AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gadofosveset Trinatrium.

Hilfsstoffe: Fosveset, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Injektionslösung enthält 244 mg (corresp. 0,25 mmol) Gadofosveset Trinatrium als Wirkstoff. Die Durchstechflasche zu 10 ml enthält 2,44 g (2,5 mmol) Gadofosveset Trinatrium. Die Durchstechflasche zu 20 ml (15 ml Füllung) enthält 3,66 g (3,75 mmol) Gadofosveset Trinatrium. Die Durchstechflasche zu 20 ml (20 ml Füllung) enthält 4,88 g (5 mmol) Gadofosveset Trinatrium. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Fertiglösung Vasovist sind nachstehend aufgeführt:

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vasovist ist zur kontrastverstärkten Magnetresonanzangiographie (MRA) bei Patienten mit vermuteter oder bekannter Gefässerkrankung indiziert.

Dosierung/Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur zur diagnostischen Anwendung bestimmt.
Vasovist wird als intravenöse Bolusinjektion per Hand oder als Powerinjektion innerhalb von maximal 30 Sekunden appliziert; anschliessend wird mit 25–30 ml physiologischer Kochsalzlösung nachgespült.

Erwachsene: 0,12 ml/kg Körpergewicht (entspr. 0,03 mmol/kg).

Maximale Dosis: Vasovist wurde beim Menschen bis zu einer Dosis von 0,15 mmol/kg getestet.

Bildgebungszeiten
Die dynamische Bildgebung beginnt unmittelbar nach der Injektion. Wenn das dynamische Scanning beendet ist, kann die Bildgebung unter Steady-state-Bedingungen beginnen. In klinischen Studien erfolgte die Bildgebung bis ca. eine Stunde nach der Injektion.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Niereninsuffizienz
Da Gadofosveset in erster Linie über den Urin aus dem Körper ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz sollte eine High-Flux-Dialysemembran angewendet werden, da die Elimination bei der Anwendung von Low-Flux-Membranen weniger effizient ist.

Leberinsuffizienz
Untersuchungen bei Child Pugh C liegen nicht vor.

Pädiatrie
Für Personen unter 18 Jahren liegen noch keine klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird daher nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung diagnostischer Verfahren mit Hilfe eines MRT-Kontrastmittels muss unter der Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin mit entsprechender Qualifikation und genauer Kenntnis des durchzuführenden Verfahrens erfolgen. Entsprechende Arzneimittel und Instrumente sollten verwendungsbereit sein, um auf eventuelle Komplikationen im Zusammenhang mit der Anwendung des MRT-Verfahrens reagieren und bei potenziellen schweren Reaktionen auf das Kontrastmittel selbst eine entsprechende Notfalltherapie einleiten zu können. Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanztomographie, insbesondere der Ausschluss von Herzschrittmachern und ferromagnetischen Implantaten müssen beachtet werden.
Wie auch bei anderen kontrastverstärkten diagnostischen Verfahren wird empfohlen, den Patienten nach Anwendung des Verfahrens noch unter Beobachtung zu stellen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit anamnestisch bekannter Allergie, Niereninsuffizienz oder Überempfindlichkeitsreaktion auf Arzneimittel.

Überempfindlichkeit
Die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion, einschliesslich schwerer, lebensbedrohender, tödlicher, anaphylaktoider oder kardiovaskulärer Reaktionen oder anderer idiosynkratischer Reaktionen sollte insbesondere bei Patienten mit bekannter klinischer Überempfindlichkeit, früheren Reaktionen auf Kontrastmittel und einer Vorgeschichte von Asthma oder anderen allergischen
Störungen in Betracht gezogen werden. Erfahrungen mit anderen Kontrastmitteln zeigen, dass bei diesen Patienten ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
Wie bei anderen Kontrastmitteln können Reaktionen verzögert (nach Stunden bis Tagen) auftreten. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Verabreichung des Kontrastmittels sofort abgebrochen und erforderlichenfalls eine entsprechende Therapie über einen Venenzugang eingeleitet
werden. Deshalb ist es ratsam, für die intravenöse Verabreichung des Kontrastmittels eine flexible Verweilkanüle zu verwenden. Da nach intravenöser Verabreichung des Kontrastmittels schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können, müssen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden, um im Notfall unverzüglich reagieren zu können. Deshalb sollten entsprechende Arzneimittel, Trachealtubus und Beatmungsgerät griffbereit sein.

