AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.
Hilfsstoff: Natrii carbonas anhydricus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche enthält 500 mg oder 1 g Meropenemum Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.
Natrii carbonas anhydricus: 104 mg oder 208 mg, entsprechend 45,1 mg (1,96 mval) oder 90,2 mg (3,92 mval) Natrium pro vitro.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Meropenem OrPha ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch ein oder mehrere auf Meropenem empfindliche Bakterien verursacht wurden und als empirische Therapie, bevor der Erreger identifiziert werden konnte, bei:
Infektionen des unteren Respirationstraktes;
Harnwegsinfektionen, inklusive komplizierte Infektionen;
intraabdominelle Infektionen;
gynäkologische Infektionen, inklusive postpartum;
Haut- und Weichteilinfektionen;
Meningitis bei Kindern (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt);
Sepsis;
empirische Behandlung, inklusive Monotherapie, für vermutete bakterielle Infektionen bei immunsupprimierten, neutropenischen Patienten;
Meropenem OrPha ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden;
Monotherapie oder Kombinationstherapie der akuten Infektexazerbationen (Bronchitis, Pneumonie) bei Patienten mit cystischer Fibrose.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antbiotikarestistenz.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung für Erwachsene beträgt zwischen 1,5 g bis 6 g täglich, aufgeteilt in 3 Dosen. Normalerweise werden alle 8 Stunden 500 mg oder 1 g Meropenem OrPha i.v. gegeben, abhängig von der Art und dem Schweregrad der Infektion, der bekannten oder erwarteten Empfindlichkeit der Erreger und dem Allgemeinzustand des Patienten.
Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von neutropenischen Patienten sollte die Dosis 1 g Meropenem OrPha alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meropenem OrPha alle 8 Stunden (Erfahrung bei Erwachsenen sehr beschränkt und nicht Mittel der Wahl bei Meningitis). Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 2 g Meropenem OrPha alle 8 Stunden, für Patienten <50 kg: 40 mg/kg KG.
Meropenem OrPha wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15–30 Minuten gegeben (s. auch «Zubereitung der intravenösen Lösung»).
Wie mit anderen Antibiotika auch, ist bei Patienten in einem kritischen Zustand mit bekannter oder vermuteter unterer Respirationstraktinfektion mit Pseudomonas aeruginosa Vorsicht geboten. Während der Behandlung einer solchen Infektion soll eine regelmässige Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt werden (s. auch «Eigenschaften/Wirkungen: Resistenzbildung»).

Dosierung von Meropenem OrPha bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei einer Kreatinin-Clearance <51 ml/Min sollte eine Dosisreduktion gemäss folgender Tabelle erfolgen:

Kreatinin-    Dosis (basierend auf   Zeitintervall  
Clearance     einer Einheitsdosis    (Stunden)      
(ml/Min)      von 500 mg bis 2 g                    
              alle 8 Stunden)                       
----------------------------------------------------
26–50         1 Einheit              alle 12 Stunden
10–25         0,5 Einheiten          alle 12 Stunden
<10           0,5 Einheiten          alle 24 Stunden

Dosierung von Meropenem OrPha bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es ist keine Dosisreduktion notwendig.

Dosierung von Meropenem OrPha im Alter
Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >50 ml/Min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Dosierung von Meropenem OrPha bei Kindern
Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.
Für Kleinkinder >3 Monate und Kinder bis 12 Jahre beträgt die i.v. Dosierung 10–40 mg/kg KG alle 8 Stunden abhängig vom Schweregrad und Infektionstyp, von den bekannten oder vermuteten pathogenen Keimen und dem Allgemeinzustand. Bei Kindern mit einem KG >50 kg wird die Erwachsenendosis gewählt. Meropenem OrPha wird als intravenöse Bolusinjektion über 5 Minuten oder als i.v. Kurzinfusion über 15–30 Minuten gegeben.
Ausnahmen: Bei febrilen Episoden von Kindern mit Neutropenie sollte die Dosis 20 mg/kg alle 8 Stunden betragen. Bei Meningitis beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg alle 8 Stunden. Bei cystischer Fibrose beträgt die empfohlene Dosis 40 mg/kg Meropenem OrPha alle 8 Stunden (maximale Dosis: 2 g alle 8 h).
Es liegen keine klinischen Daten vor für die Dosierung von Meropenem OrPha bei Kindern mit Niereninsuffizienz.

