AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azithromycinum (ut A. monohydricum).

Hilfsstoffe
Pulver zur Herstellung einer Suspension: Saccharum, Aspartamum, Aromatica; excipiens ad pulverem corres. Suspensio reconstituta 5 ml.
5 ml zubereitete Suspension 100 mg/5 ml enthalten 3,81 g Zucker.
5 ml zubereitete Suspension 200 mg/5 ml enthalten 3,7 g Zucker.
Hinweis für Diabetiker: Der Zuckergehalt der Suspension muss berücksichtigt werden, wenn Azithromycin Sandoz eco Suspension für Diabetiker verschrieben wird.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Suspension: 5 ml zubereitete Suspension enthalten 100 mg resp. 200 mg Azithromycin (ut. A. monohydricum).
Azithromycin Pulver zur Herstellung einer Suspension ist ein trockenes Pulver, das nach Zubereitung mit Wasser eine weisse bis gebrochen weisse Suspension ergibt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azithromycin ist bei den folgenden Infektionen, die durch empfindliche Mikroorganismen hervorgerufen werden, indiziert:
bei Infektionen des unteren Respirationstraktes: akute Exacerbation der chronischen Bronchitis, ambulant erworbene, leichte bis mittelschwere Pneumonie, die durch Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis hervorgerufen werden und die sich für eine orale Therapie eignen;
bei Infektionen des oberen Respirationstraktes einschliesslich Sinusitis, Tonsillitis und Pharyngitis (Penicillin ist üblicherweise das Medikament der Wahl zur Behandlung einer Streptococcus pyogenes Pharyngitis und schliesst eine Prophylaxe des rheumatischen Fiebers mit ein). Azithromycin ist im Allgemeinen gegen Streptokokken im Oropharynx wirksam, jedoch sind Untersuchungsresultate, welche die Wirksamkeit von Azithromycin bei der anschliessenden Verhütung des rheumatischen Fiebers belegen, zur Zeit nicht vorhanden;
bei der Otitis media;
bei Haut und Wundinfektionen;
bei nicht gonorrhoischer Urethritis und Cervicitis hervorgerufen durch Chlamydia trachomatis. Eine gleichzeitige Infektion mit Gonokkoken oder Treponema pallidum sollte ausgeschlossen werden, da diese Erreger nicht beeinflusst werden;
Prophylaxe der intrazellulären Mycobacterium avium-Komplex-Infektion (MAK) bei HIV infizierten Patienten über 12 Jahren, die weniger als 100 CD4-Lymphozyten/µl haben.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Azithromycin Sandoz eco soll einmal täglich eingenommen werden.
Die Einnahme der zubereiteten Suspension erfolgt mit Hilfe einer Dosierspritze, die der Packung beiliegt.
Azithromycin Sandoz eco Suspension muss nüchtern, d.h. mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden.

Übliche Dosierung
Die Gesamtdosis beträgt 1500 mg und soll wie folgt verabreicht werden:
1.–3. Tag: 500 mg pro Tag.

Chlamydia trachomatis Infektionen
Sexuell übertragbare Krankheiten, welche durch Chlamydia trachomatis hervorgerufen werden, werden mit einer oralen Einmaldosis von 1000 mg Azithromycin behandelt.

MAK-Prophylaxe
Zur Prophylaxe gegen MAK-Infektionen bei Patienten mit HIV-Infektionen beträgt die Dosis 1200 mg einmal pro Woche (30 ml Suspension [200 mg/5 ml]).

Pädiatrie
Die Gesamtdosis bei Kindern älter als 6 Monate beträgt 30 mg/kg Körpergewicht (KG). Während 3 Tagen sollen einmal pro Tag 10 mg/kg KG verabreicht werden.
Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg sollten mit der Azithromycin Sandoz eco Suspension behandelt werden. Resultate mit Kindern unter 6 Monaten fehlen.
Für Kinder, die weniger als 20 kg wiegen, soll die Azithromycin Sandoz eco Suspension so genau wie möglich mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosierspritze abgemessen werden. Die Dosierspritze ist mit 0,25 ml Markierungen eingeteilt. 0,25 ml Suspension entsprechen 5 mg Azithromycin für die Suspension zu 100 mg/5 ml, respective 10 mg Azithromycin für die Suspension zu 200 mg/5 ml.
Bei Kindern, die 20 kg oder mehr wiegen, soll die Azithromycin Sandoz eco Suspension mit Hilfe der beigelegten 10 ml Dosierspritze entsprechend den folgenden Dosierungsempfehlungen verabreicht werden.

