AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rimonabant.

Hilfsstoffe: Laktose, Excip pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg Rimonabant.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Acomplia ist indiziert als Zusatztherapie zu einer leicht hypokalorischen Diät und zu einer Bewegungstherapie für die Behandlung von adipösen Patienten (BMI Â≥30 kg/m²) und von übergewichtigen Patienten (BMI Â≥27 kg/m²) mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor (siehe «Klinische Wirksamkeit»), sofern geeignete gewichtsreduzierende Massnahmen wie Diät und/oder Bewegungstherapien alleine ungenügend wirksam waren.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen wird die Einnahme einer Tablette pro Tag morgens vor dem Frühstück empfohlen. Die Therapie sollte zusammen mit einer milden kalorien-reduzierten Diät eingeführt werden. Sicherheit und Wirksamkeit von Acomplia wurden in klinischen Studien während maximal 2 Jahren untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Es sind keine Dosis-Anpassungen nötig, weder bei älteren Patienten noch bei Patienten mit leichter oder mässiger Leber- oder Niereninsuffizienz. Starke Einschränkungen der Nieren- und Leberfunktion siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Acomplia bei Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Rimonabant oder einem der Hilfsstoffe.
Stillzeit.
Vorliegen einer schweren depressiven Erkrankung und/oder einer antidepressiven Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Depressive Störungen oder Stimmungsschwankungen mit depressiven Symptomen wurden bei bis zu 10% und Suizidgedanken wurden bei bis zu 1% der Patienten berichtet, die Rimonabant 20 mg einnehmen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit aktuell bestehenden Suizidgedanken und/oder mit Suizidgedanken und depressiven Störungen in der Krankengeschichte sollte Rimonabant nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen»).
Die Adipositas ist eine Erkrankung, die mit depressiven Störungen assoziiert sein kann. Depressive Störungen können mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, selbst verletzende Handlungen und Suizid einhergehen. Der verschreibende Arzt sollte sorgfältig abklären, ob der Patient in der Vergangenheit eine depressive Störung hatte, um die potenziellen Risiken einer Behandlung mit Rimonabant abzuschätzen.
Insbesondere Patienten mit depressiven Störungen/Stimmungsschwankungen in der Krankengeschichte (sowie Verwandte und sonstige Betroffene) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung solcher Symptome hingewiesen werden und darauf, dass bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung mit Rimonabant abzubrechen und sofort ein Arzt aufzusuchen ist. Falls während der Behandlung mit Rimonabant Depressionen diagnostiziert werden, ist die Behandlung abzubrechen. Der Patient sollte entsprechend überwacht werden und eine Behandlung der Depression sollte in Betracht gezogen werden. Die Adipositas ist eine Erkrankung, die mit sonstigen psychischen Erkrankungen assoziiert sein kann. Eine Therapie mit Rimonabant wird nicht empfohlen bei Patienten mit unbehandelten psychischen Erkrankungen. Falls während der Behandlung mit Rimonabant eine psychische Erkrankung diagnostiziert wird, ist die Behandlung abzubrechen. Der Patient sollte entsprechend überwacht werden und eine Behandlung für diese Erkrankung sollte in Betracht gezogen werden. Rimonabant wird in der Leber metabolisiert, deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Pharmakokinetik und Unbedenklichkeit von Rimonabant ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden; daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion liegen begrenzte Erfahrungen vor, und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Rimonabant darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rimonabant bei der Behandlung von Patienten über 75 Jahre wurden nicht ausreichend gezeigt. Rimonabant sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Rimonabant wurde bei Patienten mit einer antiepileptischen Behandlung nicht untersucht. In den klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen Rimonabant und Placebo beobachtet. Trotzdem sollte Rimonabant bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, siehe auch «Präklinische Daten». Die klinische Wirkung (Gewichtsreduktion) von Rimonabant bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe war geringer als bei Kaukasiern. Dies könnte durch eine höhere Rimonabant-Clearance verursacht sein, die zu einer geringeren Plasmakonzentration im Vergleich zu Kaukasiern führt (siehe «Pharmakokinetik»).
Rimonabant sollte in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon) mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»).
Acomplia enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-
Malabsorption sollten Acomplia nicht einnehmen.
Die Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis von Acomplia nicht zu steigern. Die Sicherheit von Dosen über 20 mg pro Tag ist nicht dokumentiert.
Effekte auf die Fertilität und den Oestruszyklus siehe «Präklinische Daten».
Patienten mit einem kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt oder Schlaganfall etc.) vor weniger als 6 Monaten waren von Studien mit Rimonabant ausgeschlossen.

