Information for professionals Azarga®, Augentropfensuspension Novartis Pharma Schweiz AG ZusammensetzungWirkstoffe
Brinzolamid, Timolol (als Timololmaleat)
Hilfsstoffe
Benzalkoniumchlorid (0,1 mg/ml), Natriumedetat, Natriumchlorid, Tyloxapol, Mannitol, Carbomer 974P, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH Einstellung), gereinigtes Wasser.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSenkung des Augeninnendrucks (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie keine ausreichende Senkung des IOD bewirkt.
Dosierung/AnwendungAnwendung bei Erwachsenen einschliesslich älteren Patienten
Die Dosis besteht aus einem Tropfen Azarga in den Bindehautsack des/r betroffenen Auges/n zweimal täglich.
Wenn eine Anwendung vergessen wurde, sollte die Behandlung wie vorgesehen mit der nächsten Anwendung fortgesetzt werden. Die Dosierung von einem Tropfen zweimal täglich in das/die betroffene(n) Auge(n) sollte nicht überschritten werden.
Nach der Verabreichung der Tropfen wird empfohlen den Abfluss via Tränenkanal mittels leichter Kompression oder sanftem Schliessen des Augenlids zu reduzieren, um eine Resorption der Wirkstoffe über die naso-pharyngeale Schleimhaut und die damit verbundenen systemischen unerwünschte Wirkungen zu minimieren.
Bei Substitution anderer ophthalmischer Antiglaukompräparate durch Azarga ist das andere Präparat abzusetzen und am darauf folgenden Tag mit der Behandlung mit Azarga zu beginnen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es sind keine Studien mit Azarga oder mit Timolol 5 mg/ml Augentropfen bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine Studien mit Azarga oder mit Timolol 5 mg/ml Augentropfen bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden.
Brinzolamid wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Patienten mit hyperchlorämischer Azidose nicht untersucht. Da Brinzolamid und sein Hauptmetabolit überwiegend von den Nieren ausgeschieden werden, ist Azarga bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Azarga, Augentropfensuspension sind an Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden. Die Anwendung von Azarga, Augentropfensuspension ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, solange keine weiteren Daten vorliegen.
Art der Anwendung
Zur Anwendung am Auge.
Die Flasche vor Gebrauch gut schütteln.
Wenn mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel gleichzeitig angewendet wird, sind die Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 5 Minuten zu verabreichen.
Um eine Kontamination von Tropferspitze und Lösung zu vermeiden, dürfen weder Augenlid noch die Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze in Berührung kommen.
Die Flasche nach Gebrauch dicht verschliessen.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einen der sonstigen Bestandteile,
·Bronchialasthma, Bronchialasthma in der Krankengeschichte oder schwere chronisch-obstruktive Lungenkrankheit,
·Sinusbradykardie, Sick Sinus Syndrom, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades,
·dekompensierte Herzinsuffizienz oder kardiogener Schock,
·schwere allergische Rhinitis und bronchiale Hyperreaktivität,
·Überempfindlichkeit gegen andere Betablocker,
·hyperchlorämische Azidose (siehe «Dosierung/Anwendung»),
·schwere Nierenfunktionsstörung,
·Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWie andere topisch angewendete ophthalmische Wirkstoffe werden Brinzolamid und Timolol systemisch absorbiert. Durch Verschliessen des Tränenkanals kann die systemische Resorption verringert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Durch den Wirkstoff Timolol können deshalb die gleichen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch verabreichten Betablockern.
Eine Herzinsuffizienz muss vor Einleitung einer Therapie mit Timolol hinreichend kontrolliert sein.
Azarga enthält Brinzolamid, ein Sulfonamid, das auch bei topischer Gabe systemisch resorbiert wird. Daher können die typischen Nebenwirkungen systemisch verabreichter Sulfonamide auch bei topischer Anwendung auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen, die im Zusammenhang mit Sulfonamid-Derivaten gemeldet wurden, können auch bei Patienten auftreten, die Azarga erhalten. Zu diesen Überempfindlichkeitsreaktionen gehören u.a. das Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf die entsprechenden Anzeichen und Symptome hingewiesen und außerdem engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten schwerwiegender Symptome oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat sofort abzubrechen.
