Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rifampicinum, isoniazidum, pyrazinamidum, ethambutoli hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Kern
Maydis amylum, amylum pregelificatum, natrii laurilsulfas*, cellulosum microcristallinum, povidonum, crospovidonum, magnesii stearas, talcum.
Überzug
Hypromellosum, copovidonum, talcum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum, macrogolum 6000.
*1 Filmtablette enthält 0,08 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung der Tuberkulose bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren nach den Richtlinien der WHO und der Lungenliga Schweiz.
Hinweis: Vor Beginn der Behandlung sollte die Anwendbarkeit des Präparates anhand der jeweils aktuellsten Version der Richtlinien überprüft werden.
Diese sind z.B. im Internet abrufbar unter http://www.tbinfo.ch/de/publikationen/handbuch-tuberkulose.html oder http://www.tbinfo.ch (Publikationen → Handbuch Tuberkulose) gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit bzw. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resources/publications/

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Rimstar sollte nur unter Überwachung eines erfahrenen Arztes erfolgen.
Erwachsene und Kinder ab 8 Jahren
Rimstar Filmtabletten eignen sich nach der Art und dem Mischungsverhältnis der vier beteiligten Wirkstoffe nach den Empfehlungen der Lungenliga Schweiz und der WHO für die intensive Initialphase der Behandlung von Tuberkulose bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 8 Jahren. Rimstar ist ein Präparat mit einer fixen Wirkstoffkombination, die nur dann verwendet werden sollte, wenn das gegebene Wirkstoffverhältnis von Rifampicin 150 mg, Isoniazid 75 mg, Pyrazinamid 400 mg und Ethambutol-Hydrochlorid 275 mg die Behandlung eines Einzelpatienten in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen und der gängigen Praxis zulässt.
Im Folgenden wird nur die Standarddosierung für unkomplizierte Fälle wiedergegeben, bei Vorliegen komplizierender Faktoren (u.a.: Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierte Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, Leber und/oder Niereninsuffizienz) sind immer die ausführlicheren Angaben in den Richtlinien zu beachten.
Standarddosierung für unkomplizierte Fälle
Rimstar Filmtabletten werden oral verabreicht. Die Filmtabletten sind als Einmaldosis nüchtern mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit zu verabreichen, um eine hohe Spitzenserumkonzentration zu gewährleisten.
Während der intensiven Initialphase von 2 Monaten ist das Arzneimittel auf der Basis eines regelmässigen täglichen Einnahmeschemas zu verabreichen. Andere Antituberkulotika wie Streptomycin können zusätzlich verabreicht werden, wenn dies indiziert ist.
Gesamtdosierungsschema

Tagesdosis

* Rimstar ist für Patienten unter 30 kg Körpergewicht nicht geeignet.
** Normalerweise erhalten die meisten Patienten, die rifampicinhaltige Filmtabletten eines Kombinationspräparates in fester Dosierung einnehmen, entweder 3 oder 4 Tabletten pro Tag. Nur ein kleiner Anteil erwachsener Tuberkulosepatienten fällt in die Kategorie mit einem Körpergewicht über 70 kg. Dies könnte eine Überschreitung der maximalen Tagesdosis für Rifampicin und Isoniazid, d.h. 600 mg bzw. 300 mg, erforderlich machen. Die Dosisgrenze von 12 mg/kg Rifampicin und 6 mg/kg Isoniazid wird damit jedoch noch eingehalten. Die Erfahrungen mit höheren Gesamtdosen sind begrenzt, daher sollten, falls eine Überschreitung der maximalen Tagesdosen notwendig erscheint, die Patienten besonders gut überwacht werden.
Die DOTS-Strategie (Direct Observation of Treatment for a Short Period, d.h. die Verabreichung der Antituberkulotika unter direkter Überwachung) sollte unabhängig von dem angewendeten Behandlungsschema möglichst für alle Patienten in Betracht gezogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Rimstar wird nicht für Kinder unter 8 Jahren bzw. unter 30 kg Körpergewicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, sofern die Leber- und/oder Nierenfunktion normal sind. Supplementation von Pyrodixine (Vitamin B) kann erforderlich sein.
Leberinsuffizienz
Rimstar sollte mit Vorsicht und unter strikter äztlicher Überwachung angewendet werden. Rimstar ist kontraindiziert bei Patienten mit Hepatitis in der Anamnese oder bei Patienten mit akuten Leberkrankheiten.
Niereninsuffizienz
Rimstar sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30‒60 ml/min). Rimstar ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
Warnhinweis
Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung
Wenn die Einnahme aus irgendeinem Grund, einschliesslich fehlender Compliance des Patienten, vorübergehend unterbrochen wird, sind die vier Komponenten Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol-Hydrochlorid bei Wiederaufnahme der Behandlung getrennt zu verabreichen, weil Rifampicin dann in einschleichender Dosierung verabreicht werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin»). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte innerhalb von 3–4 Tagen erreicht werden. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten engmaschig zu kontrollieren. Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol-Hydrochlorid sind ab dem ersten Tag in ihrer normalen Dosierung zu verabreichen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifamycine (wie z.B. Rifampicin), Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol-Hydrochlorid oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung sowie medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese; akute Leberkrankheiten jeglicher Genese, Ikterus, periphere Neuritis, Gicht, Porphyrie, bestehende Augenerkrankungen und Sehnervschädigungen.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte Rimstar nicht verwendet werden.
Gleichzeitige Therapie mit Voriconazol, Proteaseinhibitoren (einschliesslich niedrig dosiertes Ritonavir), Halothan.
In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimstar nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
Praziquantel (starke Reduktion der Plasmakonzentration von Praziquantel).
Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die vier Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei mangelernährten Patienten kann die zusätzliche Gabe von Vitamin B6 indiziert sein, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin-B6-Mangel führen kann. Auch bei Jugendlichen und bei Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes) kann Vitamin B6 verabreicht werden.
In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Sofortiger Therapieabbruch
Rimstar ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie z.B. Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, dürfen nie mehr mit Rifampicin behandelt werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit Ethambutol berichtet. Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die diese Reaktionen vermuten lassen, auftreten, sollte die Behandlung mit Ethambutol unverzüglich beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (je nach Bedarf). Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Ethambutol eine schwere Reaktion wie SJS, TEN oder DRESS entwickelt, darf eine Behandlung mit Ethambutol bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Bei Kindern kann das Auftreten eines Hautausschlags mit der zugrunde liegenden Infektion oder einem alternativen infektiösen Prozess verwechselt werden, und Ärzte sollten die Möglichkeit einer Reaktion auf Ethambutol bei Kindern in Erwägung ziehen, die während der Behandlung mit Ethambutol Ausschlag- und Fiebersymptome entwickeln.