Interaktionen

Rimonabant wird in vitro sowohl durch CYP3A4 als auch durch Amidohydrolase-Stoffwechselwege (hauptsächlich hepatisch) metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Rimonabant. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren führt vermutlich zu einer verminderten Exposition gegenüber Rimonabant.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Wirkung von Rimonabant 

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem potenten CYP3A4-Inhibitor) erhöht die AUC von Rimonabant um 104% (95% Vertrauensbereich: 40% -197%). Eine ähnliche Erhöhung der Exposition ist durch andere potente CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Acomplia und potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon) ist deshalb Vorsicht geboten. Obwohl die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) nicht untersucht worden ist, wird angenommen, dass die gleichzeitige Gabe von potenten CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Rimonabant reduzieren und zu einem Verlust an Wirksamkeit führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Orlistat, Ethanol oder Lorazepam hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Rimonabant.

Einfluss von Rimonabant auf die Wirkung anderer Arzneimittel 

Der inhibitorische Effekt auf CYP2C8 wurde in vivo nicht untersucht. Rimonabant hatte jedoch einen geringen inhibitorischen Effekt auf CYP2C8 in vitro. Das inhibitorische Potenzial auf CYP2C8 in vivo scheint gering zu sein. Rimonabant hemmt oder induziert keine anderen CYP-Enzyme oder P-Glycoprotein (P-gp) in vitro. Diese Beobachtung wurde klinisch durch spezifische Interaktionsstudien bestätigt, in denen Midazolam (CYP3A4-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat) untersucht wurden. Mit Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine Interaktionsstudien vor. Die Steady-State-Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums mit einer Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination wurde durch die gleichzeitige Gabe von Rimonabant nicht signifikant verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft 

Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf mögliche Missbildungen (Omphalozele) hin (siehe «Präklinische Daten»). Acomplia sollte aus diesen Gründen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutlich erforderlich.

Stillzeit 

Rimonabant konnte in der Muttermilch von stillenden Ratten gefunden werden und kann den Saugreflex hemmen. Es ist nicht bekannt, ob Rimonabant in die menschliche Muttermilch übergeht. Acomplia ist bei stillenden Patientinnen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Kognitive Untersuchungen in Studien zur klinischen Pharmakologie zeigten, dass Rimonabant keine signifikanten Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten und keine sedierende Wirkung aufweist.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten 

Sehr häufig (>1/10), häufig (<1/10 >1/100), gelegentlich (<1/100 >1/1000), selten (<1/1000 >1/10'000), sehr selten (<1/10'000). Die Verträglichkeit von Acomplia 20 mg wurde bei etwa 2500 Patienten untersucht, die in klinischen Studien eingeschlossen waren, welche die metabolischen und gewichtsminderden Wirkungen von Acomplia 20 mg bei übergewichtigen und adipösen Patienten untersucht haben, sowie bei etwa 3800 Patienten in klinischen Studien für andere Indikationen. In den Placebo-kontrollierten Studien mussten 15,7% der mit Acomplia 20 mg behandelten Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abbrechen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Nausea, Stimmungsschwankungen mit depressiven Symptomen, depressive Störungen, Angst und Schwindel. Bei 3,2% der Patienten mit einer Adipositas bzw. der übergewichtigen Patienten, die darüber hinaus einen oder mehrere Risikofaktoren aufwiesen, traten unter der Behandlung mit Rimonabant 20 mg depressive Störungen auf. Diese waren in der Regel leicht oder mittelschwer und waren in allen Fällen nach entsprechender Behandlung oder nach Absetzen von Rimonabant reversibel und zeigten kein unterschiedliches Erscheinungsbild im Vergleich mit den Fällen, die in den Kontrollgruppen auftraten. Patienten mit floriden Depressionen und anderen psychiatrischen Erkrankungen, sowie Patienten mit schweren Depressionen, mit Suizidversuch und mit rezidivierenden Depressionen in der Anamnese wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Die folgende Tabelle zeigt die bei der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen in vier Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei Patienten, die zur Gewichtsreduktion behandelt wurden. Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen traten mit einer signifikativ grösseren Häufigkeit als unter Placebo auf (Ereignisse Â≥1%) oder wurden als klinisch relevant beurteilt (Ereignisse <1%). Sie werden per Organklasse und ein- bzw. zweijähriger Behandlung aufgeführt.