Kontraindikationen

Meropenem ist kontraindiziert bei Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Arzneimittel zeigen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbapeneme, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika könnten auch auf Meropenem überreagieren.
Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurde selten über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie bei allen Antibiotika kann es zu einem übermässigen Wachstum von nicht-sensitiven Keimen kommen, deshalb soll jeder Patient regelmässig überwacht werden. Wenn während der Therapie Durchfall auftritt, muss bei der Diagnose die Möglichkeit einer durch Antibiotika verursachten pseudomembranösen Colitis berücksichtigt werden.
Angaben zum Konvulsionspotential siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Bei Patienten mit vorbestehender Leberinsuffizienz sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem OrPha regelmässig überprüft werden.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 3 Monaten wurden nicht geprüft.
Meropenem OrPha kann den Serumspiegel von Valproinsäure senken. Bei gewissen Patienten können demzufolge subtherapeutische Spiegel auftreten.

Interaktionen

Probenecid wird wie Meropenem aktiv tubulär sezerniert. Dies führt zu einer Hemmung der renalen Exkretion von Meropenem und dadurch zu einer Erhöhung der Plasma-Halbwertszeit und der Plasmakonzentration. Da die Wirksamkeit und Wirkungsdauer von Meropenem allein adäquat ist, wird die gleichzeitige Probenecid-Gabe nicht empfohlen.
Der Einfluss von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Medikamente oder Metaboliten wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung von Meropenem ist jedoch klein (2%), so dass keine Interaktionen mit anderen Substanzen erwartet werden.
Meropenem wurde gleichzeitig mit verschiedenen Medikamenten verabreicht; Interaktionen wurden nicht systematisch untersucht mit Ausnahme von Probenecid.
Meropenem OrPha kann den Serumspiegel von Valproinsäure senken. Bei gewissen Patienten können demzufolge subtherapeutische Spiegel auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt.
In Tierstudien wurden sehr niedrige Konzentrationen von Meropenem in der Muttermilch festgestellt. Meropenem sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit nur verabreicht werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass bei Patienten, die aufgrund ihrer Krankheit dazu in der Lage sind, die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen bedienen zu können beeinträchtigt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
Sehr häufig (>10%), häufig (>1% – <10%), gelegentlich (>0,1% – <1%), selten (>0,01% – <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Thrombozytämie.
Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie.
Selten: Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie; der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben (s. auch «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden»).
Sehr selten: hämolytische Anämie.

Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Angioödem, Zeichen einer Anaphylaxis.

Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesie.
In klinischen Studien wurden Krampfanfälle bei 0,5% (20 Fälle von 3911) der Patienten beobachtet; 2 davon wurden als möglicherweise medikamentenbedingt eingestuft (0,05%).
Ein kausaler Zusammenhang mit Meropenem konnte nicht nachgewiesen werden.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
Sehr selten: pseudomembranöse Colitis.

Funktionsstörungen der Leber und Galle
Häufig: Anstieg der Serumtransaminasen (6,4%), bei Patienten mit cystischer Fibrose (13,0%), bei Patienten mit Meningitis (12,5%) und/oder Bilirubin (15,4%) und/oder alkalischer Phosphatase (0,5%) und/oder Laktat-Dehydrogenase (s. auch «Sonstige Hinweise: Beeinflussung diagnostischer Methoden»).