Bei gleichzeitiger Gabe eines oralen Carboanhydrasehemmers und Azarga kann es zu einem additiven Effekt der bekannten systemischen Wirkungen von Carboanhydrasehemmern kommen. Die gleichzeitige Verabreichung von Azarga und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht geprüft und wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit kardiovaskulären Störungen
Bei Patienten mit Herzerkrankungen, wie koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina oder Herzinsuffizienz, oder bei tiefem Blutdruck, sollte eine Therapie mit Betablockern kritisch abgewogen und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden.
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf eine Verschlechterung ihres Zustandes oder das Auftreten von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.
Betablocker können eine Prinzmetal-Angina, zentrale und periphere Durchblutungsstörungen und eine arterielle Hypotonie verschlechtern.
Patienten mit schweren peripheren Zirkulationsstörungen (z.B. schwere Formen eines Raynaudsyndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Patienten mit respiratorischen Störungen
Nach Verabreichung von Timolol ist bei Asthmapatienten über respiratorische und kardiale Reaktionen, einschliesslich Tod infolge von Bronchospasmus und selten über Herzversagen mit tödlichem Ausgang berichtet worden.
Patienten mit Hypoglykämie/Diabetes mellitus
Betablocker sind bei Patienten mit Anfälligkeit für spontane Hypoglykämien oder bei Patienten mit labilem Diabetes mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.
Patienten mit Hyperthyreose
Betablocker können die Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.
Muskelschwäche
Betablocker können die Muskelschwäche bei Myasthenie-Patienten (Diplopie, Ptose, allgemeine Muskelschwäche) verstärken.
Anaphylaktische Reaktionen
Unter einer Betablockertherapie sprechen Patienten mit bekannter Atopie oder einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei wiederholter Exposition unter Umständen stärker auf diverse Allergene an und reagieren möglicherweise nicht mehr auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen übliche Adrenalindosis.
Betablocker-haltige Augenlösungen können Beta-Agonisten (z.B. Adrenalin) hemmen. Im Falle einer Operation sollte der Anästhesist informiert werden, dass der Patient Timolol verwendet.
Begleittherapie
Der Effekt auf den Augeninnendruck bzw. die bekannten Effekte einer systemischen Betablockade könnten verstärkt werden, wenn Azarga bei Patienten angewendet wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten. Von der Anwendung zweier lokaler Betablocker oder zweier lokaler Carboanhydraseinhibitoren wird abgeraten.
Okuläre Effekte
Es liegen eingeschränkte Erfahrungen mit Azarga bei der Behandlung von Patienten mit Pseudoexfoliationsglaukom oder Pigmentglaukom vor.
Azarga wurde bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht untersucht.
Die mögliche Rolle von Brinzolamid auf die Endothelfunktion der Hornhaut wurde bei Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (insbesondere bei Patienten mit einer geringen Zahl an Endothelzellen) nicht untersucht. Insbesondere ist keine Untersuchung bei Kontaktlinsenträgern erfolgt, so dass eine sorgfältige Überwachung dieser Patienten bei Anwendung von Brinzolamid empfohlen wird, da Carboanhydraseinhibitoren die Hydration der Hornhaut beeinflussen können, was zu kornealer Dekompensation und Ödem führen kann und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die Hornhaut erhöht. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, z.B. bei Patienten mit Diabetes mellitus oder kornealer Dystrophie, ist empfohlen.
Unter der Therapie mit kammerwasserproduktionshemmenden Wirkstoffen (z.B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationseingriffen über Ablösungen der Chorioidea berichtet.
Orale Carboanhydraseinhibitoren können die Fähigkeit, Tätigkeiten durchzuführen, die geistige Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen. Azarga wird systemisch absorbiert. Diese Beeinträchtigungen können daher auch nach topischer Anwendung auftreten.
Hinweis für Kontaktlinsenträger
Azarga enthält Benzalkoniumchlorid, das Augenreizungen verursachen kann und von dem bekannt ist, dass es weiche Kontaktlinsen verfärbt. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden. Den Patienten ist anzuraten, die Kontaktlinsen vor Anwendung von Azarga herauszunehmen und nach Instillation der Dosis 15 Minuten zu warten, bevor die Kontaktlinsen wiedereingesetzt werden.
Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.
Da Azarga Benzalkoniumchlorid enthält, sind Patienten mit häufiger und längerer Anwendung sorgfältig zu überwachen.
InteraktionenEs wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Azarga durchgeführt.