Paradoxe Reaktion
Nach einer initialen Besserung der Tuberkulose kann Rimstar paradoxe Reaktionen mit Verschlechterung der Tuberkulosesymptome auslösen. Bei betroffenen Patienten wurde eine klinische oder radiologische Aggravierung bestehender tuberkulöser Läsionen bzw. die Entwicklung neuer Läsionen nachgewiesen. Solche Reaktionen wurden während der ersten Wochen bis hin zu mehreren Monaten nach Beginn der Tuberkulosebehandlung beobachtet.
Der Grund für diese paradoxe Reaktion ist noch nicht geklärt. Es ist jedoch möglich, dass dieser paradoxen Reaktion eine überschiessende Immunreaktion zugrunde liegt. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion ist gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung zur Unterdrückung der überschiessenden Immunreaktion einzuleiten. Darüber hinaus wird empfohlen, die vorgesehene Kombinationstherapie fortzusetzen. Patienten müssen angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt aufzusuchen, sollten sich die Symptome verschlimmern. Die auftretenden Symptome sind in der Regel abhängig vom betroffenen Gewebe. Mögliche Allgemeinsymptome sind Husten, Fieber, Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Gewichtsabnahme oder Asthenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Augen
Da Ethambutol-Hydrochlorid zu Nebenwirkungen an den Augen führen kann, müssen Augenkontrollen regelmässig durchgeführt werden.
Ethambutol-Hydrochlorid kann zu einer Verminderung der Sehkraft führen, die als Retrobulbärneuritis erscheinen kann. Dieser Effekt kann abhängig sein von der Dosis und der Dauer der Behandlung. Er ist im Allgemeinen reversibel, wenn die Therapie beim Auftreten sofort unterbrochen wird. Dennoch sind Fälle von irreversibler Blindheit berichtet worden.
Eine eingehende Untersuchung sollte die Ophthalmoskopie, die Finger-Perimetrie und – da sich der Effekt von Ethambutol-Hydrochlorid oft zuerst in einem Ausfall der Farbsinns im Rot-Grün-Bereich nachweisen lässt – die Untersuchung des Farbsehens einschliessen. Bei den Patienten mit Grunderkrankungen der Augen, wie z.B. Katarakt, wiederkehrende Augeninfektionen, Sehnerventzündung und diabetischer Retinopathie ist es schwierig, den Grund für die Veränderung der Sehstörung festzustellen. Es ist daher darauf zu achten, dass diese Veränderung mit den zugrunde liegenden Erkrankungen zusammenhängen kann. Bei diesen Patienten sollte genau der erwartete Nutzen der Rimstar-Therapie und eine mögliche Sehstörung gegeneinander abgewogen werden.
Die Sehschärfe, das Gesichtsfeld und die Farbwahrnehmung sollte vor dem Therapiebeginn und während der Therapie regelmässig in 4-wöchigen Abständen untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie eine Sehstörung entwickeln, können subjektive Symptome einem Nachweis dieser Störung vorausgehen oder diese Symptome treten gleichzeitig mit dem Nachweis der Sehstörung auf. Alle Patienten sollten bei jeder Veränderung der Sehschärfe direkt den Arzt aufsuchen und sollten regelmässig über verschwommenes Sehen und auch andere subjektive Symptome der Augen befragt werden.
Die Veränderung der Sehschärfe kann unilateral oder bilateral vorkommen. Die Augen müssen dann einzeln und auch zusammen untersucht werden. Wenn die sorgfältige Untersuchung das Ausmass der Sehveränderung bestätigt und kein anderer Grund gefunden wird, sollte Rimstar abgesetzt werden. Danach sollte der Patient häufig nachuntersucht werden. Die zunehmende Abnahme der Sehschärfe, des Gesichtsfeldes und der Farbwahrnehmung während einer Therapie muss auf die Rimstar-Therapie zurückgeführt werden.
Es liegen nur beschränkte Erfahrungen bei Kindern unter 13 Jahren vor. Besonders bei Kleinkindern, bei denen objektivierbare Augenkontrollen schwer durchführbar sind, muss gesichert sein, dass diese regelmässig stattfinden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Augenkontrollen wöchentlich durchzuführen. Die Dosis ist entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion zu reduzieren.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen oder andere unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2‒3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Therapieunterbruch
Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rimstar wegen der Rifampicin Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol-Hydrochlorid und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin unter sorgfältiger Überwachung einschleichend dosiert werden muss. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3. ‒4. Tag erreicht sein.
Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rimstar, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Persitaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
Urin, Schweiss, Sputum, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen (letztere dauerhaft) können sich rötlich verfärben.
Blut
Bei Behandlung über einen längeren Zeitraum und bei Patienten mit Leberstörungen ist das Blutbild zu kontrollieren. Sollten Thrombozytopenie oder Purpura auftreten, ist Rifampicin auf Dauer abzusetzen.
Labortests
Bei Aufnahme der Behandlung und danach sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin, Nierenfunktiontests und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen. Da Pyrazinamid eine unerwünschte Wirkung auf die Blutgerinnung hat, sollte Rimstar vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit Hämoptyse.
Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Thyroxinhormone und Vitamin D können infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
Epilepsie
Wegen der neurotoxischen Wirkungen von Isoniazid und Ethambutol-Hydrochlorid müssen Patienten, die an konvulsiven Störungen leiden, während der Behandlung mit Rimstar unter besondere Beobachtung gestellt werden.
Gicht
Pyrazinamid und auch Ethambutol-Hydrochlorid sind bei Patienten mit Hyperurikämie oder vorbestehender Gicht mit Vorsicht anzuwenden. Wenn Hyperurikämie in Verbindung mit akuter Gichtarthritis auftritt, sollte der Patient auf ein Schema umgestellt werden, das kein Pyrazinamid und Ethambutol-Hydrochlorid enthält.
Diabetes mellitus
Erhöhte Schwierigkeiten bei der Einstellung des Diabetes mellitus wurden gemeldet, wenn Diabetikern Pyrazinamid oder Isoniazid verabreicht wurde.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol-Hydrochlorid verzögert sein. Rimstar ist bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30‒60 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden.