Elektrokardiographische Veränderungen
15 Minuten Post-Injektion haben EKG-Untersuchungen bei etwa 5% der Patienten Verlängerungen der QTC-Zeit um 30 bis 60 msec gezeigt. Bei Patienten mit schweren Herzkreislauferkrankungen darf Vasovist nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Vasovist ist geboten: bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder entsprechender Familienanamnese,
bei Patienten, die bereits mit Rhythmusstörungen auf repolarisationsverlängernde Medikamente reagiert haben, bei Patienten, die mit einem repolarisationsverlängernden Medikament behandelt werden, wie zum Beispiel Klasse III-Antiarrhytmika (z.B. Amiodaron, Sotalol),
bei Patienten mit unbehandelter Hypokaliämie.

Interaktionen

Da Vasovist an Albumin gebunden ist, besteht im Allgemeinen die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen Plasmaprotein-gebundenen Arzneimitteln (z.B. Ibuprofen und Warfarin), d.h. es kann zur Konkurrenz um die Bindungsstelle an das Plasmaprotein kommen. Bei Patienten, welche mit Arzneimitteln behandelt werden, welche stark ans Albumin binden, soll Vasovist mit Vorsicht angewendet werden. In einer Reihe von in-vitro-Studien zur Arzneimittelwechselwirkung (bei 4,5% humanem Serumalbumin und humanem Plasma) zeigte Gadofosveset in klinisch relevanten Konzentrationen keine unerwünschten Wechselwirkungen mit Digitoxin, Propranolol, Verapamil, Warfarin, Phenprocoumon, Ibuprofen, Diazepam, Ketoprofen, Naproxen, Diclofenac und Piroxicam.
Eine klinische Studie ergab, dass Vasovist die ungebundene Fraktion von Warfarin im Plasma nicht beeinflusst. Deshalb könnte angenommen werden, dass die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und die Wirksamkeit von Vasovist nicht beeinträchtigt wurden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Vasovist während der Schwangerschaft vor.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Gadofosveset Trinatrium beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vasovist soll bei schwangeren und stillenden Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund des pharmakodynamischen Profils wird damit gerechnet, dass Vasovist keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Es wurden jedoch keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Die möglichen unerwünschten Wirkungen, u.a. die verspäteten Reaktionen sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Reaktionen waren Pruritus, Parästhesien, Kopfschmerzen (ohne nähere Angaben), Übelkeit, Vasodilatation, brennendes Gefühl (ohne nähere Angaben) und Geschmacksstörungen. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer. Die meisten unerwünschten Reaktionen (80%) traten innerhalb von 2 Stunden auf. Reaktionen können verzögert (nach Stunden bis Tagen) auftreten.
Vier schwere unerwünschte Ereignisse wurden von Patienten berichtet, die 0,03 mmol/kg Vasovist erhielten. Eines der schweren unerwünschten Ereignisse stand wahrscheinlich mit dem Arzneimittel im Zusammenhang. Der Patient zeigte eine anaphylaktoide Reaktion, die nach 5 Minuten wieder verschwand.
Die Häufigkeit der nachstehend berichteten unerwünschten arzneimittelbedingten Reaktionen basiert auf den Daten von klinischen Studie (N gesamt = 1'321 Patienten, alle Dosierungen; Zusammenhang zu Medikation durch Prüfarzt bestimmt).

Infektionen

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Nasopharyngitis.

Selten (<1:1'000): Zellulitis, Infektionen des Harntraktes.

Blut und Lymphsystems

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Vermindertes Hämoglobin, vermindertes Albumin im Blut, erhöhte Neutrophilenzahl, verminderte Erythrozytenzahl, verminderte Leukozytenzahl, verminderte totale Eisenbindungskapazität. Selten (<1:1'000): Erhöhte Eosinophilenzahl, verminderte Thrombozytenzahl, verminderter Eisengehalt im Blut, erhöhtes Serum-Ferritin.

Immunsystem

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Überempfindlichkeit.

Selten (<1:1'000): Anaphylaktoide Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Hyperglykämie, Hypokalziämie.

Selten (<1:1'000): Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Störungen des Elektrolythaushaltes, Hypernatriämie, Appetitlosigkeit.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Angstzustand.