Gewicht   Alter      Dosierung        Packung       
(kg)      (Jahre)                                   
----------------------------------------------------
<20       >½–4       1.–3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   100 mg/5 ml:  
                     10 mg/kg KG      20 ml(400 mg- 
                     (Dosierspritze   Flasche) oder 
                     verwenden;       Suspension    
                     0,25 ml= 5 mg    200 mg/5 ml:  
                     oder 10 mg)      15 ml (600 mg-
                                      Flasche)      
----------------------------------------------------
20–25     4–7        1.–3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   200 mg/5ml:   
                     200 mg           15 ml (600 mg-
                     ½ Dosier-        Flasche) oder 
                     spritze = 5 ml   30 ml         
                     (200 mg)         (1200 mg-     
                                      Flasche)      
----------------------------------------------------
26–35     8–11       1.–3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   200 mg/5 ml:  
                     300 mg           30 ml         
                     ¾ Dosier-        (1200 mg-     
                     spritze = 7,5 ml Flasche)      
                     (300 mg)                       
----------------------------------------------------
36–45     12–14      1.–3. Tag:       Suspension    
                     einmal täglich   200 mg/5 ml:  
                     400 mg           30 ml         
                     1 Dosier-        (1200 mg-     
                     spritze =        Flasche)      
                     10 ml (400 mg)                 
----------------------------------------------------
>45                  Erwachsenen-                   
                     Dosierung                      
                     1.-3. Tag:                     
                     einmal täglich                 
                     500 mg

MAK-Prophylaxe (Kinder und Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von MAK-Infektionen bei Kindern wurde nicht untersucht. Aufgrund von pharmakokinetischen Daten bei Kindern entspricht eine einmal wöchentliche Dosis von 20 mg/kg KG bei Kindern ungefähr einer einmal wöchentlichen Dosis von 1200 mg bei Erwachsenen, bei jedoch höheren CWerten. Die Dosis von 1200 mg einmal wöchentlich darf nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Es bedarf keiner Dosisanpassung beim älteren Patienten.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 10–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <10 ml/min) verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann mit Vorsicht die gleiche Dosierung wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik; Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Korrekte Einnahme
Azithromycin Sandoz eco Suspension muss nüchtern, d.h. mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden.
Anweisung zur Zubereitung der Azithromycin Sandoz eco Suspension (100 mg/5 ml und 200 mg/5 ml) vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise; Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Azithromycin Sandoz eco ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, gegen Erythromycin, gegen andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen anderen Inhaltsstoff von Azithromycin Sandoz eco.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden selten schwere allergische Reaktionen einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend) beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter Azithromycin mit sich wiederholender Symptomatik auf und machten eine länger dauernde Überwachung und Therapie notwendig.
Da die Leber den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Wie bei jeder Antibiotikatherapie wird während einer Azithromycintherapie eine Überwachung im Hinblick auf Symptome einer Superinfektion mit resistenten Mikroorganismen, einschliesslich mit Pilzen, empfohlen.
Wie bei jeder Antibiotikatherapie muss beim Auftreten einer Diarrhoe eine pseudomembranöse Kolitis differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.
Wenn Patienten gleichzeitig Ergotamin oder Ergotamin Derivate und gewisse Makrolidantibiotika einnehmen, kann ein Ergotismus auftreten. Untersuchungen über eine mögliche Interaktion zwischen Ergotamin und Azithromycin fehlen. Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus soll Azithromycin jedoch nicht zusammen mit Ergotamin oder einem anderen Mutterkornalkaloid-Derivat verabreicht werden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33% beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhythmien und Torsade de Pointes führen können. Bei Azithromycin ist ein ähnlicher Effekt bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer verlängerten Repolarisierung des Herzens nicht völlig auszuschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt. (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2)

Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cund AUCvon Ciclosporin signifikant erhöht. Cvon Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1334 ng/ml (834–1698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1651 ng/ml (1378–2228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUCbzw. AUCvon Ciclosporin 4922 ng/ml × h (2632–6824 ng/ml × h) bzw. 11616 ng/ml × h (9138–14486 ng/ml × h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5771 ng/ml × h (4742–7300 ng/ml × h) bzw. 11557 ng/ml × h (8672–15078 ng/ml × h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin
Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien
In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.
Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin
Bei einigen Makrolidantibiotika wurde beobachtet, dass sie den mikrobiellen Digoxinmetabolismus (im Darm) bei einigen Patienten beeinflussen. Bei Patienten, die Azithromycin, ein Antibiotikum aus der Gruppe der Azalide, zusammen mit Digoxin erhalten, sollte auf einen möglichen Konzentrationsanstieg von Digoxin geachtet werden.