Porphyrie
Rifampicin darf bei Patienten mit Porphyrie wegen seiner enzyminduzierenden Wirkung nicht verwendet werden, da die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zu akuter Manifestation der Porphyrie führen kann (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Neuropathie
Pyridoxin kann von Nutzen sein, um die durch Isoniazid verursachte periphere Neuritis zu verhindern. Patienten mit peripherer oder optischer Neuritis sollten speziell überwacht werden. Regelmässige neurologische Untersuchungen mit besonderer Sorgfalt sind bei Patienten mit Alkoholmissbrauch in der Anamnese notwendig. Ältere Patienten, schlecht ernährte Patienten, Patienten mit einer HIV-Infektion, schwangere oder stillende Frauen, Patienten mit Nierenversagen und Diabetiker sollten Pyridoxine erhalten, um einer peripheren Neuropathie vorzubeugen. Pyridoxin sollte ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgend aufgeführten Arzneimittel mit Rimstar ist zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol; die gleichzeitige Gabe von Voriconazol ist kontraindiziert), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, orale Kontrazeptiva, Ritonavir (wenn es in niedrigen Dosen als Booster verabreicht wird, kann eine starke Reduktion der Plasmakonzentration auftreten).
Warfarin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Rimstar ist der INR-Wert während der Behandlung mit Rimstar und 2–3 Wochen lang danach engmaschig zu kontollieren. Die Warfarin-Dosis ist entsprechend anzupassen. Nach der Behandlung mit Rimstar besteht ein Risiko für schwere Blutungen, wenn die Warfarin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Arzneimittel, die über den Stoffwechsel eliminiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimstar verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»).
Rifampicin kann somit auch den Metabolismus von endogenen Stoffen erhöhen wie z.B. von Nebennierenhormonen, Schilddrüsenhormonen und Vitamin D.
Empfängnisverhütung
Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
Alkohol
Patienten, die mit Rimstar behandelt werden, sollten Alkohol meiden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf auch Rimstar nie zusammen mit Saquinavir/Ritonavir gleichzeitig angewendet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rimstar
Antazida reduzieren die Bioverfügbarkeit von Rifampicin, Isoniazid und Ethambutol-Hydrochlorid. Um diese Wechselwirkung zu vermeiden, sollte Rimstar mindestens 1 Stunde vor den Antazida eingenommen werden.
Korticosteroide erhöhen den Metabolismus und die renale Clearance von Isoniazid und führen somit zu einem erniedrigten Plasmaspiegel.
Aluminiumhydroxyd reduziert die Absorption von Ethambutol-Hydrochlorid, deshalb sollte Rimstar mindestens 1 Stunde vor einem Präparat gegen Magenübersäuerung eingenommen werden.
Aufgrund der neurotoxischen Wirkung von Ethambutol-Hydrochlorid sollte die gleichzeitige Verabreichung mit anderen neurotoxischen Arzneimitteln (z.B. Disulfiram) vermieden werden.
Opiate, Anticholinergika und Ketoconazol können die Resorption von Rifampicin vermindern.
Wirkung von Rimstar auf andere Arzneimittel
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Systems Cytochrom P450 (hauptsächlich der beiden Subfamilien CYP3A und CYP2C) und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und Wirkungslosigkeit führt. Isoniazid hemmt den Metabolismus einiger Arzneimittel, was erhöhte Plasmakonzentrationen zur Folge hat. Darüber hinaus werden einige Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin von Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich im Verlaufe der Zeit ändern. Arzneimittel, die durch CYP 450 Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur zusammen mit Rimstar verwendet werden, wenn die Plasmakonzentrationen und/oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen kontrolliert werden können und wenn die Dosis entsprechend angepasst werden kann. Die Überwachung ist während der Rimstar-Therapie häufig und ausserdem 2–3 Wochen lang nach Absetzen der Therapie durchzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rimstar erhöht wird.
Somit wird bei folgenden Medikamenten die Wirksamkeit bei gleichzeitiger Einnahme beeinträchtigt: Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin), Antiarrhythmika (z.B. Disopyramid, Mexiletin, Chinidin, Propafenon, Tocainid), Antiöstrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen), Antipsychotika (z.B. Haloperidol, Clozapin, Aripiprazol), orale Antikoagulantien, Antimykotika (z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Caspofungin, Terbinafin), Barbiturate, Betablocker (z.B. Propranolol, Carvedilol), Kalziumantagonisten (z.B. Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Diuretika (z.B. Eplerenon) Linezolid, Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Dapson, Fluorochinolone, Telithromycin, Kortikosteroide (Addison-Krise), Herzglykoside, Losartan, Clofibrat, systemische hormonale Kontrazeptiva, Östrogene, Gestrinon, Benzodiazepine (z.B. Diazepam und Benzodiazepin verwandte Substanzen wie Zopiclon und Zolpidem), orale Antidiabetika, Cimetidin, Levothyroxin, narkotische Analgetika, Methadon, Morphin, Etoricoxib, Progestin, Chinin, Ciclosporin, immundepressive Substanzen (z.B. Azathioprin, Tacrolimus, Leflunomid), Irinotecan, Praziquantel, selektive 5HT3-Rezeptor Antagonisten (z.B. Ondansetron), durch das CYP System metabolisierte Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Riluzol, Thiazolidinedione (z.B. Rosiglitazon), Theophyllin, trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin), Virostatika (z.B. Zidovudin, Saquinavir, Indinavir, Efavirenz, Nevirapine).
Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Rimstar ist kontraindiziert: Voriconazol, Proteasehemmer (einschliesslich niedrig dosiertes Ritonavir), Halothan (wegen erhöhter Lebertoxizität) bzw. nach Möglichkeit zu vermeiden: Kalziumkanalblocker, Azol-Antimykotika (ausser Fluconazol), Delavirdin, Triazolam, Midazolam, Atovaquon, Nevirapine, Simvastatin, Chloramphenicol.
Andere Interaktionen: Enalapril (reduzierte Plasmakonzentrationen von Enalaprilat), gegenseitige Wechselwirkung: Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon und Zunahme von Rifampicin, Senkung der Plasmakonzentration von Ketoconazol und Rifampicin, mögliche Senkung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure MPA.
Rifampicin kann die Wirksamkeit oral verabreichter Kontrazeptiva reduzieren. Die mit Rimstar behandelten Patienten sollten deshalb eine zusätzliche nichthormonale Verhütungsmethode anwenden.
Rifampicin erhöht die AUC und senkt die renale Clearance von Fexofenadin über verschiedene Interaktionswege.
Orale Typhusvakzine können inaktiviert werden bei einer gleichzeitigen Antibiotikatherapie.
Präklinische Studien zeigten, dass Substanzen, die zur Klasse der anionischen Arzneimittel gehören, z.B. Rifampicin, die hepatische Aufnahme von Kontrastmitteln für die Leber verhindern und damit den hepatischen Kontrasteffekt vermindern.
Rifampicin kann die biliäre Ausscheidung von Kontrastmitteln bei radiographischen Untersuchungen verzögern, was die Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Deshalb sollten diese Tests vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden.