Funktionsstörungen der Haut
Gelegentlich: Rötungen, Juckreiz, Urtikaria.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Entzündungen, Thrombophlebitis, Schmerzen.
Selten: orale oder vaginale Candidiasis.
Eine Betalaktamase-Induktion ist möglich (s. auch «Eigenschaften/Wirkungen: Synergien/Antagonismus»).
Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Überdosierung

Eine beabsichtigte Meropenem OrPha-Überdosierung ist unwahrscheinlich, obwohl eine Überdosierung im Rahmen einer Therapie eintreten kann, insbesondere bei Patienten mit einer Nierenschädigung.
Begrenzte Erfahrungen nach der Markteinführung des Medikamentes deuten darauf hin, dass die nach einer Überdosierung auftretenden unerwünschten Wirkungen den beschriebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Falls solche Symptome auftreten, können sie normalerweise durch Absetzen oder Reduzierung der Dosis behoben werden.
Eine symptomatische Behandlung ist in Betracht zu ziehen.
Bei Gesunden tritt die renale Ausscheidung gewöhnlich schnell ein. Meropenem OrPha und seine Metaboliten können durch Hämodialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH02
Meropenem ist ein Carbapenem-Antibiotikum zur parenteralen Anwendung; es ist stabil gegenüber der humanen Dehydropeptidase-I (DHP-I).
Meropenem hemmt die bakterielle Zellwandsynthese. Seine gute Penetration durch die Zellwand, seine Stabilität gegenüber den meisten Serin-β-Lactamasen und seine ausgeprägte Affinität zu den penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) führen zu einer potenten bakteriziden Wirkung gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober pathogener Mikroorganismen. Die bakteriziden Wirkstoffkonzentrationen (MBKs) liegen in der Regel nicht mehr als 1 MHK-Stufe höher als die minimalen Hemmkonzentrationen.

Wirkungsspektrum in vitro
In den folgenden Tabellen sind die wichtigsten Keime aufgelistet, die in vitro sensibel auf Meropenem reagieren (MHK ≤4 mg/l):

                       Minimale Hemmkonzentrationen 
                       (MHK) mg/l                   
                       Zahl der  Bereich       MHK90
                       Isolate                      
----------------------------------------------------
Gram-positive Aerobier                              
Bacillus ssp.          52        0,03–2        0,5  
Corynebacterium        24        0,008–8       0,5  
 diphtheriae                                        
Enterococcus avium     32        0,008–64      4    
Listeria monocytogenes 154       0,06–4        0,25 
Staphylococcus aureus  2607      0,008–32      0,25 
 (penicillinase-                                    
 positiv und -negativ)                              
Staphylococcus         1029      0,008–64      4    
 epidermidis                                        
Staphylococcus hominis 79        0,03–32       2    
Staphylococcus         173       0,06–32       0,5  
 saprophyticus                                      
Staphylococcus warneri 90        0,008–16      2    
Streptococcus          376       ≤0,008–4      0,06 
 agalactiae                                         
Streptococcus bovis    21        0,016–4       0,25 
Streptococcus equi     64        ≤0,008–0,13   0,03 
Streptococcus Gruppe G 63        ≤0,008–0,06   0,03 
Streptococcus milleri  27        0,008–0,13    0,06 
Streptococcus mitis    33        0,008–4       1    
Streptococcus mitior   11        0,008–0,13    0,03 
Streptococcus          452       ≤0,008–2      0,06 
 pneumoniae                                         
Streptococcus pneu-    97        0,03–2        1    
 moniae (penicillin-                                
 resistent)                                         
Streptococcus pyogenes 302       ≤0,008–0,13   <0,06
Streptococcus sanguis  65        0,008–4       1    
Streptococcus          90        ≤0,008–4      2    
 viridans                                           