Einjährige Behandlung (4 Studien) 

Systemorganklassen             Acomplia    Placebo, 
Unerwünschte Wirkungen         20 mg,      % der    
                               % der       Patienten
                               Patienten   (N= 1602)
                               (N= 2503)            
Infektionen und Infestationen                       
Infektion der oberen Atemwege  12,4        11,4     
Virale Gastroenteritis         3,6         2,9      
Nasopharyngitis                -           -        
Harnwegsinfektion              -           -        
Gastroenteritis                -           -        
Psychiatrische Störungen                            
Angst                          5,6         2,4      
Schlaflosigkeit                5,4         3,2      
Stimmungsänderungen mit                             
 depressiven Symptomen         4,8         3,1      
Depressive Störungen           3,2         1,6      
Reizbarkeit                    1,9         0,6      
Parasomnie                     1,5         0,2      
Nervosität                     1,2         0,2      
Schlafstörungen                1,0         0,4      
Störungen des Nervensystems                         
Benommenheit                   7,5         4,9      
Amnesie                        1,6         0,9      
Hypästhesie                    1,6         0,6      
Ischialgie                     1,0         0,4      
Vaskuläre Störungen                                 
Hot flush                      1,9         0,7      
Gastrointestinale Störungen                         
Nausea                         11,9        4,9      
Diarrhöe                       6,3         4,8      
Erbrechen                      4,0         2,2      
Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes       
Pruritus                       1,2         0,5      
Hyperhydrose                   1,2         0,5      
Störungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes  
und der Knochen                                     
Tendinitis                     2,1         1,0      
Muskelkrampf                   1,4         1,0      
Muskelspasmus                  1,0         0,5      
Rückenschmerzen                -           -        
Allgemeine Störungen                                
Grippe                         8,9         8,6      
Asthenie/Müdigkeit             6,0         5,0      
Verletzung, Vergiftung und Behandlungskomplikationen
Verstauchung                   3,0         2,1      
Kontusion                      2,2         0,6      
Sturz                          1,9         1,4      
Systemorganklassen             Acomplia    Placebo, 
Unerwünschte Wirkungen         20 mg,      % der    
                               % der       Patienten
                               Patienten   (N= 466) 
                               (N= 688)             
Infektionen und Infestationen                       
Infektion der oberen Atemwege  -           -        
Virale Gastroenteritis         -           -        
Nasopharyngitis                10,3        8,8      
Harnwegsinfektion              2,8         2,1      
Gastroenteritis                2,5         1,1      
Psychiatrische Störungen                            
Angst                          -           -        
Schlaflosigkeit                -           -        
Systemorganklassen             Acomplia    Placebo, 
Unerwünschte Wirkungen         20 mg,      % der    
                               % der       Patienten
                               Patienten   (N= 466) 
                               (N= 688)             
Stimmungsänderungen mit                             
 depressiven Symptomen         -           -        
Depressive Störungen           1,6         0,4      
Reizbarkeit                    -           -        
Parasomnie                     -           -        
Nervosität                     -           -        
Schlafstörungen                -           -        
Störungen des Nervensystems                         
Benommenheit                   -           -        
Amnesie                        -           -        
Hypästhesie                    -           -        
Ischialgie                     -           -        
Vaskuläre Störungen                                 
Hot flush                      -           -        
Gastrointestinale Störungen                         
Nausea                         2,8         1,7      
Diarrhöe                       -           -        
Erbrechen                      2,0         1,3      
Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes       
Pruritus                       -           -        
Hyperhydrose                   -           -        
Störungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes  
und der Knochen                                     
Tendinitis                     -           -        
Muskelkrampf                   -           -        
Muskelspasmus                  -           -        
Rückenschmerzen                7,3         5,2      
Allgemeine Störungen                                
Grippe                         9,2         7,5      
Asthenie/Müdigkeit             -           -        
Verletzung, Vergiftung und Behandlungskomplikationen
Verstauchung                   -           -        
Kontusion                      2,2         0,6      
Sturz                          -           -