Antacida
In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.
Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1

Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
---------------------------------------------------
Atorvastatin    10 mg/Tag ×     500 mg/Tag      12  
                8 Tage          p.o. an den         
                                Tagen 6–8           
---------------------------------------------------
Carbamazepin    200 mg/Tag ×    500 mg/Tag p.o. 7   
                2 Tage, danach  an den Tagen        
                200 mg BID ×    16–18               
                18 Tage                             
---------------------------------------------------
Cetirizin       20 mg/Tag ×     500 mg p.o. am  14  
                11 Tage         7. Tag, danach      
                                250 mg/Tag an       
                                den Tagen 8–11      
---------------------------------------------------
Didanosin       200 mg p.o.     1200 mg/Tag     6   
                BID × 21 Tage   p.o. an den         
                                Tagen 8–21          
---------------------------------------------------
Efavirenz       400 mg/Tag ×    600 mg p.o.     14  
                7 Tage          am 7. Tag           
---------------------------------------------------
Fluconazol      200 mg p.o.     1200 mg p.o.    18  
                Einmaldosis     Einmaldosis         
---------------------------------------------------
Indinavir       800 mg TID ×    1200 mg p.o.    18  
                5 Tage          am 5. Tag           
---------------------------------------------------
Midazolam       15 mg p.o.      500 mg/Tag p.o. 12  
                am 3. Tag       × 3 Tage            
---------------------------------------------------
Nelfinavir      750 mg TID ×    1200 mg p.o.    14  
                11 Tage         am 9. Tag           
---------------------------------------------------
Rifabutin       300 mg/Tag ×    500 mg p.o.     6   
                10 Tage         am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den Tagen    
                                2–10                
---------------------------------------------------
Sildenafil      100 mg an den   500 mg/Tag      12  
                Tagen 1 und 4   p.o. × 3 Tage       
---------------------------------------------------
Theophyllin     4 mg/kg i.v.    500 mg p.o.     10  
                an den Tagen 1, am 7. Tag,          
                11, 25          250 mg/Tag          
                                an den Tagen        
                                8–11                
---------------------------------------------------
Theophyllin     300 mg p.o.     500 mg p.o.     8   
                BID × 15 Tage   am 6. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den          
                                Tagen 7–11          
---------------------------------------------------
Triazolam       0,125 mg        500 mg p.o.     12  
                am 2. Tag       am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag am 2. Tag       
---------------------------------------------------
Trimethoprim/   160 mg/800 mg/  1200 mg p.o.    12  
Sulfamethoxa-   Tag p.o. ×      am 7. Tag           
zol             7 Tage                              
----------------------------------------------------
Zidovudin       500 mg/Tag p.o. 600 mg/Tag p.o. 5   
                × 21 Tage       × 14 Tage           
----------------------------------------------------
Zidovudin       500 mg/Tag p.o. 1200 mg/Tag     4   
                × 21 Tage       p.o. × 14 Tage

Gleichzeitig     Quotient (mit/ohne Azithromycin)   
verabreichtes    der pharmakokinetischen Parameter  
Arzneimittel     des gleichzeitig verabreichten     
                 Arzneimittels (90%CI);             
                 Keine Auswirkung = 1,00            
                 Mittlere Cmax        Mittlere AUC  
----------------------------------------------------
Atorvastatin     0,83                 1,01          
                 (0,63–1,08)          (0,81–1,25)   
----------------------------------------------------
Carbamazepin     0,97                 0,96          
                 (0,88–1,06)          (0,88–1,06)   
----------------------------------------------------
Cetirizin        1,03                 1,02          
                 (0,93–1,14)          (0,92–1,13)   
----------------------------------------------------
Didanosin        1,44                 1,14          
                 (0,85–2,43)          (0,83–1,57)   
----------------------------------------------------
Efavirenz        1,04*                0,95*         
----------------------------------------------------
Fluconazol       1,04                 1,01          
                 (0,98–1,11)          (0,97–1,05)   
----------------------------------------------------
Indinavir        0,96                 0,90          
                 (0,86–1,08)          (0,81–1,00)   
----------------------------------------------------
Midazolam        1,27                 1,26          
                 (0,89–1,81)          (1,01–1,56)   
----------------------------------------------------
Nelfinavir       0,90                 0,85          
                 (0,81–1,01)          (0,78–0,93)   
----------------------------------------------------
Rifabutin        s. Fussnote          NA            
----------------------------------------------------
Sildenafil       1,16                 0,92          
                 (0,86–1,57)          (0,75–1,12)   
----------------------------------------------------
Theophyllin      1,19                 1,02          
                 (1,02–1,40)          (0,86–1,22)   
----------------------------------------------------
Theophyllin      1,09                 1,08          
                 (0,92–1,29)          (0,89–1,31)   
----------------------------------------------------
Triazolam        1,06*                1,02*         
----------------------------------------------------
Trimethoprim/    0,85                 0,90          
Sulfamethoxazol  (0,75–0,97)/         (0,80–0,95)/  
                 0,87                 0,96          
                 (0,78–1,03)          (0,88–1,03)   
----------------------------------------------------
Zidovudin        1,12                 0,94          
                 (0,42–3,02)          (0,52–1,70)   
----------------------------------------------------
Zidovudin        1,31                 1,30          
                 (0,43–3,97)          (0,69–2,43)