                       Minimale Hemmkonzentrationen 
                       (MHK) mg/l                   
                       Zahl der  Bereich       MHK90
                       Isolate                      
----------------------------------------------------
Gram-negative Aerobier                              
Gram-negative Kokken:                               
Acinetobacter          461       0,03–>128     2    
 calcoaceticus var                                  
 anitratus                                          
Acinetobacter          48        0,016–4       0,05 
 calcoaceticus var                                  
 lwoffii                                            
Gardnerella vaginalis  35        ≤0,008–0,13   0,06 
Moraxella              212       ≤0,008–0,25   0,008
 (= Branhamella)                                    
 catarrhalis                                        
Neisseria gonorrhoeae  567       ≤0,008–0,5    0,03 
 (penicillin-sensibel                               
 und -resistent)                                    
Neisseria              98        ≤0,008–0,03   0,16 
 meningitidis                                       
----------------------------------------------------
Enterobacteriaceae:                                 
Citrobacter diversus   235       ≤0,008–>8     ≤0,06
Citrobacter freundii   656       ≤0,008–32     0,13 
Enterobacter aerogenes 427       ≤0,008–8      0,13 
Enterobacter agglo-    97        ≤0,008–1      0,13 
 merans (= Pantoea                                  
 agglomerans)                                       
Enterobacter cloacae   1201      ≤0,008–16     0,25 
Escherichia coli       3683      ≤0,008–4      <0,06
Hafnia alvei           97        ≤0,008–0,5    0,06 
Klebsiella aerogenes   35        ≤0,008–0,06   0,03 
Klebsiella oxytoca     518       ≤0,008–4      0,06 
Klebsiella pneumoniae  1241      ≤0,008–4      0,06 
Morganella morganii    567       0,016–>8      0,25 
Proteus mirabilis      1398      ≤0,008–4      0,13 
Proteus penneri        17        0,016–0,5     0,5  
Proteus vulgaris       377       ≤0,008–4      0,25 
Providencia rettgeri   203       0,016–2       0,25 
Providencia stuartii   361       ≤0,008–8      ≤0,5 
Salmonella spp.        308       ≤0,008–0,13   ≤0,06
Salmonella typhi       79        ≤0,008–0,06   <0,06
Serratia liquefaciens  68        ≤0,008–2      0,13 
Serratia marcescens    764       ≤0,008–32     0,25 
Shigella flexneri      28        0,016–0,06    0,03 
Shigella sonnei        46        0,016–0,06    0,06 
Yersinia               105       0,016–0,06    0,06 
 enterocolitica                                     
----------------------------------------------------
Verschiedene gramnegative Stäbchen:                 
Achromobacter                                       
 xylosoxidans          30        ≤0,06–>128    4    
Aeromonas caviae       61        ≤0,016–0,25   <0,06
Aeromonas hydrophila   109       0,008–>128    0,5  
Alcaligenes odorans    15        0,03–0,25     0,25 
 (= A. faecalis)                                    
Bordetella spp.        11        0,03–2        2    
Campylobacter jejuni   65        ≤0,008–0,06   0,03 
Campylobacter pylori   11        0,06–0,13     0,13 
 (= Helicobacter                                    
 pylori)                                            
Haemophilus ducreyi    111       0,016–0,13    0,13 
Haemophilus influenzae 1163      ≤0,008–1      0,13 
Haemophilus            11        0,016–0,25    0,25 
 parainfluenzae                                     
Legionella pneumophila 24        ≤0,008–0,13   0,06 
Pasteurella multocida  19        0,008–0,13    0,13 
Pseudomonas aeruginosa 3018      0,008–>128    4    
Pseudomonas acido-     22        0,03–0,25     0,25 
 vorans (= Comamonas                                
 acidovorans)                                       
Vibrio cholerae        20        ≤0,06–0,5     0,25 
Vibrio vulnificus      20        ≤0,06–0,06    ≤0,06