Rifampicin kann mit einer Folsäure- oder Vitamin B12 (Cyanocobalamin)- Untersuchung interagieren.
Rimstar und Paraaminosalicylsäure (P.A.S.) sollten mit mindestens 4 Stunden Abstand eingenommen werden, da sonst die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht werden und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von INH erhöht werden können.
Es wurde von Koordinationsstörungen und psychischen Episoden berichtet bei gleichzeitiger Verabreichung von Isoniazid und Disulfiram, verursacht evtl. durch erhöhten Dopamin-Metabolismus. Deshalb sollte von einer gleichzeitigen Verabreichung dieser Substanzen abgesehen werden.
INH hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure, deren Dosis gegebenenfalls reduziert werden muss.
Co-Medikation von INH mit den folgenden Wirstoffen sollten nur vorsichtig angewendet werden: Stavudin, halogenierte volatile Anästhetika, Ethosuximid, Ketokonazol, Benzodiazepine, Paracetamol, orale Antikoagulantien vom Cumarintyp, Levodopa
Nahrungsmittel mit einem hohen Gehalt an Tyramin oder Histamin sind zu vermeiden. Isoniazid kann die Monoaminoxidase und Diaminoxidase hemmen. Die Aufnahme tyraminhaltiger (z.B. Käse, Rotwein) oder histaminhaltiger Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch) kann Kopfschmerzen, Herzklopfen, Hitzegefühl usw. verursachen.
Pyrazinamid kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht-Therapie erniedrigen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
Der hypoglykämische Effekt von oralen Antidiabetika wird durch Pyrazinamid verstärkt. Diabetes ist evtl. schwieriger zu kontrollieren.

Schwangerschaft, Stillzeit

Mit einzelnen Wirksubstanzen von Rimstar sind in tierexperimentellen Untersuchungen mutagene und teratogene Effekte beobachtet worden. Mit der vorliegenden Kombination liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Ethambutol-Hydrochlorid während der Schwangerschaft kontraindiziert ist, darf Rimstar während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
Rifampicin
In tierexperimentellen Studien wurden bei Ratten und Mäusen Missbildungen beobachtet. Rifampicin überwindet die Plazentaschranke und ist im Nabelschnurblut nachweisbar. In klinischen Studien mit mehr als 300 Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine Rifampicin-Exposition bestand, wurde keine signifikante Erhöhung der fetalen Missbildungsrate bestätigt.
Die Verabreichung von Rifampicin während der letzten Schwangerschaftswochen kann postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen verursachen. Die Behandlung mit Vitamin K ist im Zusammenhang mit der Entbindung erforderlich.
Isoniazid
Isoniazid hat eine schwache direkt genotoxische Wirkung. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen beobachtet, während in Verbindung mit der Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen zu verzeichnen war.
Nichtsdestoweniger wurde festgestellt, dass mit Isoniazid ein relativ niedriges Risiko während der Schwangerschaft bei Menschen verbunden ist. Es wurde beobachtet, dass angeborene Missbildungen nicht häufiger sind, als dies bei einer normalen Population erwartet würde, jedoch liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Da Isoniazid die Plazentaschranke überwindet und neurotoxische Wirkungen beim Fetus verursachen kann, wird empfohlen, der Mutter während ihrer Schwangerschaft Pyridoxin zu verabreichen.
Pyrazinamid
Tierreproduktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Es ist auch nicht untersucht, ob Pyrazinamid Fetalschädigungen verursachen kann, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.
Ethambutol-Hydrochlorid
Ethambutol-Hydrochlorid hat in tierexperimentellen Studien Missbildungen gezeigt.
Ethambutol-Hydrochlorid ist plazentagängig und kann zu fetalen Plasmakonzentrationen führen, die ca. 30% der Plasmakonzentrationen der Mutter ausmachen.
Es wurde berichtet, dass Kinder von Frauen, die mit Tuberkulostatika behandelt wurden, welche Ethambutol-Hydrochlorid enthielten, mit Augenanomalien geboren wurden. Ethambutol-Hydrochlorid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol-Hydrochlorid gehen in die Muttermilch über. Es wurden mit den einzelnen Wirksubstanzen keine unerwünschten Wirkungen auf gestillte Kinder festgestellt, doch liegen zur Kombination keine experimentellen oder klinischen Studien vor, und das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte dies jedoch unbedingt erforderlich sein, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isoniazid-Dosierungen über 10 mg/kg können unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem verursachen, z.B. in Form von peripherer Neuropathie, und dadurch die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen. Auch unerwünschte Wirkungen von Ethambutol-Hydrochlorid, wie z.B. Verwirrtheit, Desorientiertheit, Halluzinationen, Schwindel, Unwohlsein und Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Rot-Grün-Farbenblindheit, Sehverlust) können den Patienten im Hinblick auf seine Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Rifampicin
Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die während der regelmässigen täglichen oder intermittierenden Therapie auftreten können
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Es wurde im Zusammenhang mit Rifampicin von einigen Fällen von beschleunigtem Lungen-Karzinom-Wachstum beim Menschen berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff konnte nicht nachgewiesen werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Transiente Leukopenie, Eosinophilie. Thrombozytopenie und thrombozytopenische Purpura treten bei intermittierender Therapie häufiger als bei regelmässiger täglicher Gabe auf, bei der sie nur in sehr seltenen Fällen vorkommen. Vereinzelt wurde Agranulozytose berichtet. Bei Weiterbehandlung trotz Auftreten einer thrombozytischen Purpura kann es zu schwerwiegenden Komplikationen kommen (Hirnblutung, Todesfälle), Hämolyse, akute hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie.
Seltene Fälle von disseminierter intravaskulärer Gerinnung wurden berichtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Reaktionen, wahrscheinlich immunologischen Ursprungs, die hauptsächlich mit intermittierender Therapie auftreten können:
Sehr häufig: «Influenzasyndrom» mit Fieberepisoden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen,
Benommenheit und Knochenschmerzen: tritt meist zwischen dem 3. und 6. Monat auf. Die Häufigkeit dieses Syndroms variiert, kann aber bei einmal wöchentlicher Verabreichung von 25 mg/kg Rifampicin oder mehr bis zu 50% der Patienten betreffen.
Selten: Anaphylaxie.
Weitere Reaktionen immunologischen Ursprungs, die mit intermittierender Therapie auftreten können sind Kurzatmigkeit, Keuchen, Hypotonie, Schock, Ödeme, akute hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen, meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Menstruationsstörungen (in extremen Fällen Amenorrhoe); Auslösung einer Krise bei Addison-Patienten (siehe «Interaktionen»), Nebenniereninsuffizienz.
Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: geistige Verwirrtheit, Psychosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Müdigkeit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel.