Die folgenden Wechselwirkungen mit Azarga werden aufgrund möglicher Wechselwirkungen mit den Monokomponenten erwartet:
Azarga enthält den Carboanhydraseinhibitor Brinzolamid, welcher auch bei topischer Anwendung systemisch absorbiert wird. Störungen des Säure-Basen-Haushaltes wurden bei der oralen Anwendung von Carboanhydraseinhibitoren festgestellt. Bei Patienten, die Azarga erhalten, ist die Möglichkeit für entsprechende Wechselwirkungen (z.B mit nichtsteroidalen Antirheumathika (NSARs) und Salicylaten) deshalb in Betracht zu ziehen.
In klinischen Studien wurden Azopt (Brinzolamid) Augentropfensuspensionen ohne Zeichen unerwünschter Wechselwirkungen parallel mit Timolol Augentropfen eingesetzt. Eine Wechselwirkung zwischen Brinzolamid Augentropfensuspension und Miotika oder Adrenorezeptor-Agonisten wurde bei dessen Einsatz als antiglaukomatöse Zusatztherapie nicht untersucht.
Zu den Cytochrom-P450-Isozymen, die für den Metabolismus von Brinzolamid verantwortlich sind, zählen in erster Linie CYP3A4 sowie CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es ist davon auszugehen, dass CYP3A4-Hemmer wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin auch die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht angezeigt. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist jedoch unwahrscheinlich, da es hauptsächlich renal ausgeschieden wird. Cytochrom-P450-Isozyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.
Es besteht die Möglichkeit additiver Effekte, die zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen, wenn Augentropfen mit Timolol gleichzeitig mit oralen Kalziumkanalblockern, Guanethidin oder beta-adrenergen Blockern, Antiarrhythmika, Digitalis-Glykosiden oder Parasympathomimetika angewendet werden.
Durch die Einnahme von beta-adrenergen Blockern kann sich die Hypertoniereaktion bei plötzlichem Absetzen von Clonidin verstärken.
Von potentierter systemischer Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz) bei kombinierter Behandlung mit CYP2D6 Inhibitoren (z.B. Quinidin, Cimetidin) und Timolol wurde berichtet.
Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Ausserdem können sie die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verdecken.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Adrenalin (Epinephrin) und okulär angewendeten Betablockern kann gelegentlich eine Mydriasis auftreten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen hinsichtlich der Anwendung von Azarga oder den einzelnen Komponenten durchgeführt.
Tierexperimentelle Studien mit Brinzolamid haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Präklinische Daten). Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen mit Timolol zeigten keine Missbildungen. (siehe «Präklinische Daten»).
Epidemiologische Studien zeigen keine Missbildungen, weisen jedoch auf das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung hin, wenn Betablocker oral verabreicht werden. Ausserdem wurden bei Neugeborenen klinische Zeichen und Symptome einer Betablockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotension, Atemnot und Hypoglykämie), wenn systemisch verabreichte Betablocker bis zur Entbindung angewendet wurden.
Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Timolol in Augentropfen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schliessen, aber in einem Fall einer mit Timolol-Augentropfen behandelten Frau wurde über Bradykardie und Arrhythmie beim Fetus berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.
Azarga sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Anwendung von Azarga während der Schwangerschaft bis zur Geburt sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Brinzolamid in die Muttermilch übergeht.
Nach oraler Verabreichung von 14C-Brinzolamid an laktierende Ratten wurde in der Milch Radioaktivität in Konzentrationen gefunden, die unter denen im Blut und Plasma lagen.
Timolol tritt nach topischer Anwendung am Auge in die Muttermilch über. Orale Betablocker haben das Potential, schwere unerwünschte Wirkungen beim Säugling hervorzurufen. Bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen wäre die errechnete Dosis Timolol für das gestillte Kind zu gering, um klinisch relevante Symptome einer Beta-Blockade hervorzurufen.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Azarga verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Zu den Auswirkungen der topischen Anwendung von Azarga am Auge auf die Fertilität des Menschen wurden keine Studien durchgeführt. In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen von Brinzolamid auf die Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit bei weiblichen und männlichen Ratten beobachtet.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenWie bei allen Augentropfen können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch vorübergehendes Verschwommensehen oder andere Sehstörungen beeinträchtigt werden. Wenn es beim Eintropfen zu verschwommenem Sehen kommt, muss der Patient warten, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist, bevor er am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.