Tabelle 2

Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
----------------------------------------------------
Efavirenz       400 mg/Tag ×    600 mg p.o.     14  
                7 Tage          am 7. Tag           
----------------------------------------------------
Fluconazol      200 mg p.o.     1200 mg p.o.    18  
                Einzeldosis     Einzeldosis         
----------------------------------------------------
Nelfinavir      750 mg TID ×    1200 mg p.o.    14  
                11 Tage         am 9. Tag           
----------------------------------------------------
Rifabutin       300 mg/Tag ×    500 mg p.o.     6   
                10 Tage         am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den Tagen    
                                2–10

Gleichzeitig     Quotient (mit/ohne Azithromycin)   
verabreichtes    der pharmakokinetischen Parameter  
Arzneimittel     des gleichzeitig verabreichten     
                 Arzneimittels (90%CI);             
                 Keine Auswirkung = 1,00            
                 Mittlere Cmax        Mittlere AUC  
----------------------------------------------------
Efavirenz        1,22                 0,92*         
                 (1,04–1,42)                        
----------------------------------------------------
Fluconazol       0,82                 1,07          
                 (0,66–1,02)          (0,94–1,22)   
----------------------------------------------------
Nelfinavir       2,36                 2,12          
                 (1,77–3,15)          (1,80–2,50)   
----------------------------------------------------
Rifabutin        s. Fussnote          NA

Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin
Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva
Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, C, T) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien bis zu annähernd maternaltoxischen Konzentrationen durchgeführt. In diesen Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Fetus durch Azithromycin. Bei schwangeren Frauen gibt es jedoch keine entsprechenden, gut kontrollierten Studien. Nachdem tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, darf Azithromycin in der Schwangerschaft nur gegeben werden wenn dies klar notwendig ist. Zum Übergang in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Nachdem jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten, soll Azithromycin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Ist eine Behandlung unabdinglich, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Azithromycin Sandoz eco kann wegen der möglichen Nebenwirkungen die Aufmerksamkeit beeinträchtigen. Im Falle von möglichen Nebenwirkungen ist bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse und Häufigkeit aufgelistet:
Sehr häufig (>10%), häufig (>1%, <10%), gelegentlich (>0,1%, <1%), selten (>0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Infektionen
Gelegentlich: Moniliasis und Vaginitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie und Thrombozytopenie.

Immunsystem
Gelegentlich: Allergische Reaktionen einschliesslich Rash, Pruritus und Urtikaria.
Selten: Anaphylaxie (selten fatal) (Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Photosensibilisierung, Ödem und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Nervosität.
Selten: Aggressive Reaktionen, Erregung und Angst.

Nervensystem
Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Parästhesien.
Selten: Synkope, Schwindel, Konvulsionen, Hyperaktivität, Unwohlsein und Asthenie.
Selten wurde über Geruchs-/Geschmacksbeeinträchtigung bzw. Geruchs-/Geschmacksverlust berichtet.

Ohr und Innerohr
Selten: Über Beeinträchtigung des Gehörs wurde mit Makrolid-Antibiotika berichtet. Es liegen Berichte von einigen Patienten vor, die unter Azithromycin an einer Beeinträchtigung des Gehörs, einschliesslich Verlust des Hörens, Taubheit und/oder Tinnitus, litten. Viele dieser Fälle traten in Studien im Zusammenhang mit der Einnahme hoher Dosen über längere Zeit auf. Die meisten Fälle, bei denen Follow-up Informationen erhältlich waren, waren reversibel.