                       Minimale Hemmkonzentrationen 
                       (MHK) mg/l                   
                       Zahl der  Bereich       MHK90
                       Isolate                      
----------------------------------------------------
Anaerobier                                          
Gram-negative Anaerobier:                           
Bacteroides fragilis   1067      ≤0,008–>128   0,5  
Bacteroides distasonis 131       0,03–16       1    
Bacteroides ovatus     79        ≤0,06–16      0,5  
Bacteroides            244       0,008–8       0,5  
 thetaiotaomicron                                   
Bacteroides uniformis  57        ≤0,03–16      0,5  
Bacteroides vulgatus   109       0,03–4        0,5  
Bacteroides melanino-  118       0,008–8       0,5  
 genicus ss mel und ss                              
 intermedius (= Prevo-                              
 tella melaninogenica                               
 und intermedia)                                    
Bacteroides bivius     159       0,008–4       0,5  
 (= Prevotella bivia)                               
Bacteroides oralis     65        ≤0,008–0,5    0,25 
 (= Prevotella oralis)                              
Bacteroides            39        ≤0,008–0,25   0,13 
 ureolyticus                                        
Fusobacterium          27        0,008–8       2    
 mortiferum                                         
Fusobacterium          24        ≤0,008–>128   0,03 
 necrophorum                                        
Fusobacterium          71        ≤0,008–1      0,13 
 nucleatum                                          
Veillonella parvula    30        ≤0,008–2      0,13 
----------------------------------------------------
Anaerobier                                          
Gram-positive Anaerobier:                           
Actinomyces            20        0,03–2        0,25 
 odontolyticus                                      
Anaerobe Kokken        49        ≤0,008–0,13   0,06 
Bifidobacterium spp.   19        ≤0,008–2      1    
Clostridium butyricum  20        0,03–1        0,5  
Clostridium difficile  212       0,008–4       2    
Clostridium            336       ≤0,008–1      ≤0,06
 perfringens                                        
Clostridium sporogenes 28        0,03–1        0,25 
Eubacterium lentum     17        0,016–0,25    0,13 
Peptococcus magnus     52        ≤0,008–0,5    0,13 
 (= Peptostrepto-                                   
 coccus magnus)                                     
Peptococcus saccharo-  15        ≤0,008–0,25   0,25 
 lyticus (= Staphylo-                               
 coccus sacch.)                                     
Peptostreptococcus     79        ≤0,008–4      2    
 anaerobius                                         
Propionibacterium      37        ≤0,008–0,25   0,25 
 acnes                                              
Mobiluncus spp.        20        ≤0,008–0,06   0,06 

MHK-Bestimmungsmethode
Diffusionsplättchen mit 10 µg Meropenem sind verfügbar und ergeben auf Müller-Hinton- oder Iso-Sensitest-Agar eine gute Korrelation zwischen Hemmhofdurchmesser und MHK (berechnet nach CLSI, 1992).

                             Hemmhof       MHK      
----------------------------------------------------
Sensibel                     ≥14 mm        ≤4 mg/l  
Intermediär                  12–13 mm      8 mg/l   
Resistent                    ≤11 mm        ≥16 mg/l 

Synergien/Antagonismus
Kombinationen von Meropenem mit Glycopeptiden, Aminoglycosiden, Ciprofloxacin, Ceftriaxon, Ampicillin, Chloramphenicol, Clindamycin oder Metronidazol waren in vitro indifferent/additiv oder synergistisch. Die gleichzeitige Verabreichung eines betalaktamase-instabilen Antibiotikums wird nicht empfohlen, da seine Wirksamkeit durch eine Betalaktamase-Induktion abgeschwächt werden könnte.

Postantibiotischer Effekt (PAE)
Der PAE ist für jede Antibiotika/Organismus Kombination verschieden und abhängig von der Arzneimittelkonzentration und der Zeitdauer der Exposition. Zur PAE Bestimmung in vitro werden unterschiedliche Methoden verwendet, deshalb sind die Resultate nicht immer vergleichbar. Trotzdem kann man aus den verfügbaren Daten schliessen, dass Meropenem auf die meisten Keime eine postantibiotische Wirkung von bis zu 6 Stunden ausübt. In vivo wurde bei immunsupprimierten Mäusen ein PAE von Meropenem gegen P. aeruginosa nachgewiesen.