Orale Carboanhydraseinhibitoren können die Fähigkeit, Tätigkeiten durchzuführen, die geistige Aufmerksamkeit und/oder physische Koordination erfordern, beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofiles
In zwei klinischen Studien mit einer Dauer von 6 und 12 Monaten, an denen 394 mit Azarga behandelte Patienten teilnahmen, war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung vorübergehendes verschwommenes Sehen nach dem Eintropfen (3,6%) für die Dauer von einigen Sekunden bis zu einigen Minuten.
Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen sind folgendermassen klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Abnahme der Leukozytenzahl.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Häufig: Keratitis punctata, Verschwommensehen, Augenschmerz, Augenreizung.
Gelegentlich: Keratitis, trockenes Auge, Juckreiz im Auge, Fremdkörpergefühl, Augenausfluss, okuläre Hyperämie, Blepharitis, allergische Konjunktivitis, Störungen des Hornhautepithels, konjunktivale Hyperämie, Asthenopie, Juckreiz an den Augenlidern, allergische Blepharitis, durch Vitalfärbung der Hornhaut sichtbare Defekte.
Selten: Hornhauterosion, Tyndall-Phänomen in der Vorderkammer, Photophobie, erhöhter Tränenfluss, sklerale Hyperämie, Verkrustung der Lidränder, Erythem des Augenlids.
Herzerkrankungen
Häufig: Abnahme der Herzfrequenz.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Erniedrigter Blutdruck.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Husten.
Selten: oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Blut im Urin.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: «Dünnerwerden des Haares», Lichen planus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Unbehagen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, und möglicherweise bei der Anwendung von Azarga auftreten können, sind (die Häufigkeit des Auftretens kann nicht bestimmt werden):
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.
Herzerkrankungen: Palpitationen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus.
Psychiatrische Erkrankungen: Halluzination, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien.
Augenerkrankungen: Augenallergie, Ödem des Augenlides, Sehstörungen, Konjunktivitis.
Gefässerkrankungen: Erhöhter Blutdruck.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Asthma, Dyspnoe, Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchbeschwerden, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Erythem, Ausschlag, Pruritus, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Brustschmerzen, Müdigkeit.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Geschmacksstörungen (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack nach Eintropfen) wurden während der klinischen Prüfungen als häufigste systemische Nebenwirkung in Verbindung mit der Verabreichung von Azarga gemeldet. Sie werden vermutlich durch Abfliessen der Augentropfen durch den Ductus nasolacrimalis in den Nasenrachenraum verursacht. Verschliessen des Tränenkanals oder sanftes Schliessen des Augenlids nach der Anwendung kann dazu beitragen, das Auftreten dieses Effekts zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Azarga enthält Brinzolamid, einen Sulfonamidinhibitor der Carboanhydrase, der systemisch absorbiert wird. Gastrointestinale, neurologische, hämatologische, renale und metabolische Effekte werden allgemein mit der systemischen Anwendung von Carboanhydrasehemmern in Verbindung gebracht. Dieselben Nebenwirkungen, die oral verabreichten Carboanhydrasehemmern zugeschrieben werden, können auch bei topischer Verabreichung auftreten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs wurde von keinem Fall von Überdosierung berichtet.
Sollte eine Überdosis mit Azarga, Augentropfensuspension auftreten, sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein. Es kann zu einem Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts, zu einem azidotischen Zustand und eventuell zu Auswirkungen auf das Nervensystem kommen. Die Serum-Elektrolytspiegel (besonders Kalium) und der Blut-pH-Wert müssen überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol schwer dialysierbar ist.
Bei versehentlicher oraler Einnahme kann bei einer Überdosierung eine Beta-Blockade mit Bradykardie, Blutdruckabfall, Herzversagen und Bronchospasmus auftreten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
S01ED51
Wirkungsmechanismus
Azarga enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid und Timololmaleat. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck (IOD) in erster Linie durch Reduzierung der Kammerwassersekretion, jedoch auf unterschiedliche Weise. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe resultiert in einer stärkeren Senkung des IOD im Vergleich zu den Einzelkomponenten.
Brinzolamid ist ein wirksamer Hemmer der humanen Carboanhydrase II (CA-II), dem dominierenden Isoenzym im Auge. Durch Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarfortsätzen des Auges wird die Kammerwasserproduktion gesenkt, was vermutlich auf eine verlangsamte Bildung von Bicarbonationen und nachfolgende Reduktion des Natrium- und Flüssigkeitstransports zurückzuführen ist.
