Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rilpivirinum ut Rilpivirinum hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum (entspricht 53,30 mg Lactose), Carmellosum natricum conexum (entspricht 0,42 mg Natrium, aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Povidonum K30, Polysorbatum 20, Cellulosum microcristallinum (Siliciumdioxid-beschichtet), Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3000.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene
Edurant ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1) bei erwachsenen antiretroviral therapienaiven Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml indiziert.
Pädiatrische Patienten (12 bis 17 Jahre)
Edurant kann in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1) bei antiretroviral therapienaiven pädiatrischen Patienten von 12 bis 17 Jahren mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml nur dann eingesetzt werden, wenn andere alternative Therapien infolge Resistenzmutationen, bekannten Allergien oder vermuteten Unverträglichkeiten nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sollen genotypische Resistenztests die Anwendung von Edurant bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren leiten (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.
Übliche Dosierung
Edurant ist stets zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen.
Erwachsene, pädiatrische Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die empfohlene Dosierung von Edurant bei Erwachsenen ist eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.
Die empfohlene Dosierung von Edurant ist bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 32 kg eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.
Edurant muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifabutin
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifabutin behandelt werden, sollte die Edurant-Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu je 25 mg) einmal täglich erhöht und zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin gestoppt wird, ist die Edurant-Dosis auf 25 mg einmal täglich zu reduzieren und zu einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Vergessene Dosis
Wenn der Patient eine Dosis Edurant innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergessen hat, muss der Patient Edurant so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen und dann sein gewohntes Dosierungsschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis von Edurant über mehr als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergessen hat, soll der Patient die vergessene Dosis nicht mehr einnehmen, sondern sein gewohntes Dosierungsschema wieder aufnehmen.
Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Edurant erbricht, soll eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Edurant erbricht, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Edurant bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) vor. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich. Edurant sollte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Edurant wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird Edurant für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Edurant wurde hauptsächlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Edurant mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Edurant mit einem starken CYP3A-Inhibitor (z.B. Ritonavir-geboosterter HIV-Proteaseinhibitor) nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Die Behandlung mit Edurant führte zu einer frühzeitigen leichten Erhöhung der mittleren Serumkreatininspiegel, die im weiteren Verlauf stabil blieb, und nicht als klinisch relevant angesehen wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Informationen in Bezug auf die Anwendung von Edurant bei Patienten >65 Jahren vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Edurant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Edurant muss einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, die Edurant-Filmtablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken und nicht zu kauen oder zu zerbrechen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Rilpivirin oder einem der Hilfsstoffe.
Edurant sollte nicht gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln verabreicht werden, da infolge einer Induktion von CYP3A oder einer Erhöhung des Magensaft-pH-Wertes signifikante Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin auftreten können, wodurch es zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Edurant kommen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»):
·die Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
·die antimykobakteriell wirksamen Substanzen Rifampicin, Rifapentin
·Protonenpumpeninhibitoren wie beispielsweise Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
·das Glucocorticoid systemisches Dexamethason (mehr als eine Einzeldosis)
·Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Übertragung von HIV
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass mit der aktuellen antiretroviralen Therapie keine Heilung von HIV möglich ist und kein Beweis dafür vorliegt, dass hierdurch eine Übertragung von HIV auf andere Personen durch Blut oder sexuelle Kontakte verhindert werden könnte. Aus diesem Grund sollten weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen zur Verhinderung der Übertragung von HIV getroffen werden.
Kinder und Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) war der Anteil an Patienten, die ein virologisches Ansprechen (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR) in Woche 48 erreichten, niedriger als in vergleichbaren Studien bei Erwachsenen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dies sollte bei der Auswahl eines antiretroviralen Regimes in Betracht gezogen werden. Es sollten nur solche Jugendliche mit Rilpivirin behandelt werden, bei denen von einer guten Einhaltung der antiretroviralen Therapie auszugehen ist, da eine suboptimale Adhärenz zur Entwicklung von Resistenz und zur Einschränkung der zukünftigen Therapieoptionen führen kann. Eine Resistenzentwicklung ist häufig in klinischen Studien mit Rilpivirin beobachtet worden.