Herz
Selten: Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien, sind selten berichtet worden.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Nausea, Erbrechen/Diarrhoe (selten bis zur Dehydration), weicher Stuhl, abdominale Schmerzen oder Krämpfe, Dyspepsie und Obstipation.
Gelegentlich: Flatulenz.
Selten: Pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis und Verfärbungen der Zunge.

Leber und Galle
Selten: Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und cholestatischer Ikterus, sowie Lebernekrosen und Leberversagen, die selten fatal verliefen. Reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen.

Haut
Selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem
Selten: Arthralgien.

Nieren und Harnwege
Selten: Interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Labor
Gelegentlich wurde eine erhöhte Serum Kreatinin-Phosphokinase Aktivität beobachtet.
Langzeit-Behandlung mit der Dosierung von 1200 mg wöchentlich:
Die Art der Nebenwirkungen unter der MAK-Prophylaxe (1200 mg/Woche) bei schwer immungeschwächten HIV infizierten Patienten war mit der Art der Nebenwirkungen unter einer Kurzzeittherapie vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen (Gastrointestinaltrakt, Neutropenie) kann jedoch erhöht sein. Die allgemeine Nebenwirkungsinzidenz war bei Patienten mit einer Azithromycin Monotherapie (78–80%) oder einer Azithromycin/Rifabutin Kombinationstherapie (83,5%) höher als bei Patienten mit einer Rifabutin Monotherapie (59,7%) oder einer Placebobehandlung (31,9%). Diese Unterschiede kamen hauptsächlich durch die hohe Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen zustande.

Überdosierung

Die meisten Nebenwirkungen, die unter höheren als den empfohlenen Dosen aufgetreten waren, entsprachen von der Art ungefähr den Nebenwirkungen unter normalen Dosen, traten aber häufiger auf. An zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei über längere Zeiträume gegebenen Dosen von 600 mg/Tag Sehstörungen und Neutropenien beobachtet. Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01FA10
Azithromycin ist ein Azalidenantibiotikum (Untergruppe der Makrolide) und unterscheidet sich chemisch von Erythromycin. Durch die Bindung an die Ribosomen (50S Untereinheit) wird die Verknüpfung der Aminosäuren an die wachsende Peptidkette verhindert und somit die Proteinsynthese der Bakterien gehemmt.

Pharmakodynamik
Das bakterielle «in vitro» Erregerspektrum
Bei der Standard-Diskmethode gelten für die 15 µg Azithromycin-Disk (nach Barry A.L.; Jones R.N.; 1988) folgende Interpretationswerte:

                                  Hemmhofdurchmesser
----------------------------------------------------
Sensibel                          ≥18 mm           
Intermediär                       14–17 mm          
Resistent                         ≤13 mm

                                  MHK (mg/l)        
--------------------------------------------
Sensibel                          ≤2               
Intermediär                       4                 
Resistent                         ≥8

                                  MHK (mg/l)        
--------------------------------------------
S. aureus ATCC 29213              0,25–1,0

Sensible bakterielle Erreger (MHK Wert ≤2 mg/l)

                                              MHK90 
                                              (mg/l)
-------------------------------------------------
Grampositive bakterielle Erreger                    
Peptococcus sp./Peptostreptococcus sp.        2,00  
Propionibacterium acnes                       0,15  
Staphylococcus aureus*                        1,00  
Streptococcus pneumoniae                      0,12  
Streptococcus pyogenes                        0,12  
 (Streptokokken der Gruppe A)                       
Streptococcus agalactiae                      0,50  
 (Streptokokken der Gruppe B)                       
alfa-hämolysierende Streptokokken             0,12  
 (S. viridans-Gruppe)                               
Streptokokken Gruppe C, F, G                  0,25  
* Methicillin-empfindliche Stämme                   
Gramnegative bakterielle Erreger                    
Bacteroides sp.                               1,00  
Bacteroides fragilis                          2,00  
Bordetella pertussis                          0,015 
Bordetella parapertussis                      0,125 
Chlamydia pneumoniae                          0,25  
Chlamydia trachomatis                         0,12  
Haemophilus ducreyi                           0,003 
Haemophilus influenzae*                       1,00  
Legionella pneumophila                        0,25  
Moraxella catarrhalis                         0,50  
Neisseria gonorrhoeae*                        0,50  
* Resistente Stämme von Neisseria                   
gonorrhoeae und Haemophilus influenzae              
wurden isoliert.                                    
Andere bakterielle Erreger                          
Mycoplasma pneumoniae                         0,125 
Ureaplasma urealyticum                        0,50

