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Information for professionals Pamifos® 3 mg/ml Opopharma AG AMZVZusammensetzungWirkstoff: Dinatrii pamidronas anhydricus. Hilfsstoffe: Acidum hydrochloricum, Natrium hydroxidum, Aqua ad iniectabilia. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInfusionslösungskonzentrat: 3 mg Pamidronat-Dinatrium pro 1 ml. Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTumorinduzierte Hyperkalzämie. Dosierung/AnwendungPamifos darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Infusionslösungskonzentrat Pamifos sollte mit einer Infusionslösung, die kein Kalzium enthält (z.B. einer 0,9% Kochsalzlösung oder einer 5% Glukoselösung), verdünnt und langsam infundiert werden. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 60 mg/h (1 mg/min) darf nicht überschritten werden. Die Konzentration von Pamifos in der Infusionslösung darf höchstens 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg sollte in der Regel in 250 ml Infusionslösung als zweistündige Infusion verabreicht werden. Zur Behandlung des multiplen Myeloms und der tumorinduzierten Hyperkalzämie wird jedoch empfohlen, eine Konzentration von 90 mg in 500 ml nicht zu überschreiten und die Infusion im Verlauf von 4 h zu verabreichen. Erwachsene und ältere Patienten Tumorinduzierte Hyperkalzämie Vor oder während der Behandlung mit Pamifos muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet sein. Ausgangswerte der Kalzium- Empfohlene konzentration im Serum Gesamtdosis (Gesamtkalzium = freies + eiweissbindendes Kalzium) (mmol/l) (mg%) (mg) <3,0 <12,0 15-30 3,0-3,5 12,0-14,0 30-60 3,5-4,0 14,0-16,0 60-90 >4,0 >16,0 90Die Gesamtdosis von Pamifos kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen aufgeteilt und an 2-4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal 90 mg. Im Allgemeinen wird 24-48 h nach der Verabreichung von Pamifos eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet, die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von 3-7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit die Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Wirkung hält von Fall zu Fall unterschiedlich lange an, doch wenn die Hyperkalzämie wieder auftritt, kann die Behandlung jederzeit wiederholt werden. Klinische Erfahrungen mit Pamifos lassen es möglich erscheinen, dass der Therapieerfolg mit zunehmender Zahl der Behandlungen nachlässt. Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom Zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom wird empfohlen, alle 4 Wochen 90 mg als Einzelinfusion zu verabreichen. Niereninsuffizienz Pamifos sollte nicht verabreicht werden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), ausser in Fällen mit lebensbedrohlicher tumorinduzierter Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Leberinsuffizienz Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pamifos nicht untersucht. Bei diesen Patienten können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Pädiatrie Über die Anwendung von Pamifos bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor. KontraindikationenPamifos ist kontraindiziert Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAllgemein Pamifos darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte immer verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Niereninsuffizienz Biphosphonate, einschliesslich Pamidronat, wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht, die sich in einer Verschlechterung der Nierenfunktion und möglichem Nierenversagen zeigte. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Progression bis zum Nierenversagen und Dialyse wurde berichtet bei Patienten nach einer Anfangsdosis oder nach einer Einzeldosis von Pamidronat. Aufgrund des Risikos einer klinisch relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis hin zu Nierenversagen führen kann, sollten Einzeldosen von 90 mg nicht überschritten werden, und die empfohlene Infusionsdauer sollte befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Leberinsuffizienz Da für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten vorliegen, können für dieses Patientenkollektiv keine Empfehlungen abgegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Kalzium und Vitamin D Ergänzung Vor Beginn der Behandlung mit Pamifos sollten eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie wirksam behandelt werden. Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse mit multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten. Kiefernekrose Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Pamidronat oder anderen Biphosphonaten erhielten, wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Die Muskelskelettschmerzen Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Pamidronat oder andere Biphosphonate erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch nicht häufig. Die Zeitdauer bis zum Einsetzen der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach Behandlungsabbruch. Bei einer Untergruppe traten die Symptome bei Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder mit einem anderen Biphosphonat erneut auf. InteraktionenBei gleichzeitiger Anwendung von Pamidronat und in der Krebsbehandlung gebräuchlichen Arzneimitteln (wie z.B. Tamoxifen, Melphalan) wurden keine Interaktionen festgestellt. Schwangerschaft/StillzeitEs sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion mit Pamifos Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potentiell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die bei verminderter Reaktionsfähigkeit gefährlich sein können. Unerwünschte WirkungenAsymptomatische Hypokalzämie und Pyrexie (ein Anstieg der Körpertemperatur um 1-2 °C) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und treten im typischen Fall innerhalb der ersten 48 h nach der Infusion auf. Die Temperaturerhöhung geht im Allgemeinen von selbst zurück und erfordert keine Behandlung. Häufigkeit Sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100 <1/10; gelegentlich: >1/1000 <1/100; selten: >1/10'000 <1/1000; sehr selten: <1/10'000. Infektionen Sehr selten: Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster. Blut Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie. Sehr selten: Leukopenie. Immunsystem Gelegentlich: allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide Reaktionen, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem. Sehr selten: anaphylaktischer Schock. Stoffwechsel und Ernährung Sehr häufig: Hypokalzämie (5-12%), Hypophosphatämie (12%). Häufig: Hypomagnesiämie (11%), Hypokaliämie (7%), Anstieg des Serumkreatinins. Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie. Zentrales Nervensystem Häufig: symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie), Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Somnolenz. Gelegentlich: Krampfanfälle, motorische Unruhe, Schwindel, Lethargie. Sehr selten: Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen. Störungen am Auge Häufig: Konjunktivitis. Gelegentlich: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis). Sehr selten: Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie. Kardiovaskuläres System Häufig: Hypertonie. Gelegentlich: Hypotonie. Sehr selten: linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), Stauungsinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation. Gastrointestinaltrakt Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Obstipation, Gastritis. Gelegentlich: Dyspepsie. Leber-Galle Gelegentlich: abnorme Leberfunktionswerte, Anstieg des Serumharnstoffs. Haut Häufig: Rash. Gelegentlich: Pruritus. Bewegungsapparat Häufig: vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen. Gelegentlich: Muskelkrämpfe. Nieren und Harnwege Gelegentlich: akute Niereninsuffizienz. Selten: fokal-segmentale Glomerulosklerose einschliesslich versagende Variante, nephrotisches Syndrom. Sehr selten: Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Fieber und grippeähnliche Symptome (ca. 9%), manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen. Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis. Postmarketing Erfahrungen mit Pamidronat: Gelegentliche Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden vorwiegend bei Krebspatienten beschrieben, die mit Biphosphonaten, einschliesslich Pamidronat, behandelt wurden. Viele dieser Patienten zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis, und die Mehrheit der Meldungen beziehen sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere, gut dokumentierte Risikofaktoren inklusive einer Krebsdiagnose, gleichzeitiger Behandlung (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende orale Erkrankungen). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt wurde, sollte eine Zahnoperation vorsichtigerweise vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). ÜberdosierungBei Verabreichung von Dosen, die über den Dosierungsempfehlungen liegen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden. Eigenschaften/WirkungenATC-Code: M05BA03 Wirkungsmechanismus Pamidronat-Dinatrium, die Wirksubstanz von Pamifos, übt eine stark hemmende Wirkung auf die durch Osteoklasten verursachte Knochenresorption aus. Es geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption mindestens teilweise auf die Bindung des Arzneimittels an mineralisierten Knochen zurück. Pharmakodynamik In experimentellen Prüfungen wurde nachgewiesen, dass Pamidronat-Dinatrium die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Pamifos auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung des Serumkalziums und des Phosphatspiegels im Serum und die sich daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin. Klinische Wirksamkeit In klinischen Prüfungen wurde bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom beobachtet, dass Pamifos mit dem Knochen in Verbindung stehende Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlenbehandlung, chirurgische Eingriffe am Knochen) verhinderte oder verzögerte und Knochenschmerzen verringerte. Bei Mammakarzinom-Patientinnen konnte dies für relevante Parameter wie Frakturrate oder spinale Kompression nicht eindeutig gezeigt werden. In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung verzögerte Pamifos die Progression von Knochenmetastasen. Ausserdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Therapie als resistent erwiesen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung der Erkrankung oder Sklerosierung zeigen. PharmakokinetikPamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der «apparenten Elimination» betrachtet. Absorption Pamidronat-Dinatrium wird als intravenöse Infusion verabreicht und somit vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist. Distribution Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 h. Mit Infusionen von mehr als etwa 2-3 stündiger Dauer werden somit apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronat in einer Dosierung von 60 mg innerhalb 1 h intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10 nmol/ml erreicht. Elimination Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden, sondern wird fast ausschliesslich durch renale Ausscheidung eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 h etwa 20-55% der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin aufgefunden. Innerhalb der zeitlich begrenzten Dauer experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Dosierungsbereich 15-180 mg) und von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1,25 bis 60 mg/h). Anhand der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Abbauphasen mit einer apparenten Halbwertszeit von 1,6 h und 27 h beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min, und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance. Kinetik spezieller Patientengruppen Pamidronat wird nur unwesentlich durch hepatische und metabolische Clearance eliminiert. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Pamifos mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung ist somit gering (s. oben). Leberinsuffizienz Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Knochenmetastasen und normaler Leberfunktion (n= 6) bzw. milder bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n= 9) untersucht. Jedem Patienten wurde über 4 h eine Einzeldosis von 90 mg Pamifos infundiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren AUC und C max im Mittel höher (39,7% bzw. 28,6%), Pamidronat wurde aber dennoch schnell aus dem Plasma eliminiert. 12-36 h nach der Infusion war im Blut kein Wirkstoff mehr nachweisbar. Da Pamifos monatlich appliziert wird, ist nicht mit einer Akkumulation zu rechnen. Deshalb wird bei Patienten bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»). Niereninsuffizienz Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasma AUC für Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <30 ml/min) war die AUC für Pamidronat ungefähr 3 mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance >90 ml/min). Präklinische DatenDie Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (zytotoxische) Auswirkungen auf Organe mit reichlicher Blutversorgung, insbesondere die Nieren nach i.v. Verabreichung. Sonstige HinweiseInkompatibilitäten Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid und Polyäthylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glucoselösung) zeigten keine Inkompatibilität mit Pamidronat-Dinatrium. Haltbarkeit Haltbarkeit nach Verdünnung mit 5%iger Glukose- oder 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung: Besondere Lagerungshinweise Pamifos vor Licht geschützt in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Hinweise für die Handhabung Das unverdünnte Infusions-Konzentrat darf nicht aufbewahrt werden und allfällig in den Vials verbliebene Reste der Lösung sind jeweils zu verwerfen. Zulassungsnummer57820 (Swissmedic). ZulassungsinhaberinOpopharma AG, Zürich. Stand der InformationJuli 2007. |