Virologisches Versagen und Entwicklung von Resistenzen
Edurant wurde nicht bei Patienten mit vorausgegangenem virologischem Versagen unter einer anderen antiretroviralen Therapie untersucht. Die Anwendung von Edurant soll nur bei therapienaiven Patienten an der unter «Eigenschaften/Wirkungen» aufgeführten Liste der Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen ausgerichtet werden.
In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse der Phase-III-Studien bei Erwachsenen über 96 Wochen bestand bei den mit Edurant behandelten Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (18,2% unter Edurant im Vergleich zu 7,9% unter Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,7% unter Edurant im Vergleich zu 3,6% unter Efavirenz). Das grössere Risiko für ein virologisches Versagen bei Patienten im Edurant-Arm wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien beobachtet (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen virologisches Versagen eintrat, wiesen eine höhere Rate an während der Behandlung aufgetretenen Resistenzen gegen die Klasse der NNRTI auf. Unabhängig von der Baseline-Viruslast entwickelten Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant häufiger eine NRTI-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die in Woche 48 durchgeführte Analyse einer offenen Phase-2-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ergab, dass virologisches Versagen bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml häufiger auftrat als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (37,5% vs. 17,9%). Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%). Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse des Resistenztests ausgerichtet werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kardiovaskuläres System
Rilpivirin wurde in supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls des Elektrokardiogramms in Verbindung gebracht (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Edurant sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes oder bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einem Risiko für Torsades de Pointes einhergehen, mit Vorsicht angewendet werden.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Bei der Verschreibung von Edurant zusammen mit Arzneimitteln, die die aufgenommene Menge von Rilpivirin verringern können, ist Vorsicht geboten.
Informationen dazu werden in der Rubrik «Interaktionen» aufgeführt.
Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen unter Behandlung mit Rilpivirin gemeldet worden, beispielsweise Fälle von DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Einige Hautreaktionen gingen mit konstitutionellen Symptomen wie etwa Fieber einher, andere mit Organfunktionsstörungen, einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum. In den klinischen Phase-3-Studien wurden bei 3% der Teilnehmer, die Edurant erhielten, behandlungsbedingte Exantheme mindestens zweiten Grades berichtet. Exantheme vierten Grades wurden nicht beschrieben. Insgesamt waren die meisten Exantheme Grad 1 oder 2 und traten in den ersten vier bis sechs Therapiewochen auf. Edurant ist sofort abzusetzen, falls Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, einschliesslich unter anderem eines starken Exanthems oder eines Exanthems begleitet von Fieber, Blasenbildung, Schleimhautbefall, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Angioödem, Hepatitis oder Eosinophilie. Der klinische Status sowie die Laborwerte sollten überwacht werden, und es sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Immunrekonstitutionssyndrom
Fälle von Immunkonstitutionssyndrom wurden bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie, einschliesslich Edurant, berichtet. Wenn während der Anfangsphase der Behandlung das Immunsystem des Patienten auf die antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, kann eine entzündungsartige Reaktion auf indolente oder residuale opportunistische Infektionen (wie z.B. Mycobacterium avium Complex, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und Tuberkulose) hervorgerufen werden, die eine weitere Abklärung und Behandlung erforderlich machen kann. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Hilfsstoffe
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Lactose
Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Aufnahme von Rilpivirin beeinträchtigen
Rilpivirin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinträchtigen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen und die therapeutische Wirkung von Edurant daher möglicherweise herabsetzen. Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen und die therapeutische Wirkung von Edurant daher möglicherweise herabsetzen.
Arzneimittel, deren Wirkung durch die Anwendung von Rilpivirin beeinträchtigt wird
Bei einer Verabreichung in Dosen von 25 mg pro Tag ist es unwahrscheinlich, dass Edurant klinisch relevante Auswirkungen auf die Exposition von Arzneimitteln hat, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.
Bekannte und theoretische Interaktionen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 bzw. 2 aufgeführt.
Interaktionstabelle
In den nachfolgenden Tabellen sind Interaktionen zwischen Rilpivirin und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln aufgeführt («↑» kennzeichnet eine Erhöhung, «↓» eine Verringerung, «↔» bedeutet keine Veränderung, «n.z.» steht für nicht zutreffend, «q.d.» für einmal täglich und «b.i.d.» für zweimal täglich).