Intermediär empfindliche bakterielle Erreger (MHK Wert 4 mg/l)

                                           MHK90    
                                           (mg/l)   
--------------------------------------------------
Aeromonas sp.*                             0,5–4,0  
                                           (Bereich)
Escherichia coli*                          4,00     
* Die MHK-Werte von E. coli und Aeromonas           
sp. sind variabel. Eine «in-vitro»-Testung          
der Empfindlichkeit ist deshalb angezeigt.          
Andere bakterielle Erreger                          
Mycoplasma hominis                         4,00

Resistente bakterielle Erreger (MHK-Wert ≥8 mg/l)
Proteus sp., Pseudomonas sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp., (Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae), Citrobacter sp., Serratia marcescens u.a.m.
Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und Azithromycin wurde in Laborstudien beobachtet.
Azithromycin zeigt Kreuzresistenz mit erythromycinresistenten Gram-positiven Erregern einschliesslich Streptococcus faecalis (enterococcus) und den meisten methicillinresistenten Staphylokokken.

Mycobacterium avium Komplex
Für Mycobacterium avium besteht kein standardisierter antimikrobieller in-vitro -Empfindlichkeitstest.
Die gemessenen MHK-Werte von Azithromycin für Mycobacterium avium und Mycobacterium intracellulare Komplex liegen in einem breiten Bereich (5,3–128 mg/l). Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Wirksamkeit und der H-Konzentration im Kulturmedium. Die MHK-Werte bei Bestimmungen in Nährlösungen scheinen niedriger zu liegen als bei Bestimmungen in Agar. Extrazelluläre Konzentrationen von Azithromycin von nur 3% des in vitro MHK-Wertes führten zu guter intrazellulärer Elimination von M. avium in Makrophagen. Diese Wirksamkeit korreliert mit der ≥100-fachen Konzentration von Azithromycin in Makrophagen «ex-vivo» . Die prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit von Azithromycin bei Mycobacterium avium Infektionen in Studien mit beigen Mäusen und immunsupprimierten Ratten war ebenfalls gut.
Kombinationen von Azithromycin und RNA Polymerase Inhibitoren (Rifabutin) waren wirksamer als der einzelne Wirkstoff allein und zwar sowohl in «ex vivo» als auch in «in vivo» Versuchen. Die Kombinationstherapie von Azithromycin mit Rifabutin kann jedoch wegen der Interaktion zwischen Rifabutin und Proteaseinhibitoren nicht empfohlen werden.
Die Wirksamkeit von Azithromycin «in vitro» gegen Mycobacterium avium korreliert nicht mit seiner «in vivo» Wirksamkeit.

Klinische Wirksamkeit
Die «in vivo» Wirksamkeit von Azithromycin korreliert mit den anhaltend hohen Azithromycin-Gewebekonzentrationen, einschliesslich den «in vivo» gemessenen intrazellulären Konzentrationen in Phagozyten. Nach oraler Verabreichung von 1,2 g Azithromycin an HIV positive Patienten überschritten die Azithromycin-Konzentrationen in den Leukozyten den MHK-Wert von M. avium. Nach einer Einmalgabe von 1200 mg Azithromycin blieben die durchschnittlichen Spiegel in den Leukozyten über 32 µg/ml beziehungsweise 16 µg/ml nach 60 Stunden beziehungsweise 4–5 Tagen.
In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit CD-Zahl <100/µl zeigte sich, dass die mit Azithromycin behandelten Patienten signifikant weniger häufig eine MAK-Bakteriämie entwickelten als die mit Placebo therapierten Patienten. Die kumulative Einjahres-Inzidenzrate einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 8,24% und in der Placebo-Gruppe bei 20,22%.
Bei Patienten mit einer Kombinationstherapie von Azithromycin und Rifabutin war die Wahrscheinlichkeit, eine MAK-Bakteriämie zu entwickeln, geringer als bei Patienten unter Monotherapie mit Azithromycin.
Die kumulative Einjahresinzidenz einer disseminierten MAK-Erkrankung lag in der mit Azithromycin behandelten Gruppe bei 7,62% und in der mit Azithromycin und Rifabutin behandelten Gruppe bei 2,75%. Die Prophylaxe beeinflusste die Überlebenszeit jedoch nicht. Aufgrund schlechter Verträglichkeit brachen jedoch die Patienten mit einer Kombinationstherapie die Behandlung häufiger ab.
In Prophylaxe-Studien gegen MAK-Infektionen war das Auftreten von anderen bakteriellen Infektionen unter der Behandlung mit Azithromycin ebenfalls verringert.

