AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum valproicum, Natrii valproas.

Hilfsstoffe: Excipiens ad granulatum pro charta.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Granula mit verlängerter Freisetzung, in Beutel.
1 Beutel zu 50 mg enthält: Acidum valproicum 14,51 mg, Natrii valproas 33,33 mg, entspricht 50 mg Natriumvalproat.
1 Beutel zu 100 mg enthält: Acidum valproicum 29,03 mg, Natrii valproas 66,66 mg, entspricht 100 mg Natriumvalproat.
1 Beutel zu 250 mg enthält: Acidum valproicum 72,61 mg, Natrii valproas 166,76 mg, entspricht 250 mg Natriumvalproat.
1 Beutel zu 500 mg enthält: Acidum valproicum 145,14 mg, Natrii valproas 333,30 mg, entspricht 500 mg Natriumvalproat.
1 Beutel zu 750 mg enthält: Acidum valproicum 217,75 mg, Natrii valproas 500,06 mg, entspricht 750 mg Natriumvalproat.
1 Beutel zu 1000 mg enthält: Acidum valproicum 290,27 mg, Natrii valproas 666,60 mg, entspricht 1000 mg Natriumvalproat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Depakine Chronosphere ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären (idiopathischen) Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.
Depakine Chronosphere allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:
sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom, epileptische Äquivalente mit einfacher oder komplexer Symptomatologie (psychosensorielle und psychomotorische Formen),
Epilepsien mit sekundärer Generalisierung,
Mischformen (generalisierte und Äquivalente).
Behandlung manischer Episoden bei Patienten mit bipolaren manisch-depressiven Störungen. Eine günstige Wirkung bei der Prävention manischer Phasen ist nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Die Granula mit verlängerter Freisetzung Depakine Chronosphere sind eine Darreichungsform, die auf alle Patienten zugeschnitten ist, insbesondere auf Kinder (von dem Alter an, ab dem sie weiche Speisen schlucken können), auf Erwachsene, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben, und auf alte Menschen.
Aufgrund des Wirkstoffgehalts sind die Beutel zu 50 mg und zu 100 mg Kindern vorbehalten. Depakine Chronosphere ist eine Formulierung von Depakine mit verlängerter Freisetzung, die die Konzentrationsspitzen reduziert und über den gesamten Tag hinweg eine gleichmässigere Plasmakonzentration gewährleistet.
Depakine Chronosphere kann auf eine oder zwei tägliche Gaben verteilt verabreicht werden.

1) Bei Epilepsie 

Übliche Dosierung
Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt werden.
Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte Nebenwirkungen besteht.

Orale Monotherapie ohne Vorbehandlung
Bei der Verwendung der Retardform Chronosphere kann die Tagesdosis in einer einzigen Gabe verabreicht werden. Die durchschnittliche Tagesdosis sollte vorzugsweise am Anfang des Essens verabreicht werden und beträgt in den meisten Fällen:
25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern,
20-25 mg/kg beim Jugendlichen,
20 mg/kg beim Erwachsenen und
15-20 mg/kg bei älteren Patienten.
Depakine Chronosphere wird nach Möglichkeit progressiv eingeführt, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten. Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.
Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombination von Depakine Chronosphere mit anderen Antiepileptika
Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie.
Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.
Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Übergang von einer antiepileptischen Therapie zu Depakine Chronosphere
Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Depakine Chronosphere-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Depakine Chronosphere-Monotherapie. Die Dosis der anderen Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an wie oben angegeben reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.