Timolol ist ein nicht selektiver beta-adrenerger Blocker, der keine intrinsische sympathomimetische, direkte Myokard-unterdrückende oder Membran-stabilisierende Aktivität besitzt. Tonografie- und Fluorometrie-Studien beim Menschen lassen darauf schliessen, dass seine Hauptwirkung mit einer Senkung der Kammerwasserproduktion und einer leichten Erhöhung des Kammerwasserabflusses zusammenhängt.
Pharmakodynamik
Keine Daten vorhanden.
Klinische Wirksamkeit
In einer 12-monatigen, kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, welche nach Meinung des Prüfers von einer kombinierten Therapie profitieren könnten, und welche einen durchschnittlichen Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg hatten, betrug die durchschnittliche IOD-senkende Wirkung von Azarga bei einer zweimal-täglichen Gabe 8 bis 9 mmHg. Dabei zeigte sich Azarga, verglichen mit Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml, in der durchschnittlichen IOD-Senkung zu allen Untersuchungszeitpunkten als nicht unterlegen.
In einer 6-monatigen, kontrollierten klinischen Studie an Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension und einem durchschnittlichen Ausgangsdruck von 25 bis 27 mmHg war die durchschnittliche IOD-senkende Wirkung von Azarga, zweimal täglich verabreicht, 8 bis 9 mmHg sowie 3 mmHg höher als die von Brinzolamid 10 mg/ml und 2 mmHg höher als die von Timolol 5 mg/ml bei gleich häufiger Dosierung. Eine statistisch signifikant überlegene Senkung des durchschnittlichen IOD gegenüber Brizolamid und Timolol wurde während der Studie zu allen Untersuchungszeitpunkten beobachtet.
In drei klinischen Studien war das okuläre Missempfinden nach Instillation von Azarga signifikant tiefer als mit Dorzolamid 20 mg/ml + Timolol 5 mg/ml.
PharmakokinetikAbsorption
Nach topischer okulärer Verabreichung werden Brinzolamid und Timolol durch die Cornea absorbiert und in den systemischen Kreislauf aufgenommen. In einer pharmakokinetischen Studie erhielten gesunde Probanden orales Brinzolamid (1 mg) während 2 Wochen zweimal täglich, um die Zeit zur Erreichung des Steady-States vor dem Beginn der Therapie mit Azarga, Augentropfensuspension zu verkürzen. Nach zweimal täglicher Dosierung von Azarga während 13 Wochen lagen die durchschnittlichen Brinzolamidkonzentrationen in den Erythrozyten in Woche 4 bei 18,8 ± 3,29 µM, in Woche 10 bei 18,1 ± 2,68 µM und in Woche 15 bei 18,4 ± 3,01 µM. Dies zeigt, dass die Steady-State Brinzolamidkonzentrationen in den Erythrozyten aufrechterhalten wurden.
Im Vergleich zur Behandlung mit Timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) waren nach Verabreichung von Azarga die durchschnittliche Plasma Cmax und AUC0–12 h von Timolol im Steady-State 27% und 28% tiefer (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). Die tiefere systemische Verfügbarkeit von Timolol nach Verabreichung von Azarga ist klinisch nicht relevant. Die durchschnittliche Cmax von Timolol nach Verabreichung von Azarga wurde nach 0,79 ± 0,45 h erreicht.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Brinzolamid beträgt etwa 60%. Brinzolamid wird aufgrund einer hohen Affinität für CA-II und einer geringeren Affinität für CA-I in die Erythrozyten verteilt. Sein aktiver N-Desethyl Metabolit, der hauptsächlich an CA-I bindet, akkumuliert ebenfalls in Erythrozyten. Die Affinität von Brinzolamid und seinem Metabolit für Erythrozyten- und Gewebe-CA führt zu sehr tiefen Plasmakonzentrationen.
Daten zur Distribution im okulären Gewebe beim Kaninchen haben gezeigt, dass Timolol im Kammerwasser bis zu 48h nach Verabreichung von Azarga gemessen werden kann. Im Steady-State wird Timolol im menschlichen Plasma bis zu 12 Stunden nach Verabreichung von Azarga nachgewiesen.
Metabolismus
Die Abbauwege des Brinzolamid-Metabolismus beinhalten N-Dealkylierung, O-Dealkylierung und die Oxidation seiner N-Propyl-Seitenkette. Der Hauptmetabolit von Brinzolamid beim Menschen ist N-Desethylbrinzolamid, welches in Gegenwart von Brinzolamid ebenfalls an CA-I bindet und in den Erythrozyten akkumuliert wird.