Selten: Ataxie.
Augenerkrankungen
Häufig: Rötung der Augen.
Selten: Sehstörungen, schwere Anzeichen und Symptome einer Entzündung am Auge wie z.B. exsudative Konjunktivitis.
Gefässerkrankungen
Selten: Hypotonie, Schock, Ödeme und Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Kurzatmigkeit, Keuchen, siehe auch «Erkrankungen des Immunsystem».
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Anorexie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Meteorismus, Erbrechen, Durchfall.
Selten: vereinzeltes Auftreten erosiver Gastritis und pseudomembranöser Kolitis, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme (bis zu 15%).
Selten: Hepatitis oder Gelbsucht einschliesslich lebensbedrohende hepatische Reaktionen wie z.B. Leberversagen und akute fulminante Hepatitis, in sehr seltenen Fällen (<0,01%) mit tödlichem Ausgang; dabei ist auch die lebertoxische Wirkung von Arzneimitteln zu berücksichtigen, die mit Rifampicin kombiniert werden, z.B. Isoniazid oder Pyrazinamid (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Auslösung von Porphyrie.
Zu Beginn treten vorübergehende erhöhte Bilirubinserumspiegel und erhöhte δ- Aminolaevulinsäure Synthetase Aktivität auf.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hitzegefühl, Gesichtsrötung, Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag, Urtikaria.
Selten: Schwere Hautreaktionen wie generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Erythema multiforme inkl. Stevens Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom und pemphigoide Reaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelschwäche, Myopathien
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) ,erhöhte Serum-Harnsäure-Spiegel, Hämolyse, Hämoglobinurie, Hämaturie, interstitielle Nephritis, Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, Glomerulonephritis, tubuläre Nekrose.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig/häufig (Häufigkeit basierend auf publizierter Literatur liegt zwischen 6 und 30%): Paradoxe Arzneimittelreaktion (rezidivierende bzw. neu auftretende Symptome, körperliche oder radiologische Anzeichen bei einem Patienten, der mit einer vorangegangenen geeigneten antituberkulösen Behandlung eine Besserung erzielt hatte; d.h. eine paradoxe Reaktion, die diagnostiziert wurde, nachdem eine ungenügende Compliance, eine Arzneimittelresistenz, unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der antituberkulösen Behandlung sowie sekundäre bakterielle/mykotische Infektionen ausgeschlossen werden konnten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Rötliche Verfärbung der Körperflüssigkeiten und Sekrete wie z.B. Urin, Sputum, Tränenflüssigkeit, Faeces, Speichel und Schweiss. Dies kann eine dauerhafte Verfärbung weicher Kontaktlinsen zur Folge haben.
Unerwünschte Wirkungen von Rifampicin, die hauptsächlich bei intermittierender Therapie oder bei Wiederaufnahme der Behandlung nach zeitweiliger Unterbrechung auftreten
Bei Patienten, die Rifampicin nicht nach einem täglichen Schema einnehmen, oder bei Patienten, die die Behandlung mit Rifampicin nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufnehmen, kann ein grippeähnliches Syndrom auftreten, das wahrscheinlich immunpathologisch bedingt ist. Dieses Syndrom ist durch Fieber, Schüttelfrost und möglicherweise Kopfschmerzen, Schwindel sowie Schmerzen der Skelettmuskeln gekennzeichnet. In seltenen Fällen können nach diesem «Flu-ähnlichen Syndrom» Thrombozytopenie, Purpura, Dyspnoe, asthmaähnliche Anfälle, hämolytische Anämie, Schock und akutes Nierenversagen (meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis) auftreten. Diese schweren Komplikationen können jedoch auch plötzlich ohne vorausgehendes «Flu-ähnliches Syndrom» einsetzen, hauptsächlich wenn die Behandlung nach einer zeitweiligen Unterbrechung wieder aufgenommen wird oder wenn die Verabreichung von Rifampicin nur einmal pro Woche in hohen Dosen (≥25 mg/kg) erfolgt (siehe oben Erkrankungen des Immunsystems).
Isoniazid
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agranulozytose, Eosinophilie, Thrombozytopenie, (hämolytische, sideroblastische) Anämie, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische und andere Reaktionen wie Arzneimittelexanthem und Fieber.
Selten: Allergische Reaktionen wie Rheuma-Syndrom, Lupus erythematodes-ähnliche Zeichen und Symptome, Vaskulitis, anaphylaktische Reaktionen, DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Gynäkomastie.
Diabetes ist eventuell schwieriger zu kontrollieren.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Pellagra, Hyperglykämie und metabolische Azidose.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Psychosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen des Nervensystems sind in ihrer Häufigkeit stark beeinflusst durch folgende Faktoren: Dosis, Isoniazid-Einnahme ohne Vitamin B6 Zusatz, Mangelernährung, Alkoholabusus, langsame Acetylierung und Diabetes (z.B. Polyneuritis sehr häufig (ca. 20%)).
Häufig: Periphere Neuropathie, der gewöhnlich Parästhesien an Füssen und Händen vorausgehen.
Selten: Polyneuritis, Parästhesien, Muskelschwäche, Verlust der Sehnenreflexe, Krämpfe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, toxische Enzephalopathie, Konvulsionen, Neuritis und Atrophie des Nervus opticus und Gedächtnisstörungen.
Hohe Dosierungen können die Anfallshäufigkeit bei Epileptikern erhöhen.
Augenerkrankungen
Selten: Schädigung des Sehnervs.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Mundtrockenheit, Sodbrennen.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%), transiente Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20%) innerhalb der ersten Monate der Behandlung mit einer Rückkehr zum normalen Wert trotz einer weiteren kontinuierlichen Behandlung.
Häufig: Leberfunktionsstörungen (gewöhnlich milde und transiente Erhöhung des Serum-Transaminasespiegels). Die häufigsten Prodromalsymptome sind Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Unwohlsein und Schwächegefühl. Die Häufigkeit des progressiven Leberschadens nimmt mit zunehmendem Alter zu. Er ist bei Personen unter 20 Jahren selten, erreicht aber eine Häufigkeit bis zu 3% bei Personen über 50 Jahren.
Häufig: Hepatitis (Das Risiko steigt mit dem Alter und Alkoholkonsum).
Gelegentlich: Ikterus.
Selten: schwere Hepatitis, manchmal fatal verlaufend.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Gesichtsrötung, Juckreiz, Hautausschlag, Augenrötungen, Akne.
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: exfoliative Dermatitis, emphysoide Reaktionen, Erythema multiforme inkl. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigoid.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Blasenentleerungsstörungen.