2) Bei manischen Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen
Die empfohlene Initialdosis ist 1000 mg täglich. Diese Dosis muss allmählich gesteigert werden, um so schnell wie möglich die empfohlene, therapeutische Dosis, welche bei 2000 mg/Tag liegt, zu erreichen. Mit dieser Dosierung wird ein wirksamer Valproat-Spiegel (zwischen 45 µg und 125 µg/ ml) erreicht und der erwünschte klinische Effekt tritt ein.
Die zur Behandlung von bipolaren Störungen empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 1000 mg und 2000 mg täglich.
In Ausnahmefällen kann die Dosis bis zu maximal 3000 mg täglich erhöht werden. Die Dosierung muss den individuellen klinischen Antworten angepasst werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die kugelförmigen Granula von Depakine Chronosphere sind geschmacklos und müssen vorzugsweise eingenommen werden, indem sie auf weiche Speisen (Joghurt, Mus, Quark usw.) oder in ein Getränk (Orangensaft usw.), das kalt ist oder Raumtemperatur hat, gestreut werden.
Depakine Chronosphere darf nicht zusammen mit warmen Speisen oder warmen Getränken (Suppe, Kaffee, Tee usw.) verabreicht werden.
Depakine Chronosphere darf nicht in einem Saugfläschchen verabreicht werden, da die Granula den Sauger verstopfen können.
Wenn die Granula mit einer Flüssigkeit eingenommen werden und einige der Granula am Glas kleben bleiben, wird empfohlen, das Glas mit einer geringen Menge Wasser auszuspülen.
Die Mischung muss unverzüglich geschluckt und darf nicht zerkaut werden. Sie darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.
Aufgrund der verlängerten Freisetzungsmethode und der Art der sonstigen Bestandteile der Formulierung wird die inerte Matrix des Granulats im Verdauungstrakt nicht resorbiert; sie wird nach Freisetzung der Wirkstoffe in die Fäzes ausgeschieden.

Kontraindikationen

Akute Hepatitis.
Chronische Hepatitis.
Schwere Hepatitis in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
Bekannte Natriumvalproat-Überempfindlichkeit.
Hepatische Porphyrie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative kontraindikationen
Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-/ Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien:
Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine
vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinischchemischen Prüfung geraten (im besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen unter Beachtung der Prüfparameter.
In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden. Bei jungen Kindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes. Daher ist eine rasche medizinische Untersuchung bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen auftreten, notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.
Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Depakine Chronosphere nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.
Bei allen Patienten sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend erniedrigt werden.
Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich
Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).
Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht.
Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um Übergewicht zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).
Frauen mit Epilepsie im gebärfähigen Alter sind über die Risiken bei einer Schwangerschaft aufzuklären (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Wirkungen von Valproat auf andere Medikamente
Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechendem Schemata entnommen werden. Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
Depakine Chronosphere kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.

Phenobarbital
Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Depakine Chronosphere die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.

Primidon
Depakine Chronosphere erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.

Phenytoin
Depakine Chronosphere erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Eiweissbindungen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.

Carbamazepin
Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.

Lamotrigin
Bei gleichzeitiger Gabe von Lamotrigin und Natriumvalproat kommt es zu einer ausgeprägten Erhöhung der Lamotriginspiegel, weil die Elimination von Lamotrigin gehemmt wird. Im allgemeinen wird empfohlen, nur ein Viertel der üblichen Dosis von Lamotrigin zu geben, wenn gleichzeitig Natriumvalproat eingesetzt wird.

Zidovudin
Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.

Wirkungen anderer Medikamente auf Valproinsäure
Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) erniedrigen die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach Blutkonzentration anzupassen.
Bei der Kombination von Felbamat und Natriumvalproat kann man eine Zunahme der
Serumkonzentration von Valproinsäure beobachten. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
Die gleichzeitige Verabreichung von Depakine Chronosphere und Substanzen mit hoher Eiweissbindung (Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).
Bei Kombination mit Carbapenemen (Panipenem/Meropenem/Imipenem...) wurde zum Teil eine Verringerung der Blutkonzentrationen der Valproinsäure, verbunden mit Konvulsionen, beobachtet. Wenn diese Antibiotika verabreicht werden müssen, wird empfohlen, eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.