Resistenzbildung
Eine Resistenzbildung kann entstehen, wenn sich die Bindungsstellen (PBPs) der Bakterienmembran verändern und damit die Affinität zum Betalaktam-Antibiotikum abnimmt (z.B. bei methicillinresistenten Staphylokokken). Während der Behandlung einer P. aeruginosa-Infektion soll eine regelmässige Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt werden, da eine verminderte Permeation durch die äussere Membran auftreten kann (s. auch «Dosierung/Anwendung»). Dieser Effekt ist bei Imipenem ausgeprägter als bei Meropenem. Es besteht keine generelle Kreuzresistenz zu Imipenem/Cilastatin und anderen Betalaktam-Antibiotika.

Pharmakokinetik

Nach einer einzelnen 30minütigen i.v. Infusion wurden an gesunden Freiwilligen Spitzenplasmakonzentrationen von rund 11, 23, 49 und 115 mg/l gemessen, dies bei einer Dosierung von 250 mg, 500 mg, 1 g und 2 g. Eine i.v. Bolusinjektion über 5 Minuten führte bei den Probanden zu Plasmawerten von rund 52 mg/l für 500 mg und 112 mg/l für 1 g Meropenem. Intravenöse Infusionen von 1 g Meropenem über 2, 3 und 5 Minuten führten in einer Crossoverstudie mit 9 gesunden Freiwilligen zu Spitzenplasmakonzentrationen von 110, 91 und 94 mg/l.
Nach einer i.v. Injektion von 500 mg Meropenem sanken die Plasmaspiegel 6 Stunden nach der Verabreichung auf ≤1 mg/l. Bei einer Dosierung von 500 mg i.v. alle 8 Stunden oder 1 g i.v. alle 6 Stunden trat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Kumulation auf.
Die Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt rund 2% und das Verteilungsvolumen 0,25 l/kg KG.
Meropenem penetriert in klinisch wirksamen Konzentrationen in verschiedene Gewebe und Körperflüssigkeiten. Die mittleren Spitzenspiegel im Respirationstrakt betragen 3,6–6,4 mg/kg und im Intraabdominalgewebe 2,6–2,9 mg/kg. Die Penetration in den Liquor cerebrospinalis ist bei nicht entzündeten Meningen gering. Im Gegensatz dazu werden bei Patienten mit bakterieller Meningitis (80% waren <12 Jahre alt) Liquorkonzentrationen erreicht, welche die MHK90 der relevanten pathogenen Keime übersteigen (Spitzenkonzentrationen von 3,3 mg/l bei einer Dosierung von 40 mg/kg KG bei Kindern).
In Tierstudien wurden sehr niedrige Konzentrationen von Meropenem in der Muttermilch festgestellt.

Metabolismus/Elimination
Die renale Meropenem Clearance beträgt 196 ml/Min. Rund 70% des i.v. gegebenen Meropenems werden innerhalb 12 Stunden unverändert mit dem Urin aktiv ausgeschieden, später können im Urin nur noch geringe Mengen nachgewiesen werden. Die restlichen 30% von i.v. gegebenem Meropenem werden metabolisiert und der einzige entstehende Metabolit (mikrobiologisch unwirksam) wird renal eliminiert. Urinkonzentrationen von >10 mg/l Meropenem werden während bis zu 5 Stunden nach einer Injektion von 500 mg erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ungefähr eine Stunde und bei Kindern unter 2 Jahren 1,5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik derjeniger Erwachsener entspricht. Sie ist linear für Dosierungen von 10 bis 40 mg/kg.
Die Halbwertszeit von Meropenem bei Patienten mit cystischer Fibrose ist kürzer als jene bei gesunden Personen. Nach einer Einmaldosis von 15 mg/kg betrug die Plasmahalbwertszeit 0,73 h. Die Clearance von vielen Betalaktam-Antibiotika ist bei Patienten mit cystischer Fibrose erhöht. Das etablierte Dosierungsintervall für Meropenem OrPha beträgt 8 Stunden, klinische Erfahrungen mit einer Verabreichung alle 6 Stunden liegen nicht vor (s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz korreliert die Plasma-Clearance mit der Kreatinin-Clearance, Dosisanpassungen sind bei diesen Patienten notwendig (s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Im Alter vermindert sich die Plasma-Clearance in Korrelation mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance.
Studien an Patienten mit Lebererkrankungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Meropenem gezeigt.