Zweijährige Behandlung (2 Studien) 

In der Analyse der gepoolten Daten aller Studien, die zur Behandlung von übergewichtigen und adipösen Patienten sowie bei
anderen Indikationen durchgeführt wurden, sind folgende unerwünschte Wirkungen aufgetreten: Gelegentlich (<1% und Â≥0,1%): Lethargie, Nächtliches schwitzen, Paniksymptome, Schluckauf, Wutgefühl, Dysphorie und emotionale Verstimmungen, Suizidalität.

Selten (<0,1%): Halluzinationen.
In den klinischen Studien für andere Indikationen wurde von folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen häufig berichtet: Infektionen: Sinusitis.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit, Anorexie.

Nervensystem: Aufmerksamkeitsstörungen.

Gastrointestinale Störungen: Mundtrockenheit, Magenverstimmungen.
Über folgende unerwünschte Wirkungen wurde in Post-Marketing Studien berichtet (Häufigkeit unbekannt): Psychische Störungen: Aggressivität, aggressives Verhalten.

Veränderungen der Laborwerte 

Laborwerte wurden durch Acomplia nicht beeinflusst.

Überdosierung

Die Erfahrungen zur Überdosierung mit Rimonabant sind begrenzt. In einer Verträglichkeitsstudie, in der einer begrenzten Anzahl von Personen Einmalgaben von bis zu 300 mg verabreicht wurden, wurden nur leichte Symptome beobachtet. Hierunter waren Kopfschmerzen, Euphorie, Müdigkeit und Schlaflosigkeit. Das pharmakokinetische Profil zeigt, dass ein Expositionsplateau bei 180 mg erreicht ist. Es gibt kein spezifisches Antidot für Rimonabant; daher sollten im Falle einer Überdosierung geeignete Massnahmen eingeleitet werden. Die Behandlung sollte die üblichen Massnahmen umfassen, die generell bei einer Überdosierung ergriffen werden, wie Freihalten der Atemwege, Beobachtung der kardiovaskulären Funktionen und allgemeine symptomatische und unterstützende Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
Rimonabant ist ein selektiver Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1) -Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen eines
Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten in vitro und in vivo hemmt.
Das Endocannabinoidsystem ist ein physiologisches System, das im zentralen Nervensystem und peripheren Geweben einschliesslich Adipozyten vorkommt und das die Energiebilanz, den Glucose- und Lipidstoffwechsel und das Körpergewicht steuert. In den Neuronen des mesolimbischen Systems moduliert es die Aufnahme von sehr schmackhaften, süssen oder fettreichen Nahrungsmitteln.

Klinische Wirksamkeit 

Gewichtsreduktion 

In den Phase-2- und Phase-3-Studien wurden insgesamt mehr als 6800 Patienten eingeschlossen. Die Patienten in den Phase-3-Studien hielten während der Studie eine kalorienreduzierte Ernährung ein, die von einem Ernährungsberater vorgegeben wurde. Die Patienten wurden angehalten, ihre körperliche Aktivität zu erhöhen. Die Patienten hatten bei Einschluss einen BMI Â≥30 kg/m² oder BMI >27 kg/m² und eine gleichzeitig bestehende Hypertonie und/oder Dyslipidämie. Etwa 80% der Studienpopulation waren Frauen, 87% Kaukasier und 9% schwarzer Hautfarbe. Die Erfahrung bei Patienten über 75 Jahre und Orientalen/Asiaten ist begrenzt.
In drei Studien mit Patienten ohne Diabetes wurde eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion vom Ausgangswert nach Anwendung von Acomplia 20 mg über ein Jahr gezeigt. Die mittlere Gewichtsreduktion nach einem Jahr betrug für Acomplia 20 mg 6,5 kg, bezogen auf den Ausgangswert, gegenüber 1,6 kg für die Placebogruppe (Differenz -4,9 kg, CI95% -5,3; -4,4, p <0,001). In einer Studie bei Typ-2-Diabetikern betrug die Gewichtsreduktion nach einem Jahr 5,3 kg in der Acomplia 20 mg Gruppe gegenüber 1,4 kg in der Placebogruppe (Differenz -3,9 kg, CI95% -4,6; -3,3, p <0,001).
Der Anteil der Patienten, die nach einem Jahr 5% und 10% ihres Ausgangsgewichtes reduzierten, wird in der folgenden Tabelle in Prozent angegeben:

           Nicht-Diabetes-      Diabetes Studie     
           Studie                                   
           Placebo    Acomplia  Placebo     Acomplia
                      20 mg                 20 mg   
nITT       1254       2164      348         339     
Aus-                                                
gangs-                                              
gewicht                                             
(kg)       101        101       96          95      
Probanden                                           
mit einer                                           
5%igen                                              
Gewichts-                                           
reduktion  19,7%      50,8%     14,5%       49,4%   
Differenz                                           
(CI 95%)   31,1% (28%; 34%)     34,9% (28%; 41%)    
Probanden                                           
mit einer                                           
10%igen                                             
Gewichts-                                           
reduktion  7,8%       27,0%     2,0%        16,2%   
Differenz                                           
(CI 95%)   19,2% (17%; 22%)     14,2% (10%; 19%)

Gewichtsreduktion und weitere Risikofaktoren 

In den Studien bei Patienten ohne Diabetes, in welchen eine gemischte Population von Patienten mit oder ohne (behandelte) Dyslipidämie eingeschlossen waren, wurde ein Anstieg des HDL-Cholesterins und ein Abfall der Triglyceride (zum Zeitpunkt ein Jahr) beobachtet. Unter Rimonabant 20 mg (Ausgangswert HDL-Cholesterin 1,24 mmol/l) wurde ein durchschnittlicher Anstieg
des HDL-Cholesterins von 0,19 mmol/l gesehen im Vergleich zu 0,09 mmol/l unter Placebo (Ausgangswert des HDL-Cholesterins
1,21 mmol/l). Der Unterschied war statistisch signifikant (p <0,001). Unter Rimonabant 20 mg wurde ein durchschnittlicher Abfall der Triglyceride von 0,23 mmol/l gesehen (Ausgangswert Triglyceride 1,62 mmol/l) im Vergleich zu einem Abfall von 0,04 mmol/l unter Placebo (Ausgangswert der Triglyceride 1,65 mmol/l). Die Differenz war statistisch signifikant (p <0,001). Es wird geschätzt, dass von den beobachteten Verbesserungen des HDL-Cholesterins und der Triglyceride bei Patienten, die Rimonabant 20 mg eingenommen hatten, etwa 50% direkte Wirkungen von Rimonabant waren und etwa 50% durch die Gewichtsreduktion erklärbar sind.
Im Allgemeinen zeigte Acomplia 20 mg keine signifikante Wirkung auf den Gesamt-Cholesterinspiegel oder den LDL-Cholesterinspiegel.
In der Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die entweder übergewichtig waren oder unter einer Adipositas litten und mit Metformin oder Sulfonylharnstoff behandelt waren, wurde eine Verbesserung des HbA1c-Wertes beobachtet. Die absolute Veränderung des HbA1c-Wertes war -0,6 für Rimonabant 20 mg (Ausgangswert 7,2%) und +0,1 unter Placebo (Ausgangswert 7,3%). Die Differenz war statistisch signifikant (Differenz -0,7%, CI95% -0,80; -0,5, p <0,001). Die Veränderungen des HDL-Cholesterins und der Triglyceride in dieser Population waren vergleichbar zu den Veränderungen in den Populationen ohne Diabetes. Von der beobachteten Verbesserung des HbA1c-Wertes bei Patienten, die Rimonabant 20 mg eingenommen hatten, waren etwa 50% durch direkte Wirkungen von Rimonabant bedingt und etwa 50% durch die Gewichtsreduktion erklärbar.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bis ca. 20 mg nahezu dosisproportional. Bei Dosen über 20 mg steigt die AUC weniger als dosisproportional.