In vitro Studien zeigen, dass in den Brinzolamid-Metabolismus hauptsächlich CYP3A4 und mindestens vier weitere Isoenzyme involviert sind, einschliesslich CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9.
Im Menschen wird Timolol wird über zwei Abbauwege metabolisiert. Der eine Abbauweg fügt eine Ethanolaminseitenkette an den Thiadazolring, während der andere Abbauweg dem morpholinen Stickstoffatom eine Ethanol-Seitenkette sowie eine zweite ähnliche Seitenkette mit einer Carbonylgruppe ans Stickstoffatom anhängt. Die Hydroxylierung der endständigen Methylgruppe der t-Butylgruppe zu einem Alkohol ist ein untergeordneter Stoffwechselweg im Menschen. Der Timolol-Metabolismus erfolgt hauptsächlich in der Leber durch das CYP2D6-Isoenzym. Timolol wird im Auge nicht metabolisiert.
Elimination
Brinzolamid wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung (ca. 60%) eliminiert. Ungefähr 20% der Dosis wurden als Metabolite im Urin ausgeschieden. Brinzolamid und N-Desethyl-Brinzolamid sowie Spuren (<1%) von N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethyl-Metaboliten sind im Urin nachweisbar.
Timolol und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. Etwa 20% einer Timolol-Dosis werden unverändert renal und der Rest als Metaboliten ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit von Timolol beträgt 4,8 Stunden nach Anwendung von Azarga.
Präklinische DatenDie präklinischen Daten zu Brinzolamid und Timolol lassen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und zu topischen Augenreizungen, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mit Azarga (Brinzolamid und Timolol) wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Brinzolamid
Aus Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben sich bei einer oralen Brinzolamid-Dosierung von bis 6 mg/kg/Tag (das 61-Fache der maximal empfohlenen ophthalmischen Humandosis (MROHD) basierend auf der Körperoberfläche) beim Kaninchen, trotz erheblicher Toxizitätszeichen bei den Muttertieren, keine Hinweise auf eine fetotoxische Wirkung. Mortalität, Abmagerung, fehlende Darmentleerung und Aborte bei den Muttertieren wurden bei 6 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Feten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosen von 18 mg/kg/Tag erhalten hatten (das 91-Fache der MROHD basierend auf die Körperoberfläche) eine leicht verminderte Ossifikation von Schädel und Sternumsegmenten beobachtet. Die Befunde wurden bei Dosierungen erhoben, die zu metabolischer Azidose führten und mit einer reduzierten Gewichtszunahme der Muttertiere und reduziertem Gewicht der Feten einhergingen.
In einer peri-/postnatalen Studie an Ratten wurde Brinzolamid in Dosierungen von bis 15 mg/kg/Tag oral verabreicht. Eine signifikante Abnahme der Nahrungsaufnahme sowie der mittleren Körpergewichtszunahme wurde bei den Muttertieren während der Trächtigkeit und Laktationszeit bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag festgestellt. Ein vermindertes Körpergewicht der Jungtiere wurde bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag beobachtet (das 76-Fache der MROHD basierend auf der Körperoberfläche).
Nach oraler Verabreichung von 14C-Brinzolamid an trächtigen Ratten wurde festgestellt, dass die Radioaktivität die Plazenta passierte und die Radioaktivitätswerte im fötalen Gewebe 3- bis 10-mal niedriger waren als die bei den Muttertieren gemessenen Werte.
Timolol
Studien zur Embryofetaletoxizität von Timolol bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mit oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (das ≥254-Fache der MROHD basierend auf der Körperoberfläche) zeigten keine Hinweise auf fötale Missbildungen. Obwohl bei Ratten bei dieser Dosis eine verzögerte Knochenbildung beim Fötus beobachtet wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der Jungtiere festgestellt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Hinweise für die Handhabung
Vor Gebrauch gut schütteln. Nach Abschrauben der Kappe vor Anwendung des Produkts den Sicherheitsring entfernen, falls dieser lose ist.
Zulassungsnummer59179 (Swissmedic)
PackungenAzarga Augentropfen 1x 5 ml [B]
Azarga Augentropfen 3× 5 ml [B]
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der InformationNovember 2022
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