Pharmakokinetik

Azithromycin weist eine Bioverfügbarkeit von ungefähr 37% (13–56%) auf.
Die maximale Plasmakonzentration wird 2–3 Stunden nach Azithromycineinnahme erreicht.
Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin hängt von der verabreichten galenischen Form ab:
Da derzeit keine Untersuchungsergebnisse zum Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Azithromycin Sandoz eco Suspension vorliegen, soll Azithromycin Sandoz eco nur im Nüchternzustand eingenommen werden.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin ist im Bereiche der Serumkonzentration beim Menschen variabel. Die Proteinbindung beträgt 51% bei einer Konzentration von 0,02 mg/l und sinkt auf 7% bei einer Konzentration von 2 mg/l.
Das grosse Verteilungsvolumen im Steady State (31,1 l/kg) sowie die grosse Plasma Clearance (630 ml/min.) deuten darauf hin, dass die lange Halbwertszeit durch eine weitgehende Azithromycin Aufnahme ins Gewebe und darauffolgende Abgabe aus dem Gewebe entsteht.
In humanen pharmakokinetischen Studien lagen die Azithromycin-Konzentrationen in den Geweben signifikant höher als im Plasma (bis zum 50-fachen der maximal gemessenen Konzentrationen im Plasma, was darauf hinweist, dass eine hohe Gewebeaffinität der Substanz besteht).
Die folgende Tabelle zeigt die Verhältniszahlen zwischen Azithromycin Konzentrationen in ausgewählten Geweben (oder Körperflüssigkeiten) und Konzentrationen im Plasma (oder Serum):

Azithromycin Konzentrationen nach Einnahme der in der Klinik empfohlenen Dosierung

Gewebe od.   Zeit    Konzentrat.  Entspre-  Verhält-
Flüssigkeit  nach    im Gewebe    chende    nis von 
             Dosie-  oder in der  Plasma-   Gewebe  
             rung    Körperflüs-  oder      (Körper-
             (h)     sigkeit      Serumkon- flüssig-
                     mg/kg oder   zentra-   keit) zu
                     mg/l         tion      Plasma  
                                  mg/l      (Serum) 
-------------------------------------------------------
Haut         72–96   0,4          0,012     35      
Lunge        72–96   4,0          0,012     >100    
Sputum       2–4     1,0          0,64      2       
Sputum       10–12   2,9          0,1       30      
Tonsillen*   9–18    4,5          0,03      >100    
Tonsillen*   180     0,9          0,006     >100    
Cervix       19      2,8          0,04      70

Tierstudie: Phagozyten
In Tierstudien wurden hohe Azithromycinkonzentrationen in Phagozyten nachgewiesen. In Versuchsmodellen setzten stimulierte Phagozyten während der aktiven Phagozytose grössere Azithromycinmengen frei als nicht stimulierte. Dies führte im Tiermodell zu einer hohen Azithromycinkonzentration am Ort der Infektion.

Metabolismus und Elimination
Die terminale Plasmahalbwertszeit, widerspiegelt die Gewebshalbwertszeit von 2 bis 4 Tagen.
In den ersten drei Tagen wird ungefähr 12% einer intravenös verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden. Der grösste Teil davon erscheint während den ersten 24 Stunden im Urin (ungefähr 10% der intravenös verabreichten Dosis). Nach oraler Gabe ist die biliäre Ausscheidung der Hauptausscheidungsweg von unverändertem Azithromycin.
Beim Menschen wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin in der Galle nachgewiesen (67% der biliär ausgeschiedenen, Azithromycin abhängigen Stoffe). Daneben konnten in der menschlichen Galle 10 Metaboliten nachgewiesen werden, welche durch N Demethylierung (18,6% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe), O Demethylierung, Hydroxylierung des Desosamin und des Aglyconringes sowie durch Spaltung der Kladinosebindungen (13% der biliär ausgeschiedenen Azithromycin abhängigen Stoffe) entstehen. Vergleiche zwischen HPLC und mikrobiologischen Gewebsuntersuchungen deuten an, dass die Metaboliten von Azithromycin mikrobiologisch unwirksam sind.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Probanden (>65 Jahre) lagen nach 5-tägiger Azithromycineinnahme (1.Tag 500 mg, 2.–5. Tag 250 mg) die AUC Werte um durchschnittlich 29%, die TWerte um durchschnittlich 37,5% höher als bei den jüngeren Probanden (<40 Jahre). Da diese Unterschiede als klinisch bedeutungslos angesehen werden, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Kinder
Nach 5-tägiger Azithromycintherapie (10 mg/kg KG Tag 1,5 mg/kg KG Tag 2–5) waren die AUC Werte (0–24 h) bei Kindern (6–15 Jahre) lediglich 13% höher als bei Erwachsenen (22–39 Jahre). Der durchschnittliche T-Wert unterschied sich in den zwei untersuchten Gruppen um weniger als 1 Stunde. Diese kleinen pharmakokinetischen Unterschiede sind wahrscheinlich eine Folge der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Formulierungen (Erwachsene: Kapseln, Kinder: Suspension).