Andere Interaktionen
Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion, verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtblutkonzentration der Östroprogesterone bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Anti-Vitamin-K-Mittel nicht.
Hingegen kann Depakine Chronosphere eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des
Prothrombinspiegels erforderlich.
Die Bioverfügbarkeit von Natriumvalproat wird durch die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten nicht nennenswert beeinflusst, wenn es in Form der Chronosphere verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter: vor Beginn einer Behandlung mit Valproinsäure bei einer Frau im gebärfähigen Alter mit Epilepsie muss die Patientin unabhängig von der Art der Epilepsie von einem Facharzt beraten werden. Wegen möglicher Risiken für den Fetus müssen die Vorteile der Behandlung sorgfältig gegenüber den zu erwartenden Risiken abgewogen werden. Falls die Behandlung mit Valproinsäure für notwendig gehalten wird, müssen Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, um die möglichen teratogenen Risiken auf ein Minimum zu reduzieren.
Wenn eine Frau mit bipolarer Störung eine Schwangerschaft plant, ist ein Absetzen der Prophylaxe mit Valproinsäure in Erwägung zu ziehen.
In Tierstudien zeigte Valproinsäure teratogene Eigenschaften und es gibt klare Hinweise, dass ein Risiko für Missbildungen des menschlichen Fetus besteht.
Da die Krankheit ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko von Missbildungen des menschlichen Fetus im Vergleich zur normalen Bevölkerung mit sich führt, ist der Unterbruch der Behandlung zu Beginn einer Schwangerschaft mit Vorsicht zu prüfen.
Für alle Antiepileptika wurde gezeigt, dass bei der Nachkommenschaft behandelter epileptischer Frauen die Gesamtmissbildungsrate 2- bis 3-mal höher ist als diejenige der Allgemeinbevölkerung (ca. 3%). Unter Mehrfachtherapie ist ein Anstieg der Zahl missgebildeter Kinder zu beobachten. Die am häufigsten festgestellten Missbildungen sind Lippenspalten und kardiovaskuläre Missbildungen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung über die Notwendigkeit einer geplanten Schwangerschaft und die Konsequenzen der Behandlung auf eine Schwangerschaft informiert werden.
Wenn eine Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, muss bei dieser Gelegenheit die Indikation der antiepileptischen Behandlung neu evaluiert werden; eine zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (zum Beispiel 2,5-5 mg/Tag) muss verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren.
Während der Schwangerschaft sollte eine wirksame Behandlung mit Valproat nicht abgebrochen werden, da Krisen mit schweren Konsequenzen für die Mutter und den Fetus ausgelöst werden könnten. Eine Monotherapie ist wünschenswert. Die minimale wirksame Tagesdosis soll verabreicht und in mehrere Dosen aufgeteilt werden.
Eine spezialisierte antenatale Überwachung muss vorgenommen werden, um eventuelle Neuronalrohrmissbildungen oder andere Symptome einer Missbildung zu erkennen.
Eine Zunahme der Häufigkeit kleinerer oder grösserer Missbildungen wie Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenmissbildungen, kardiovaskuläre Missbildungen und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, wurde bei Neugeborenen epileptischer Mütter berichtet, die mit Valproinsäure behandelt wurden. Einige Daten sprechen für einen Zusammenhang zwischen der intrauterinen Exposition mit Valproinsäure und dem Risiko einer Entwicklungsverzögerung (häufig in Verbindung mit kraniofazialen Fehlbildungen), insbesondere in Bezug auf den verbalen IQ.

Risiken beim Neugeborenen
In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Hypofibrinogenämie zusammen. Es wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Apofibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom unterscheidet sich aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird. Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.

Stillzeit
Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1-10% des Serumspiegels. Das Arzneimittel kann pharmakologische Effekte auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Depakine Chronosphere kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Es wurde über unerwünschte hämatologische Wirkungen berichtet: häufig Thrombozytopenie (>1-10%), seltene Fälle von Anämie, Leukopenie oder Panzytopenie.
Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Untersuchungen
Die Verabreichung von Depakine Chronosphere kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm³ führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Depakine-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
Häufig, insbesondere bei hohen Dosen, wurde über Fälle isolierter Fibrinogenabnahme oder verlängerter Blutungszeit berichtet, die im allgemeinen ohne klinische Auswirkungen waren. Natriumvalproat hemmt die zweite Phase der Plättchenaggregation.

Störungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen wurden beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Die Verabreichung von Depakine Chronosphere kann zu einer Appetitsteigerung und damit zu einer Gewichtszunahme führen (5-10% der Fälle). Dies trifft vor allem bei Jugendlichen und jungen Frauen zu.
Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hyperammonämie
Es wurde über Fälle von isolierter Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Hyponatraemie.