Tabelle 1: Arzneimittelinteraktionen – Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und anderen antiretroviralen und antiviralen Arzneimitteln

* Die Interaktion zwischen Edurant und dem Arzneimittel wurde im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
† Nicht untersucht; die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.
# Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis (150 mg pro Tag) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu bemessen. Die empfohlene Dosis von Edurant bezieht sich auf eine Dosierung von 25 mg pro Tag.
Tabelle 2: Arzneimittelinteraktionen – Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln

* Die Interaktion zwischen Edurant und dem Arzneimittel wurde im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
† Nicht untersucht; die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.
#, § Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis (# 150 mg pro Tag; § 75 mg pro Tag) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu bemessen. Die empfohlene Dosis von Edurant beträgt 25 mg pro Tag.
& Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis durchgeführt.
¶ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer Einzeldosis Edurant durchgeführt; in allen anderen Studien wurde Edurant im Steady-State dosiert.
QT-verlängernde Arzneimittel
Es liegen nur wenige Informationen über die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern, vor. In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg q.d. und 300 mg q.d.) das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Edurant sollte bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes mit Vorsicht angewandt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Da keine gut kontrollierte klinische oder pharmakokinetische Studie über die Anwendung von Edurant bei schwangeren Frauen vorliegt, wird Frauen im gebärfähigen Alter die Anwendung von geeigneten Verhütungsmitteln bei der Einnahme von Edurant angeraten.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Gemäss einer Studie, in der die Auswirkungen von Edurant auf gleichzeitig verabreichte orale Verhütungsmittel untersucht wurden, ist es unwahrscheinlich, dass Edurant die Wirksamkeit oraler Verhütungsmittel herabsetzt. Edurant und östrogen- und/oder progesteronbasierte Verhütungsmittel können ohne Dosisanpassung zusammen angewandt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Es liegen keine gut kontrollierten klinischen oder pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Edurant bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt. Die Exposition bei den embryo-fötalen NOAELS (No Observed Adverse Effects Levels) bei Ratten und Kaninchen war 15 bzw. 70 Mal höher als die Exposition von Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg täglich (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Edurant sollten während einer Schwangerschaft nur angewandt werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.
Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigten erniedrigte Rilpivirinkonzentrationen im Plasma (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.
In Anbetracht
·der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») und
·der fehlenden Erfahrung mit höheren Edurant-Dosen bei Schwangeren, sowie der
·sehr begrenzten Erfahrung mit der Anwendung von Eudrant in der Schwangerschaft allgemein (siehe oben)
sollte bei Patientinnen, die während einer Edurantbehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen Übertragung von HIV und der möglichen unerwünschten Ereignisse bei gestillten Säuglingen sollten Mütter, die Edurant erhalten, angewiesen werden, ihre Kinder nicht zu stillen.
Fertilität
Über die Auswirkungen von Rilpivirin auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Diese Dosis ist mit einer Exposition verbunden, die etwa 40 Mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Edurant hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten
Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf den gepoolten 96-Wochen-Daten von 1368 Patienten aus den kontrollierten Phase-III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE) mit antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten, von denen 686 Edurant (25 mg einmal täglich) erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten im Edurant-Arm betrug 104,3 Wochen und im Efavirenz-Arm 104,1 Wochen. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten 48 Wochen der Behandlung auf.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Nebenwirkungen, die bei mit Edurant behandelten, erwachsenen Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Ausgewählte behandlungsbedingte klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder Schweregrad 4), die als Nebenwirkungen bewertet wurden, sind in einer Fussnote unter Tabelle 3 aufgeführt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAW nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei antiretroviral nicht vorbehandelten, HIV-1-infizierten und mit Edurant behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden (gepoolte Daten aus der 96-Wochen-Analyse der Phase-III ECHO- und THRIVE-Studien) N=686

BR = Basisregime
N = Anzahl der Patienten
* In der 96-Wochen-Analyse der kontrollierten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥2%), die mindestens von mittlerer Intensität waren, Depressionen (4,1%), Kopfschmerzen (3,5%), Schlaflosigkeit (3,5%), Hautausschlag (2,3%) und Bauchschmerzen (2,0%).