Pyrazinamid
Erkankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, sideroblastische Anämie, unerwünschte Wirkungen auf die Blutgerinnung, Splenomegalie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische und andere Reaktionen wie milde Arthalgie und Myalgie.
Selten: Allergische und andere Reaktionen wie Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Pruritus, Fieber, Akne und Porphyrie.
Sehr selten: Angiooedem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen.
Selten: Verschlimmerung peptischer Ulcera.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Mässige und transiente Erhöhungen des Serum-Transaminasespiegels in der frühen Behandlungsphase.
Selten: Schwere Hepatotoxizität scheint dosisabhängig zu sein; Hepatomegalie, Gelbsucht sowie akute gelbe Atrophie mit tödlichem Verlauf.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Flush (ca 30%).
Gelegentlich: Juckreiz, Pellagra.
Siehe auch Erkrankungen des Immunsystems
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: leichte Arthralgie (40%) und Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Hyperurikämie (oft asymptomatisch), behandlungsbedürftige Gicht.
Selten: Interstitielle Nephritis, Dysurie.
Ethambutol-Hydrochlorid
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenien, Neutropenien, Throbozytopenien.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeit (Hautausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen), anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Desorientiertheit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Kopfschmerzen, allgemeines Unwohlsein.
Selten: Periphere Neuritis (Taubheitsgefühl, Kribbeln, Brennen oder Schwächegefühl an Händen oder Füssen).
Augenerkrankungen
Selten: Dosisabhängige retrobulbäre Opticusneuritis (verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Rot-Grün-Farbenblindheit, Sehverlust), Gesichtsfeldausfall, Skotom, angeborene Augenanomalie, Blindheit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Anstieg der Aspartataminotransferase und der Alaninaminotransferase, Hepatotoxizität, einschliesslich in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Pruritus.
Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hyperurikämie, die zu akuter Gichtarthritis führen kann (Schüttelfrost; schmerzhafte und geschwollene Gelenke, insbesondere am grossen Zeh, Fussknöchel oder Knie; die Haut über dem Gelenk ist gespannt und fühlt sich heiss an).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Rifampicin
Toxizität: Die Gabe von 100 mg/kg bei Kindern (1–4 Jahre) führte zu typischen Hautsymptomen. Die Gabe von 15 g bei Erwachsenen führte zu letaler Intoxikation und die Gabe von 12 g bei Erwachsenen führte zu mässiger Intoxikation.
Anzeichen und Symptome: Kurze Zeit nach Einnahme treten Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen), Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Dyspnoe, Nierenversagen, Leberstörungen, generalisierter Pruritus, Krampfanfälle, zunehmende Lethargie und Bewusstseinsstörungen auf; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten. Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.
Orangerote Verfärbung von Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen und Faeces wobei die Intensität proportional zur eingenommenen Menge ist.
Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet. Möglicherweise Lungenödem.
Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.
Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.
Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.
Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.
Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.
Behandlung: sobald als möglich Entleerung des Mageninhaltes, wenn dies zulässig ist (vorausgesetzt der Patient erfährt keine Krampfanfälle); gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege, wiederholte Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese und symptomatische Behandlung. Bei Nierenversagen kann eine Dialyse erforderlich sein.
Isoniazid
Toxizität: Die Toxizität wird durch Alkohol potenziert. Die letale Dosis beträgt 80–150 mg/kg Körpergewicht. Die Gabe von 5 g bei 15-Jährigen führte zu letaler Intoxikation. Die Gabe von 900 mg bei 8-Jährigen führte zu mässiger Intoxikation. Die Gabe von 2–3 g bei 3-Jährigen führte zu schwerer Intoxiation. Die Gabe von 3 g bei 15-Jährigen und von 5–7,5 g bei Erwachsenen führte zu äusserst schwerer Intoxikation.
Symptome: Symptome bei Isoniazid-Überdosierung treten nach 30 Minuten bis 3 Stunden nach Einnahme auf. Typische Symptome sind Krampfanfälle und metabolische Azidose und Acetonurie. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: periorbitaler Myoklonus, Schwindel, Tinnitus, Tremor, Hyperreflexie, Parästhesien, undeutliches Sprechen, verschwommenes Sehen und Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen. Atemdepression, Apnoe. Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Hypotension. Übelkeit, Erbrechen. Fieber, Rhabdomyolose, DIC, Hyperglykämie, Hyperkaliämie. Leberstörungen.
Bei starker Überdosierung muss mit Atemnot und ZNS-Depression, die sich schnell von Stupor zu tiefem Koma entwickelt, gerechnet werden, verbunden mit schweren, unbehandelbaren Konvulsionen.
Behandlung: Wenn zulässig, Entleerung des Mageninhaltes (vorausgesetzt, der Patient leidet nicht an Krampfanfällen), Gabe von Aktivkohle. Entnahme von Blutproben zur sofortigen Bestimmung von Blutgasen, Elektrolyten, BUN, Glukose etc. Bei Krampfanfällen und metabolischer Azidose ist Pyridoxin in der Dosierung von 1 g pro g Isoniazid zu verabreichen. Bei Krampfanfällen und unbekannter Dosierung sind 5 g Pyridoxin i.v. zu verabreichen. Wenn keine Krampfanfälle bestehen, sind 2–3 g Pyridoxin prophylaktisch intravenös zu geben. Pyridoxin sollte zur Reduzierung der vaskulären Irritation verdünnt und 30 Minuten lang über Infusions- oder Spritzenpumpe verabreicht werden. Die Dosis wird erforderlichenfalls wiederholt. Diazepam potenziert die Wirkung von Pyridoxin. Wenn Pyridoxin nicht verfügbar ist, kann auch versucht werden, gegen die Krampfanfälle eine hohe Dosis Diazepam zu verabreichen. Atemtherapie in schweren Fällen. Korrektur der metabolischen Azidose und der Störungen des Elektrolythaushaltes. Gewährleistung einer guten Diurese. Hämodialyse oder Hämoperfusion bei äusserst schwerer Intoxikation. Symptomatische Behandlung.
Pyrazinamid
Bis jetzt sind keine Fälle von Pyrazinamidvergiftung bekannt. Bei Überdosierung könnten abnorme Leberfunktionstests, Lebertoxizität und Hyperurikämie auftreten sowie ZNS-Manifestationen, die sich mit kurzwirksamen Barbituraten behandeln lassen.
Massnahmen: Im Notfall sind alle intensivmedizinischen Massnahmen, einschliesslich Magenspülung, angezeigt.
Ethambutol-Hydrochlorid
Appetitlosigkeit, gastro-intestinale Störungen, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen.