Absorption 

Rimonabant zeigt eine hohe Permeabilität in vitro und ist kein Substrat für das P-Glycoprotein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rimonabant ist nicht bestimmt worden. Nach mehrfacher Gabe von 20 mg ein Mal täglich an Probanden im Nüchternzustand wurden maximale Plasmakonzentrationen (C max) von Rimonabant nach ca. 2 Stunden erreicht, die Steady-State-Plasmaspiegel wurden nach 13 Tagen erreicht (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Ctrough = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng × h/ml).
Die Rimonabant-Exposition im Steady State ist 3,3fach höher als die nach der ersten Gabe. Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten bei höherem Körpergewicht weniger Schwankungen zwischen Peak- und Trough-Plasmakonzentrationen, aber keine Unterschiede in der Steady-State-AUC. Bei zunehmendem Gewicht von 65 auf 200 kg ist zu erwarten, dass C max um 24% sinkt und dass C trough um 5% ansteigt. Die Zeit bis zur Erreichung des Steady State ist bei Patienten mit einer Adipositas infolge des höheren Verteilungsvolumens länger (25 Tage). Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rimonabant bei gesunden Nichtrauchern vergleichbar ist mit der bei Patienten, die rauchen.

Einfluss der Nahrung 

Probanden, die Rimonabant entweder im Nüchternzustand erhielten oder nach einer fettreichen Mahlzeit, wiesen im Falle der Nahrungszufuhr eine um 67% erhöhte C max bzw. um 48% erhöhte AUC auf. In klinischen Studien wurde Acomplia 20 mg morgens meist vor dem Frühstück verabreicht.

Distribution 

Die humane Plasmaproteinbindung von Rimonabant in vitro ist hoch (>99,9%) und über einen grossen Konzentrationsbereich nicht zu sättigen. Das scheinbare periphere Verteilungsvolumen von Rimonabant scheint mit dem Körpergewicht in Relation zu stehen. Patienten mit einer Adipositas haben offenbar ein höheres Verteilungsvolumen als normalgewichtige Probanden.

Metabolismus 

Rimonabant wird durch CYP3A4 und durch Amidohydrolase-Stoffwechselwege (hauptsächlich hepatisch) metabolisiert. Zirkulierende Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität bei.

Elimination 

Rimonabant wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschliessende biliäre Exkretion eliminiert. Nur ca. 3% der Rimonabant-Dosis werden mit dem Urin eliminiert, während ca. 86% der Dosis mit den Faeces als unveränderte Substanz und als Metaboliten ausgeschieden werden. Bei Patienten mit einer Adipositas ist die Eliminationshalbwertszeit wegen des grösseren Verteilungsvolumens länger (ca. 16 Tage) als bei Patienten ohne Adipositas (ca. 9 Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Ethnische Population 

In Studien mit Einmalgabe und Mehrfachgabe waren Cmax und AUC von Rimonabant bei gesunden Japanern und Kaukasiern vergleichbar, wohingegen die Eliminationshalbwertszeit bei Japanern kürzer (3-4 Tage) als bei Kaukasiern (ca. 9 Tage) war. Der Unterschied in der Halbwertszeit war auf unterschiedliche periphere Verteilungsvolumina zurückzuführen, infolge des geringeren Körpergewichts von Japanern.
Patienten mit schwarzer Hautfarbe können eine bis zu 31% geringere C max und eine um 43% niedrigere AUC haben als Patienten anderer ethnischer Populationen.

Geschlecht 

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bei weiblichen und männlichen Patienten vergleichbar.

Ältere Patienten 

Die Exposition bei älteren Patienten ist geringfügig höher als bei jüngeren Patienten. Auf Grund populationspharmakokinetischer Analysen (Altersspektrum 18-81 Jahre) wird geschätzt, dass ein 75-jähriger Patient eine um 21% höhere C max und eine um 27% höhere AUC hat als ein 40-jähriger Patient.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 

Eine leicht eingeschränkte Leberfunktion verändert die Rimonabant-Exposition nicht. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Rückschlüsse auf die Pharmakokinetik bei mässig eingeschränkter Leberfunktion zu ziehen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 

Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Rimonabant wurde nicht speziell untersucht. Populationspharmakokinetische Untersuchungen legen nahe, dass eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Rimonabant scheinbar nicht beeinflusst. Limitierte Daten legen nahe, dass Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion eine erhöhte Exposition haben (Anstieg der AUC um 40%). Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor.

