht überprüft.
In einer Studie mit Kindern (zwischen 5 und 12 Jahren die unter Asthma leiden) wurde nach einer zweimal täglichen oralen Inhalation von 10 µg Formoterol-fumarat via Foradil Certihaler über 8 Wochen eine maximale Plasmakonzentration 10 min nach Inhalation beobachtet und eine renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol, die nach 8 wöchiger Behandlung auf 60% ansteigt. Die Absorptionsrate und die Akkumulation bei Kindern waren mit denjenigen von Erwachsenen vergleichbar. Zirka 12% der Dosis konnte im Urin der Kinder als unverändertes Formoterol nachgewiesen werden.
Leber-Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Formoterol wurden bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Präklinische Daten
Mutagenität
Es wurden Mutagenitätstests geführt, die eine breite Bande von experimentellen Endpunkten abdeckt. Es wurden keine gentoxische Effekte in einem der durchgeführten in vivo oder in vitro Tests gefunden.
Kanzerogenität
Zweijahresstudien von Mäusen und Ratten zeigten kein kanzerogenes Potential auf. Männliche Mäuse mit sehr hohen Dosislevel zeigten eine leicht höhere Anfälligkeit auf gutartige adrenale subcapsuläre Zelltumore. Dies konnte jedoch in einer zweiten Studie mit Mäusen über 24 Monate nicht gezeigt werden. In dieser zweiten Studie bestanden die pathologischen Veränderungen in einem Anstieg der Anfälligkeit auf gutartige glatte Muskeltumore im weiblichen Genitaltrakt und auf Lebertumore beider Geschlechter bei hohen Dosen.
Tumore der glatten Muskulatur sind ein bekannter Effekt von Beta-Agonisten bei hohen Dosen. Zwei Rattenstudien, die verschiedene Dosierungsbereiche abdeckten, zeigten einen Anstieg von mesovarialen Leiomyomen. Diese gutartigen Neoplasmen sind typisch im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen von Ratten mit hohen Dosen von Beta2-adrenergen Substanzen. Ebenso wurden eine erhöhte Anfälligkeit auf Ovarialzysten und gutartige granulosa/theca Zelltumore beobachtet. Beta-Agonisten sind bekannt für die Effekte an den Rattenovarien, die Effekte sind sehr spezifisch für Nagetiere.
Einige andere Tumortypen wurden in der ersten Studie, in welcher die höhere Dosierung verwendet wurde, beobachtet. Die Häufigkeit war vergleichbar mit der historischen Kontrollgruppe. Diese Tumortypen wurden in der Studie mit der tieferen Dosierung nicht beobachtet.
In der zweiten Rattenstudie erreichte bei der tiefsten Dosierung keine der Tumorhäufigkeiten statistisch signifikante Werte. Diese Dosis führe zu einer 22 bis 35 mal höheren systemischen Exposition als beim Menschen bei der empfohlenen Erhaltungsdosis von Formoterol erwartet wird. Auf der Basis dieser Resultate und dem Fehlen eines mutagenen Potentials kann zusammengefasst werden, dass der Gebrauch von Formoterol in therapeutischen Dosen keinerlei karzinogenes Risiko aufzeigt.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Den Inhalator nicht über 25 °C aufbewahren.
Art und Inhalt des Behälters
Foradil Certihaler ist ein Multidosen-Trockenpulver-Inhalator. Der Certihaler gibt 60 Dosen ab und hat einen Dosiszähler, der jede einzelne Inhalation von 60 abwärts zählt.
Die folgenden zwei Mechanismen gewährleisten die Dosierungsgenauigkeit:
Der Certihaler lässt sich nur in horizontaler Position, mit nach oben gerichtetem Dosiszähler, öffnen; Durch die eingebauten Luftlöcher wird die Dosis nur bei korrektem Einatmen freigegeben. Foradil Certihaler blockiert nach der letzten Abgabe, um einen fälschlichen Gebrauch des leeren Inhalators zu verhindern.
Zulassungsvermerk
56520 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.
Stand der Information
Oktober 2003.