Hohe Ethambutol-Hydrochlorid-Plasma-Konzentrationen können durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse gesenkt werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot. Wenn die Überdosierung innerhalb von 1–2 Stunden festgestellt wird, sollte eine Magenspülung durchgeführt werden. Grundsätzlich wird eine symptomatische Pflege und Therapie empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J04AM06
Wirkungsmechanismus
Rifampicin ist ein Rifamycin-Antibiotikum, und Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol-Hydrochlorid sind spezielle Antituberkulotika.
Rifampicin hat sowohl in vitro als auch in vivo eine bakterizide Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis. Sein Wirkungsspektrum umfasst auch andere atypische Vertreter der Mycobakterien, wobei die Wirkung variiert.
Das bakterielle Wirkungsspektrum Rifampicins erfasst in vivo nicht nur extrazellulär sondern auch intrazellulär gelegene Keime.
Rifampicin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase empfindlicher Bakterienstämme, ohne jedoch das entsprechende Säugerenzym zu beeinträchtigen.
Isoniazid wirkt vor allem gegen schnell wachsende Populationen von Mycobacterium tuberculosis bakterizid. Sein Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich hauptsächlich auf der Hemmung der Mykolsäure-Synthese, da Mykolsäure ein wichtiger Zellwandbestandteil der Mycobakterien ist.
Pyrazinamid: Der Wirkungsmechanismus ist nicht genau bekannt. In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass Pyrazinamid nur bei leicht azidem pH-Wert (pH 5,5) wirkt.
Ethambutol-Hydrochlorid: Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Ethambutol-Hydrochlorid diffundiert in das Mycobakterium und scheint die Proliferation durch Störung der RNA-Synthese zu unterdrücken. Ethambutol-Hydrochlorid wirkt nur auf Mycobakterien, die sich in einem Stadium der Vermehrung befinden.
Pharmakodynamik
Rifampicin hemmt in Konzentrationen von 0,005 bis 0,2 µg/ml das Wachstum von M. tuberculosis in vitro. Rifampicin erhöht die in vitro-Wirksamkeit von Streptomyzin und Isoniazid gegen M. tuberculosis, nicht aber von Ethambutol-Hydrochlorid.
Der Wirkungstyp von Isoniazid ist bei «ruhenden» Bakterien bakteriostatisch und bei schnell proliferienden Keimen bakterizid. Die tuberkulostatische Mindestkonzentration beträgt 0,025 bis 0,05 µg/ml.
Die MHK von Pyrazinamid für M. tuberculosis liegt Angaben zufolge in dem Bereich von 12,5 bis 20 µg/ml.
Die in verschiedenen Arten flüssiger und fester Medien bestimmte MHK von Ethambutol-Hydrochlorid für M. tuberculosis liegt Angaben zufolge in dem Bereich von 0,5 bis 2 µg/ml. Die antibakterielle Wirkung von Ethambutol-Hydrochlorid ist mindestens 24 Stunden verzögert, und der Grad der Hemmung ist eher der Expositionszeit als den zunehmenden Konzentrationen in dem Medium zuzuschreiben. Ethambutol-Hydrochlorid wirkt nur auf Bakterien, die sich in einem Stadium der Vermehrung befinden.
Ist die intensive Initialphase der Behandlung abgeschlossen, wird die Behandlung fortgeführt mit einer Kombination von Rifampicin und Isoniazid täglich. Es sind immer die ausführlichen Angaben in den Richtlinien zu beachten für welche Fälle dies angezeigt ist.
Eine Resistenz gegenüber Isoniazid tritt aufgrund von Mutationen in den katG-, inhA- und ahpC-Genen auf. Wenn Isoniazid als Monotherapie verabreicht wird, entwickeln M.tuberculosis Bakterien sehr schnell Resistenzen gegen Isoniazid,
In der nachfolgenden Tabelle ist ein Überblick über die Resistenzlage in der Schweiz zusammengefasst (Stand März 2011).
Resistenzmuster gegenüber den Antituberkulotika Isoniazid (H), Rifampicin (R), Ethambutol-Hydrochlorid (E) und Pyrazinamid* (Z) in der Schweiz 2005–2009

* M. bovis wurde von der Analyse der Resistenzdaten ausgeschlossen, da bei dieser Spezies eine natürliche Resistenz gegen Pyrazinamid vorkommt.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die vier Bestandteile von Rimstar einzeln und in Kombination vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.
Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. cerebrospinale Flüssigkeit).
Rifampicin
Absorption
Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Stunden nach Einnahme einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80% an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. cerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20% des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Stunden die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.
Elimination
In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Stunden (600 mg) bis 5 Stunden (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit auf 2–3 Stunden verkürzt.
Bis zu 30% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.
Isoniazid
Absorption
Isoniazid wird aus dem Gastro-Intestinal-Trakt gut absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen von ca. 3–7 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50% oder weniger des maximalen Wertes sinken.
Distribution
Isoniazid wird zu 4-30% an Plasmaprotein gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 bis 0,75 l/kg KG.
Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100% derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Placenta-Schranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
Metabolismus
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, ca. 50% der Europäer und der Schwarzen sind langsame Acetylierer. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden, resp. 3–5 Stunden. Etwa 20% der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
Elimination
Bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden innerhalb von 24 Stunden über 75% der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27% der Dosis.
Pyrazinamid
Absorption
Pyrazinamid wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und schnell verteilt.
Maximale Serumkonzentrationen von 26–38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.
Distribution
50% des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentarschranke passiert.
Metabolismus/Elimination
In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazin-Säure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.
Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–10 Stunden. 4–14% einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70% einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden. Nur 2–5% der Substanz werden unverändert renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ca. 6–10 Stunden.
Ethambutol-Hydrochlorid
Absorption
Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Ethambutol-Hydrochlorid werden Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) von 2–5 µg/ml in 2–4 Stunden (Tmax) erreicht. Ca. 20–30% des Ethambutol-Hydrochlorids werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.
Wird das Arzneimittel täglich über eine längere Zeitperiode in dieser Dosierung verabreicht, werden ähnliche Serumspiegel beobachtet. Diese Serumspiegel sind, mit Ausnahme von einigen Patienten mit abnormaler Nierenfunktion, 24 Stunden nach der letzten Dosierung nicht mehr nachweisbar.
Distribution
Ethambutol-Hydrochlorid wird in den meisten Körpergeweben verteilt, einschliesslich Lunge, und wurde auch in den Lungenalveolen nachgewiesen. Wie in der Literatur beschrieben wird, beträgt das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht 0,8 bis 3,5 l/kg Körpergewicht.
In den Erythrozyten wird ein- bis zweimal so viel Ethambutol-Hydrochlorid nachgewiesen wie im Plasma. Die roten Blutkörperchen können als Depot dienen, von wo aus die Substanz langsam ins Plasma übergeht.