Störungen des Nervensystems
Häufig wurde über Somnolenz als vorübergehende und/oder dosisabhängige Nebenwirkung berichtet (>1%-10%).
Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
Ein Haltetremor, vor allem der Hände, der aber lediglich vorübergehend war, wurde einige Male beobachtet (>0,1%-1%). Er kann eine Dosisreduktion notwendig machen.
Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
Gelegentlich wurde unter Natriumvalproat über einige Fälle von stuporähnlichen Zuständen, geistigen Verwirrungszuständen oder Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma (Enzephalopathie) berichtet, entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Zustände treten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital) oder bei einer plötzlichen Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
Es wurden sehr seltene Fälle (<0,01%) von reversiblen Demenzen mit zerebraler Atrophie beobachtet. Isolierte Fälle von reversiblen parkinsonschen Syndromen wurden beobachtet. Es wurde über gelegentliche Fälle von Ataxien berichtet.

Funktionsstörungen des Gehörs
Selten wurde über reversiblen oder nicht reversiblen Gehörverlust berichtet.

Funktionsstörungen der Gefässe
In Ausnahmefällen wurde über das Auftreten von Vaskulitis berichtet.
In sehr seltenen Fällen wurde von harmlosen peripheren Oedemen berichtet.

Gastroinstestinale Störungen 

Pankreatitiden
In sehr seltenen Fällen (<0,01%) sind Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/ Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).

Übelkeit/Magen-Darmstörungen
Einige Patienten können zu Behandlungsbeginn Verdauungsstörungen aufweisen (Übelkeit, Magenschmerzen, Diarrhöe), die im allgemeinen nach einigen Tagen ohne
Behandlungsunterbrechung zurückgehen.
Durch eine einschleichende Dosierung, die Anwendung der Chronosphere Granula mit verlängerter Freisetzung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. Sie können übrigens ohne weiteres auch symp-tomatisch bekämpft werden.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle 

Hepatopathien 

Erscheinungsbedingungen
In sehr seltenen Fällen (<0,01%) sind schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, bei Patienten beobachtet worden, die Depakine erhielten.
Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie und zusätzlichen Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis
Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden: - einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von plötzlichem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
- anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Krisen.
Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Prüfung eine sofortige Kontrolle der klinischchemischen Laborparameter durchführen.
Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im besonderen die Prothrombinzeit widerspiegeln. Die Bestätigung einer anormal kurzen Prothrombinzeit, besonders, wenn diese von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine Chronosphere-Behandlung führen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unter Valproat konnten Hautreaktionen wie exanthematischer Rash beobachtet werden. Es wurde auch über Ausnahmefälle von Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und polymorphem Erythem berichtet.
Über vorübergehende und/oder dosisabhängige Haarausfälle wurde berichtet.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Es wurde über vereinzelte und reversible Fälle von Fanconi-Syndrom bei einer Natriumvalproat/ Valproinsäurebehandlung berichtet, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist. Es wurde über sehr seltene Fälle von Enuresis berichtet.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems
Beobachtet wurden Amenorrhöen und unregelmässige Regelblutungen.

Allgemeine Störungen
Es wurden Fälle von Hypothermie beobachtet.

Überdosierung

Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefer Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose.
Die Symptome können allerdings variieren und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.
Es wurden Fälle von intrakranialen Hypertensionen, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.
Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10-12 Stunden nach der Einnahme, und Herz-/Atmungsüberwachung.
In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon bereits mit Erfolg eingesetzt.
Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im allgemeinen aber gut.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AG01