Präklinische Daten

Folgende unerwünschte Wirkungen, die nicht in den klinischen Studien, sondern lediglich in den Studien mit Tieren unter ähnlichen Expositionsbedingungen aufgetreten sind, und die möglicherweise klinisch relevant sind, wurden festgestellt: sporadische Fälle von Konvulsionen bei Nagetieren und Makaken. Keinerlei Konvulsionen bei Hunden bei einer Studie, die 3 Monate dauerte. In einigen, nicht aber allen Fällen konnten die Konvulsionen mit der Handhabung (wie z.B. Stress) der Tiere in Zusammenhang gebracht werden. Eine prokonvulsive Aktivität durch Rimonabant wurde in einer von 2 pharmakologischen Sicherheitsstudien gefunden. Bei einer Behandlung mit Rimonabant wurden keine Nebenwirkungen auf das EEG von Ratten beobachtet.
In Standart-fertilitäts-studien bei weiblichen Ratten (Abgabe für 2 Wochen vor Paarung) traten abnormale Östruszyklen und eine Abnahme der Gelbkörper und des Fertilitäts-Index bei einer Dosierung von Rimonabant auf, die eine mütterliche Toxizität (30 und 60 mg/kg/Tag) einschliessen. Nach Anwendung von einer längeren Behandlungsdauer vor der Paarung (9 Wochen), die eine Erholung von der Initialwirkung von Rimonabant erlaubte, wurden keine Nebenwirkungen bei der Fertilität oder dem Östruszyklus gesehen. In Bezug auf die Reproduktionsparameter wurden bei 30 mg/kg/Tag keine Unterschiede zwischen behandelten Tieren und der Kontrollgruppe beobachtet, bei 60 mg/kg/Tag wurden die Wirkungen noch beobachtet (erniedrigte Anzahl der Gelbkörper, gesamte Anzahl der Implantationen, lebensfähige Föten).
Sporadische Malformationen (Anenzephalie, Microphtalmie, erweiterte Hirnventrikel und Omphalozele) wurden in embryofetalen Toxizitätsstudien bei Kaninchen mit Dosierungen, die einer klinischen Anwendung entsprechen, beobachtet. Obwohl bei diesen Dosierungen eine mütterliche Toxizität beobachtet wurde, kann ein Zusammenhang mit der Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Bei Ratten wurden keine behandlungsabhängigen Malformationen beobachtet. Die Wirkungen von Rimonabant auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten in Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag untersucht. Bei den Nachkommen trat im Zusammenhang mit der Behandlung eine erhöhte Mortalität im Zeitraum vor der Entwöhnungsphase auf. Die erhöhte Mortalität der Nachkommen könnte auch dem Versagen der Ernährung durch das Muttertier oder der Einnahme von Rimonabant über die Milch und/oder der Hemmung des Saugreflexes, der, wie in der Literatur beschrieben, bei neugeborenen Mäusen durch endocannabinoide Signalvermittlung über die CB1-Rezeptoren ausgelöst wird, zugeschrieben werden. Es gibt in der Literatur Berichte darüber, dass sich die räumliche Verteilung und Dichte der CB1-Rezeptoren im Gehirn während der Entwicklung sowohl bei Nagetieren als auch bei Menschen verändert. Eine sich daraus ergebende mögliche Relevanz bei der Anwendung eines CB1-Antagonisten ist nicht bekannt. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten zeigte die Exposition von Rimonabant in utero und in der Laktationsphase keine Veränderung in Bezug auf das Lernen oder das Gedächtnis, aber bei den Nachkommen wurden unklare Wirkungen auf die motorische Aktivität und dem akustischen Schreckreflex als ein Ergebnis einer Exposition mit Rimonabant beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit 

Acomplia Tabletten sind in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.

Zulassungsnummer

57608 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

September 2007.