Selten (<1:1'000): Halluzinationen, Alpträume.

Nervensystem

Häufig ( ?1:100): Kopfschmerzen, Parästhesien, Dysgeusie, brennendes Gefühl.

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Ageusie, Taumeligkeit (ausser Vertigo), Tremor, Hypästhesien, Parosmie. Selten (<1:1'000): Unfreiwillige Muskelkontraktionen.

Augen

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): verstärkte Lakrimation.

Selten (<1:1'000): Asthenopie, Gefühl eines Fremdkörpers im Auge.

Ohr und Innenohr

Selten (<1:1'000): Ohrenschmerzen.

Herz

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): AV-Block ersten Grades, Tachykardie, EKG mit verlängertem QT-Intervall. Selten (<1:1'000): Herzflattern, Myokardischämie, Vorhofflimmern, Bradykardie, Palpitationen, EKG mit ST-Segment-Depression, EKG mit Abnahme der T-Wellen-Amplitude, unregelmässiges EKG, unregelmässiger Puls.

Gefässe

Häufig ( ?1:100): Vasodilatation.

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Hypertonie, Phlebitis.

Selten (<1:1'000): Arteriosklerose, Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Dyspnoe.

Selten (<1:1'000): Atemdepression, Husten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig ( ?1:100): Übelkeit.

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Erbrechen, Brechreiz, Diarrhoe, Oberbauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Hypästhesie der Lippen, Hypersekretion von Speichel.

Selten (<1:1'000): Dyspepsie, Schmerzen im pharyngo-laryngealen Bereich.

Leber und Galle

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Erhöhte Aspartat-Aminotransferase, anormale Leberfunktionstests, erhöhte Laktat-Dehydrogenase.

Selten (<1:1'000): Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut.

Haut

Häufig ( ?1:100): Pruritus.

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Urtikaria, Erytheme, Hautausschlag, verstärktes Schwitzen. Selten (<1:1'000): Kalter Schweiss.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Muskelkrämpfe, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, Gliederschmerzen, erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut.

Selten (<1:1'000): Muskelverspannung, Schweregefühl.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Hämaturie, Mikroalbuminurie, Glykosurie, erhöhtes Kreatinin im Blut. Selten (<1:1'000): Harnzwang, Nierenschmerzen, Drang zu häufigem Wasserlassen.

Allgemeine Störungen

Häufig ( ?1:100): Kältegefühl.

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Schmerzen in der Leistenbeuge.

Selten (<1:1'000): Beckenschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Schwächegefühl, Druckgefühl in der Brust, Hitzegefühl.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich ( ?1:1'000, <1:100): Schmerzen, Kältegefühl, Erythem.

Selten (<1:1'000): Thrombose, Quetschungen, Entzündung, brennendes Gefühl, Extravasation, Hämorrhagie, Pruritus, Druckgefühl.
Wie andere intravenöse Kontrastmittel kann Vasovist mit anaphylaktoiden Reaktionen bzw. Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden sein, die durch Hauterscheinungen, Atem- und/oder Herz-Kreislaufsymptome gekennzeichnet sind und zu Schock führen können.

Überdosierung

Vasovist wurde am Menschen bis zu einer Dosis von 0,15 mmol/kg (das 5-fache der klinischen Dosis) getestet. Bei Überdosierung sollte sich die Behandlung auf die Unterstützung aller Lebensfunktionen und eine sofortige symptomatische Therapie richten. Gadofosveset kann durch eine High-Flux-Dialyse aus dem Körper entfernt werden. Nach 3 Dialysen bleibt eine Plasmakonzentration entsprechend 15% von Cmax. Nach 14 Tagen betrug die Plasmakonzentration immer noch 3% von Cmax .

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V08CA (paramagnetisches Kontrastmittel)

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Gadofosveset Trinatrium ist ein stabiles Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure-Chelat (GdDTPA), das mit einer Diphenylzyklohexylphosphat-Gruppe substituiert ist und bindet reversibel an humanes Serumalbumin. Die Proteinbindung spielt eine wichtige Rolle für die MR-Bildgebungseigenschaften und verstärkt die T1-Relaxivität bis zum 10-fachen gegenüber nicht proteingebundenen Gadolinium-Chelaten. In Studien am Menschen verkürzt Gadofosveset die T1-Werte von Blut beträchtlich bis
zu maximal 4 Stunden nach intravenöser Bolusinjektion. Die Relaxivität im Plasma wurde mit 33,4 bis 45,7 mM–1s–1 in dem Dosisbereich von bis zu 0,05 mmol/kg bei 20 MHz gemessen. Hochauflösende MRA-Scans der Gefässstrukturen wurden bis zu einer Stunde nach Verabreichung von Vasovist erhalten.