Leberinsuffizienz
Bei einer leichten (Child Pugh Klasse A) bis mittelschweren (Child Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung unterschied sich die Serum Pharmakokinetik von Azithromycin nach einer Einzeldosis nicht wesentlich von derjenigen bei normaler Leberfunktion. Untersuchungen nach Mehrfachapplikation fehlen. Es scheint, dass bei diesen Patienten die renale Azithromycin Ausscheidung gesteigert ist, möglicherweise um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren. Da die Leber jedoch den wichtigsten Ausscheidungsweg für Azithromycin darstellt, darf Azithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit geringgradiger bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 10–80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC(8,8 µg × hr/ml vs. 11,7 µg × hr/ml), C(1,0 µg/ml vs. 1,6 µg/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Präklinische Daten

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipid Akkumulation) wurde nach Mehrfachverabreichung von Azithromycin in verschiedenen Geweben (z.B. Auge, Spinalganglion, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) von adulten Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet. In Neonatalstudien wurde Phospholipidose in einem ähnlichen Ausmass im Gewebe von Ratten und Hunden festgestellt. Es hat sich gezeigt, dass dieser Effekt nach Absetzen der Azithromycin Verabreichung reversibel ist. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für Tier und Mensch ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Azithromycin Sandoz eco muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Originalpackung aufbewahrt werden.
Azithromycin Sandoz eco Pulver zur Herstellung einer Suspension sowie die zubereitete Suspension sollen bei Raumtemperatur (15–25°C) aufbewahrt werden.
Nach der Zubereitung mit Wasser bleibt die Suspension bei Zimmertemperatur während 5 Tagen stabil. Nach dieser Zeit sollte die Suspension nicht mehr verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung
1. Flasche kräftig schütteln um das Pulver aufzulockern.
2. Die untenstehende Tabelle gibt das Volumen des Trinkwassers an, welches zur Zubereitung der Suspension verwendet werden muss:

                 Volumen des Trink-     Azithromycin
                 wassers, das mit       Gehalt      
                 beigepackter Dosier-               
                 spritze hinzugefügt                
                 werden muss                        
-----------------------------------------------------
Suspension 100 mg/5 ml:                             
5 ml Flasche     2,5 ml                 100 mg      
20 ml Flasche    10 ml                  400 mg      
-----------------------------------------------------
Suspension 200 mg/5 ml:                             
15 ml Flasche    7,5 ml                 600 mg      
30 ml Flasche    15 ml                  1200 mg

Entnahme der gebrauchsfertigen Suspension mittels Dosierspritze
Flasche unmittelbar vor jeder Entnahme schütteln.
Dosierspritze fest in die Öffnung des Stopfens stecken. Der Spritzenkolben soll dabei bis zum Anschlag in der Spritze stecken.
Flasche mit der aufgesetzten Dosierspritze vorsichtig umdrehen. Den Spritzenkolben langsam bis zur verordneten Anzahl Milliliter (ml) nach unten ziehen. Bei Luftblasen im aufgezogenen Saft, den Kolben wieder in die Spritze drücken und erneut langsam füllen.
Flasche mit der aufgesetzten Dosierspritze wieder aufrecht stellen und die Spritze aus dem gelochten Kolben ziehen.

Einnahme der gebrauchsfertigen Suspension mittels Dosierspritze
Der Saft kann direkt aus der Dosierspritze in den Mund entleert werden oder zur Einnahme auf einen Löffel gegeben werden. Bei der direkten Gabe in den Mund soll der Patient aufrecht sitzen.
Flasche nach jedem Gebrauch gut verschliessen. Die Dosierspritze nach der Einnahme durch mehrmaliges Füllen und Entleeren mit klarem Wasser reinigen.
Nach der Zubereitung mit Wasser bleibt die Suspension bei Zimmertemperatur während 5 Tagen stabil.
Nach dieser Zeit sollte die Suspension nicht mehr verwendet werden.

Zulassungsnummer

57949 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2007.