Präklinische Daten

In 5 durchgeführten Mutagenitätstests gab es keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Meropenem.
In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten und Affen in höchst-möglichen Dosierungen wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet (bis zu einer Dosierung von 120 mg/kg KG kam es bei Ratten in der 1. Generation zu keiner Reduktion des Körpergewichtes). Bei einer orientierenden Studie an Affen kam es nach 500 mg/kg KG zu einer höheren Inzidenz von Aborten.
Meropenem, intravenös verabreicht, wurde in tierexperimentellen Studien gut vertragen. Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Empfindlichkeit bei juvenilen im Vergleich zu erwachsenen Tieren.
Der Metabolit von Meropenem zeigte bei Toxizitätsuntersuchungen an Tieren ein vergleichbar niedriges Toxizitätspotenzial.

Sonstige Hinweise

Meropenem OrPha darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Der direkte oder indirekte Coombs-Test kann ein positives Resultat ergeben. Ein Anstieg der Serumtransaminasen und/oder alkalischer Phosphatase und/oder Laktat-Dehydrogenase wurde gelegentlich beobachtet.
Weitere Interferenzen sind bis jetzt nicht bekannt.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Stabilität der aufbereiteten Lösungen: siehe Tabelle unter «Hinweise für die Handhabung, Zubereitung der intravenösen Lösung».

Besondere Lagerungshinweise
Meropenem OrPha Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung
Bolusinjektion: Für die Bolusinjektion wird pro 500 mg Meropenem 10 ml Aqua ad iniectabilia zugegeben, dies entspricht einer Endkonzentration von 50 mg/ml. Lösungen von Meropenem OrPha (1–50 mg/ml) in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung sind in Durchstechflaschen, Infusionssets und Plastikbeuteln bei Raumtemperatur (15–25 °C) während mindestens 2 Stunden stabil, im Kühlschrank (2–8 °C) während 12 Stunden.
Intravenöse Infusion: Für eine i.v. Infusion soll Meropenem OrPha nur in den in der folgenden Tabelle erwähnten Infusionslösungen gelöst und nur mit diesen weiterverdünnt werden (Endkonzentration: 1–20 mg/ml). Die Lösungen sollen nicht tiefgefroren werden. Nach Möglichkeit sollte nur die frisch hergestellte Meropenem OrPha-Lösung verwendet werden. Die zubereiteten Lösungen sind klar oder blass gelb gefärbt. In Infusionsbeuteln aufbewahrt, bleiben diese Lösungen bei Raumtemperatur (15–25 °C) während mindestens 1 Stunde stabil, im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt während 2–24 Stunden. Genaue Angaben über die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösungen sind in der folgenden Tabelle enthalten:

Zur Verdünnung geeignete Lösungen    Haltbarkeit (h)
für die Infusion (1–20 mg/ml):       bei:           
                                     4 °C   15–25 °C
--------------------------------------------------------
Natriumchlorid 0,9%                  24     4       
Glucose 5%                           4      1       
Glucose 5% und Kaliumchlorid 0,15%   6      1       
Dextrose 5% in Normosol-M            8      1       
Glucose 5% und                       6      1       
 Natriumbikarbonat 0,02%                            
Glucose 5% und Natriumchlorid 0,2%   4      2       
Mannitol 10%                         8      1       
Mannitol 2,5%                        16     2       
Glucose 10%                          2      1       
Glucose 5% und Natriumchlorid 0,9%   4      1       

Zulassungsnummer

58899 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht.

Stand der Information

Juni 2008.