Pharmakokinetik

Plasmapharmakokinetik
Das Plasmakonzentration-Zeit-Profil von intravenös verabreichtem Gadofosveset entspricht einem offenen Zweikompartimentmodell. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 0,03 mmol/kg betrug die mittlere Distributionshalbwertszeit (t½?) 0,48 ± 0,11 Stunden, und die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½?) 16,3 ± 2,6 Stunden. Die mittlere Gesamt-Clearance betrug 6,57 ± 0,97 ml/h/kg nach Verabreichung einer Dosis von 0,03 mmol/kg.

Distribution
Das Distributionsvolumen von Gadofosveset beträgt 148 ± 16 ml/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt im Bereich von 80% bis 87%.

Metabolismus
Gadofosveset wird nicht metabolisiert.

Elimination
Gadofosveset wird mit 83,7% vorrangig über den Urin ausgeschieden. Die Elimination erfolgte innerhalb von 14 Tagen über den Urin. Vierundneunzig Prozent (94%) der Ausscheidung über den Urin erfolgte in den ersten 72 Stunden. Ein kleiner Teil der Dosis von Gadofosveset fand sich in den Faeces wieder (4,7%, Bereich 1,1–9,3%).

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Niereninsuffizienz
Bei mittelschwerer (CLC 30–50 ml/min.) und schwerer (CLC <30 ml/min.) Niereninsuffizienz ist die Elimination von Gadofoveset verzögert. Die AUC steigt von 7,17 auf 13,8 bzw. auf 18,4 mmol × h/l an.

Leberinsuffizienz
In einer klinischen Studie beeinträchtigte mittelschwere Leberinsuffizienz (Klassifikation Child-Pugh B) die Plasma-Pharmakokinetik und die Proteinbindung von Gadofosveset (0,05 mmol/kg intravenös verabreichte Bolusdosis) nicht signifikant im Vergleich zu der einer Gruppe gleichaltriger normaler Probanden. Eine leichte Abnahme der Elimination von Gadofosveset über die Faeces wurde bei Probanden mit Leberfunktionsstörung (2,7%) im Vergleich zu normalen Probanden (4,8%) festgestellt. Bei Child Pugh C liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Ausgehend von den üblichen Studien über Sicherheitspharmakologie, akute Toxizität, chronische Toxizität, örtliche Verträglichkeit, Potenzial zur Kontaktsensibilisierung, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität ergeben die präklinischen Daten zur Sicherheit keine besondere Gefahr für den Menschen.
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
In tierexperimentellen Studien ergab sich kein Hinweis auf ein Teratogenitätsrisiko, auf Fertilitätsstörungen oder Störungen der Fetal-, Perinatal- bzw. Postnatalentwicklung.
In einer Tierstudie wurde nachgewiesen, dass weniger als 1% der verabreichten Dosis Gadofosveset in die Muttermilch übergeht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Klinische Studien mit Vasovist ergaben keine speziellen Hinweise auf eine potenzielle Wechselwirkung von Vasovist im Labortest.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C). Nicht im Kühlschrank aufbewahren und nicht gefrieren. Durchstechflasche im Umkarton lichtgeschützt aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Inspektion
Vasovist wird als klare, farblose bis schwach gelbe wässerige Fertiglösung geliefert.
Kontrastmittel dürfen nicht verwendet werden bei schwerer Verfärbung, Vorhandensein von Partikeln oder defektem Behältnis.

Handhabung
Durchstechflaschen, die Vasovist enthalten, sind nicht zur Entnahme mehrfacher Dosen bestimmt. Der Gummistopfen darf nie mehr als einmal durchstochen werden. Nach Entnahme der Lösung aus der Durchstechflasche ist Vasovist sofort zu verwenden. Alle Lösungsreste, die nicht bei einer Untersuchung verwendet werden, müssen verworfen werden.

Zulassungsvermerk

57468 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Schering (Schweiz) AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Oktober 2005.