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Depakine.
Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Natriumvalproat über eine Verstärkung der Gamma-Aminobuttersäure-(GABA)-Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.
In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser in vitro Effekt ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegenüber Natriumvalproat auf zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV positiven Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der routinemässigen Bestimmung zur Virusbelastung einbezogen werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Im Plasma ist Depakine Chronosphere in Form von Valproinsäure nachweisbar.
Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Natriumvalproat im Plasma nahezu 100%.
Depakine Chronosphere ist eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung von Depakine. Im Vergleich zu den Formulierungen mit unmittelbarer Freisetzung (Sirup, Lösung) zeichnet sich Depakine Chronosphere bei gleicher Dosierung aus durch:
- eine vergleichbare Bioverfügbarkeit,
- eine niedrigere maximale Plasmakonzentration (Cmax) (ungefähr 25% niedriger),
- eine relativ stabile Plasmakonzentration mit einem Plateau 4 bis 14 Stunden nach der Verabreichung.
Durch die Abflachung der Plasmaspitzen lassen sich gleichmässigere Valproinsäure-Konzentrationen und eine homogenere Verteilung in der Nachthälfte erzielen: nach zweimal täglicher Verabreichung derselben Dosis wird die Amplitude der Plasmaschwankungen etwa um die Hälfte vermindert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die Valproinsäure wird an Eiweiss, im wesentlichen an Albumin gebunden. Die Albuminbindung ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40-100 mg/l liegt im allgemeinen 6-15% der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).
Die Valproinsäure passiert die Plazenta. Nehmen stillende Frauen Depakine Chronosphere ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% des Gesamtplasmaspiegels). Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine Chronosphere sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 4,5-6 Stunden nach der Verabreichung von Depakine Chronosphere erreicht.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, erlauben eine Reduktion der täglichen Dosis.

Metabolismus
Der Abbau von Depakine Chronosphere findet im wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.

Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.
Bei Depakine Chronosphere beträgt die Eliminationshalbwertzeit 13 bis 16 Stunden. Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren.

Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).
Das pharmakokinetische Profil von Depakine Chronosphere wird durch die Einnahme von Mahlzeiten nicht beeinflusst.

Präklinische Daten

Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.

Mutagenität
Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in vivo.

Karzinogenität
Die Verabreichung von Valproat an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet. Weil diese Resultate nicht reproduzierbar sind und aufgrund der chemischen Struktur des Arzneimittels und des Fehlens einer Genotoxizität, wird Natriumvalproat als nicht karzinogen eingestuft.

Fertilität
Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet. Embryotoxische und teratogene Effekte wurden in allen getesteten Spezies beobachtet (Ratte, Maus, Hase und Affe).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilität
Dieses Arzneimittel darf nicht zusammen mit warmen Mahlzeiten oder warmen Getränken verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Depakine Chronosphere wird im Urin teilweise in Form von Ketokörpern ausgeschieden. Dies kann zu falsch positiven Interpretationen einer Urinuntersuchung auf Ketokörper aus anderen Gründen führen.

Haltbarkeit
Nach dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.

Besondere Lagerungshinweise
Depakine Chronosphere ist in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren.
Nicht in den Kühlschrank legen. Nicht gefrieren. Nicht in der Nähe einer Wärmequelle aufbewahren (Heizkörper usw.) und nicht der Hitze aussetzen.

Hinweise für die Handhabung
Die kugelförmigen Granula von Depakine Chronosphere sind geschmacklos und müssen vorzugsweise eingenommen werden, indem sie auf weiche Speisen (Joghurt, Mus, Quark usw.) oder in Getränk (Orangensaft usw.), das kalt ist oder Raumtemperatur hat, gestreut werden. Depakine Chronosphere darf nicht zusammen mit warmen Speisen oder warmen Getränken (Suppe, Kaffee, Tee usw.) verabreicht werden.
Depakine Chronosphere darf nicht in einem Saugfläschchen verabreicht werden, da die Granula den Sauger verstopfen können.
Wenn die Granula mit einer Flüssigkeit eingenommen werden und einige der Granula am Glas kleben bleiben, wird empfohlen, das Glas mit einer geringen Menge Wasser auszuspülen.
Die Mischung muss unverzüglich geschluckt und darf nicht zerkaut werden. Sie darf nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.
Aufgrund der verlängerten Freisetzungsmethode und der Art der sonstigen Bestandteile der Formulierung wird die inerte Matrix des Granulats im Verdauungstrakt nicht resorbiert; sie wird nach Freisetzung der Wirkstoffe in die Fäzes ausgeschieden.
(Siehe auch Spezielle Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung».)

Zulassungsvermerk

57140 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

Juli 2005.