Die Penetration in den Liquor kann sehr variabel sein, es werden zwischen 20 und 80% der gleichzeitigen Plasmaspiegel erreicht. Bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis können therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht werden.
Ethambutol-Hydrochlorid kann die Plazenta passieren.
Die Konzentration in der Muttermilch entspricht der aktuellen, mütterlichen Serumkonzentration. Gestillte Säuglinge erhalten 3,5 bis 6% einer mütterlichen Tagesdosis von 15 mg/kg Körpergewicht.
Metabolismus
8–15% des Ethambutol-Hydrochlorids werden in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol-Hydrochlorid darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion. Die Halbwertszeit von Ethambutol-Hydrochlorid beträgt 3–4 Stunden, kann aber bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein (bis ca. 8 Stunden).
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht 3,5–4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg Körpergewicht. Während der 24-Stunden-Periode nach der Rimstar-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 20–22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden.
Nach einer einzelnen Tagesdosis von 25 mg/kg Körpergewicht wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Akkumulation des Arzneimittels beobachtet, während Patienten mit Niereninsuffizienz eine beträchtliche Akkumulation aufweisen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Rifampicin
Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei Dosen über 600 mg/Tag (10 mg/kg). Rifampicin wird durch Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
Isoniazid
Bei Langsamacetylierern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Anhäufung von Isoniazid kommen. In solchen Fällen ist die Serumkonzentration von Isoniazid engmaschig zu überwachen und erforderlichenfalls die Dosierung zu reduzieren.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängert. Zur Verwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Halbwertszeit verlängert sich so, dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Pyrazinamid
Patienten mit zirrhotischer Leberinsuffizienz weisen eine deutliche Reduzierung der Pyrazinamid-Clearance und eine Erhöhung der Halbwertszeit auf. Die AUC (Fläche unter der Kurve) der Pyrazinsäure (dem Hauptmetaboliten) ist um das Dreifache erhöht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Über die Pharmakokinetik von Pyrazinamid bei eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Angaben vor. Pyrazinamid wird durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt.
Ethambutol-Hydrochlorid
Die Eliminationshalbwertzeit von Ethambutol-Hydrochlorid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht, was eine Anpassung der Dosierung erforderlich machen kann. Ethambutol-Hydrochlorid wird nicht durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt.

Präklinische Daten

Rifampicin
Rifampicin zeigte bei Mäusen und Ratten eine teratogene Wirkung mit einem erhöhten Auftreten von Spina bifida und Gaumenspalten bei Dosierungen über 150 mg/kg pro Tag. Bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei allen drei Tierarten traten unspezifische embryotoxische Wirkungen nach Dosierungen über 150 mg/kg auf.
Es gibt begrenzte Hinweise auf die Kanzerogenität von Rifampicin. Bei weiblichen Mäusen eines Stammes, bei dem nachweislich eine Disposition für Hepatome besteht, wurde ein signifikanter Anstieg solcher Tumore nach einem Jahr Behandlung mit Rifampicin unter Dosierungen beobachtet, die dem 2- bis 10-Fachen der maximalen klinischen Dosis entsprechen.
Bei Mäusen eines anderen Stammes, die 1 Jahr behandelt wurden, und bei Ratten, die 2 Jahre behandelt wurden, zeigte sich keine signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeiner Tumorart. Studien mit verschiedenen Säugermodellen sowie mit Bakterien ergaben keinen Hinweis auf Mutagenität von Rifampicin. Eine Erhöhung der Chromatidbrüche wurde nur festgestellt, wenn Ganzblut-Zellkulturen mit Rifampicin behandelt wurden. Rifampicin hat bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen sowie menschlichen Lymphozyten in vitro und bei Menschen eine immunsuppressive Wirkung.
Isoniazid
Isoniazid hat eine schwache genotoxische Wirkung und ist durch die über metabolische Aktivierung erfolgte Bildung der toxischen Metaboliten Hydrazin und Acetylhydrazin eine promutagene Substanz. In den Lymphozyten der mit Isoniazid behandelten Patienten wurden keine Chromosomenveränderungen nachgewiesen, während eine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenveränderungen in Verbindung mit der Kombinationstherapie dokumentiert wurde.
Bei Tiermodellen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Es liegen begrenzte Hinweise vor, dass Isoniazid bei Mäusen nach verschiedenen Arten der Verabreichung Lungentumore erzeugt. Die vorhandenen Hinweise auf menschliche Exposition lassen nicht darauf schliessen, dass Isoniazid bei Menschen in den für die Therapie und Prophylaxe von Tuberkulose anwendbaren Dosierungen kanzerogen ist.
Pyrazinamid
In Lebensdauerstudien mit Mäusen und Ratten wurde Pyrazinamid über die Nahrung verabreicht – die geschätzte Tagesdosis betrug für Mäuse ca. 2 g/kg oder das 40-Fache der maximalen menschlichen Dosis und für Ratten 0,5 g/kg oder das 10-fache der maximalen menschlichen Dosis. Es wurde festgestellt, dass Pyrazinamid bei Ratten oder männlichen Mäusen nicht kanzerogen ist, während die Daten bei weiblichen Mäusen nicht interpretierbar waren. Pyrazinamid zeigte im Ames-Test (Bakterientest) keine Mutagenität, bewirkte aber Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten und war schwach mutagen im Mikrokerntest.
Ethambutol-Hydrochlorid
Ethambutol-Hydrochlorid zeigt im Mikrokerntest ein mutagenes Potenzial. Bei Mäusen führte das zusammen mit Natriumnitrit verabreichte Ethambutol-Hydrochlorid zu einer verstärkten Häufigkeit von Lymphomen und Lungentumoren, während Ethambutol-Hydrochlorid allein keine Erhöhung der Tumorfrequenz verursachte. In den Studien an Mäusen wurden bei hohen Dosen Gaumenspalten, Exenzephalie und Abnormitäten der Wirbelsäule dokumentiert. Studien an Ratten und Kaninchen zeigten, dass Ethambutol-Hydrochlorid kleinere Abnormitäten der Halswirbel sowie Monophthalmie, Gliedmassenverkürzungen, Hasenscharten und Gaumenspalten verursacht.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Rifampicin
Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet.
Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (OATP 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rimstar die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadotexate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sollen daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchgeführt werden. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.
Pyrazinamid
Pyrazinamid-Acetest, Ketostix.
Pyrazinamid beeinflusst die Bestimmung von Bilirubin, Harnsäure und Thyroxin sowie die Prothrombinzeit-Bestimmung.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25°C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

56768 (Swissmedic)

Packungen

Rimstar Filmtabletten: 60 [A]

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Oktober 2024