# Ausgewählte behandlungsbedingte, als Nebenwirkung bewertete klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder 4), die bei mit Edurant behandelten Patienten in den gepoolten 96-Wochen-Daten der ECHO- und THRIVE-Studien berichtet wurden, waren erhöhte Pankreasamylase (3,8%), erhöhte AST (2,3%), erhöhte ALT (1,6%), erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern, 1,5%), verminderte Zahl der weissen Blutkörperchen (1,2%), erhöhte Lipase (0,9%), erhöhtes Bilirubin (0,7%), erhöhte Triglyceride (nüchtern, 0,6%), vermindertes Hämoglobin (0,1%), verminderte Thrombozytenzahl (0,1%) und erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern, 0,1%).
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten weder in den Phase-III-Studien ECHO und THRIVE zwischen Woche 48 und Woche 96 noch in der Phase-IIb-Studie TMC278-C204 nach 240 Wochen ermittelt.
Laborwert-Anomalien
Im Edurant-Arm der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studien ECHO und THRIVE betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, beim HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, beim LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und bei den Triglyceriden (nüchtern) -7 mg/dl.
In den gepoolten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE erhöhte sich das Serumkreatinin geringfügig während der 96 Wochen der Behandlung mit Edurant. Der Grossteil dieser Erhöhung trat während der ersten vier Wochen der Behandlung auf, wobei insgesamt eine mittlere Veränderung von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) beobachtet wurde. Bei Patienten, die mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war die Erhöhung des Serumkreatinins vergleichbar mit der, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant erachtet, da sie keine Änderung der glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln und kein Patient wegen einer Erhöhung des Serumkreatinins die Behandlung abbrach. Die Erhöhungen des Kreatinins waren unter den Basis-N(t)RTIs vergleichbar.
In den gepoolten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE zeigte in Woche 96 die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols gegenüber dem Ausgangswert im Edurant-Arm eine Abnahme von 19,1 nmol/l (-30,85; - 7,37) und im Efavirenz-Arm eine Abnahme von 0.6 nmol/l (-13,29; 12,17).
In Woche 96 war die mittlere Veränderung der ACTH-stimulierten Cortisolspiegel gegenüber dem Ausgangswert in der Edurant-Gruppe niedriger (+18,4 ± 8,36 nmol/l) als in der Efavirenz-Gruppe (+54,1 ± 7,24 nmol/l). In Woche 96 lagen die Mittelwerte für basale Cortisol- und ACTH-stimulierte Cortisolwerte innerhalb der normalen Spannbreite. Diese Änderungen der adrenalen Sicherheitsparameter waren klinisch nicht relevant. Es gab bei Erwachsenen keine klinischen Signale oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Dysfunktion hindeuteten.
In der Studie TMC278-C213 zeigte die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols in Woche 48 eine Zunahme um 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Sechs von 30 (20%) Patienten mit normalem ACTH-Stimulationstest bei Studienbeginn entwickelten im Verlauf der Studie einen anomalen ACTH-Stimulationstest (Cortisol-Spitzenwert <500 nmol/ml). Drei dieser Patienten wiesen in Woche 48 einen anomalen ACTH-Stimulationstest auf. Insgesamt betrachtet traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Behandlungsabbrüche auf, die eindeutig einer Nebenniereninsuffizienz zugeschrieben werden konnten. Die klinische Bedeutung der anomalen ACTH-Stimulationstests ist nicht bekannt.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf der in Woche 48 durchgeführten Analyse der einarmigen, offenen Phase-II-Studie TMC278-C213, in der 36 antiretroviral therapienaive HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahre und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg Edurant (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Die mediane Expositionsdauer der Patienten betrug 63,5 Wochen. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen ab. Im Vergleich zu den bei Erwachsenen aufgetretenen wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelreaktionen identifiziert.
Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (alle Grade, mindestens bei 10%) waren Kopfschmerz (19,4%), Depression (19,4%), Schläfrigkeit (13,9%) und Übelkeit (11,1%). Es wurden keine Laboranomalien Grad 3-4 in Bezug auf AST/ALT oder unerwünschte Arzneimittelreaktionen von Grad 3-4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen berichtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche kann zu Beginn der CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder von residualen opportunistischen Erregern verursachte Infektionen (Immunrekonstitutionssyndrom) entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei Kindern <12 Jahren und Jugendlichen unter 32 kg ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
Spezialpopulationen
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion, die Edurant erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Edurant erhielten und nicht koinfiziert waren. Dies wurde ebenfalls im Efavirenz-Arm beobachtet. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Edurant. Die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Edurant beim Menschen sind begrenzt. Die Behandlung einer Überdosierung von Edurant besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen und EKG (QT-Intervall) sowie Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Die Gabe von Aktivkohle kann angewendet werden, um die Ausscheidung nicht absorbierten Wirkstoffs zu unterstützen. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Da Rilpivirin stark an Plasmaproteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff mithilfe von Dialyse signifikant herausgefiltert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG05
Pharmakotherapeutische Gruppe
Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, NNRTI (Nicht-Nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor).
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.
Antivirale Aktivität in-vitro
Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2510 bis 10830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Edurant aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.
Des Weiteren hat Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.
Resistenz
In Zellkultur
Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, umfassen: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
Die Resistenz gegenüber Rilpivirin wurde als Veränderung (Fold Change) des EC50-Wertes über den biologischen Cut-off Wert (BCO) des Tests bestimmt.
Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten
Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsanalysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Edurant-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.
Mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Edurant entwickelten eine Lamivudin/Emtricitabin assoziierte Resistenz als Patienten, die unter Efavirenz ein virologisches Versagen hatten.
In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse wurden in den zweiten 48 Wochen niedrigere Raten von virologischem Versagen beobachtet als in den ersten 48 Behandlungswochen. Zwischen der Woche-48-Analyse und der Woche-96-Analyse traten im Edurant- und Efavirenz-Arm zusätzlich 24 (3,5%) bzw. 14 (2,1%) virologische Versagen auf. 9 von 24 bzw. 4 von 14 Patienten mit einem virologischen Versagen hatten eine Ausgangsviruslast von <100'000 Kopien/ml.
Berücksichtigt man alle verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten von nicht vorbehandelten Patienten, können die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, die Wirksamkeit von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen sollten bei der Anwendung von Edurant bei nicht vorbehandelten Patienten nur richtungsweisend sein. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen wurden aus In-vivo-Daten abgeleitet, die sich nur auf nicht vorbehandelte Patienten bezogen und können deshalb nicht hinzugezogen werden, um die Wirksamkeit von Rilpivirin bei Patienten vorherzusagen, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat.
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden.
Kreuzresistenz
Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen
Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, einschliesslich den am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung gegen 64 Stämme (96%). Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren. K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.
Rekombinante klinische Isolate
Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤BCO) gegenüber 62% der 4786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.
Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte erwachsene Patienten
In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien (ECHO und THRIVE) zeigten 42 der 86 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse). Bei diesen Patienten wurden folgende phänotypische Kreuzresistenzen gegen andere NNRTIs beobachtet: gegen Etravirin 30/42, gegen Efavirenz 16/42 und gegen Nevirapin 16/42. Von den Patienten mit einer Ausgansviruslast von ≤100'000 Kopien/ml zeigten 9 von 27 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse) mit der folgenden Häufigkeit phänotypischer Kreuzresistenz: Etravirin 4/9, Efavirenz 3/9 und Nevirapin 1/9.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Wirkung von Edurant in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-state untersucht. Edurant ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.
Bei der Untersuchung supratherapeutischer Edurant-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Edurant führte zu einer mittleren Cmax, die um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Edurant beobachtet wurde.
Klinische Wirksamkeit
Nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte erwachsene Patienten
Die Evidenz für die Wirksamkeit von Edurant basiert auf den 96-Wochen-Daten der beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE). Die Studien waren, abgesehen vom Basisregime (BR), vom Design her identisch. In der 96-Wochen-Wirksamkeitsanalyse wurde die virologische Ansprechrate [bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)] bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Edurant zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Edurant beobachtet, womit die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Efavirenz nachgewiesen wurde.
Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥5000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.
In diese Analyse gingen 690 Patienten aus der ECHO- und 678 Patienten aus der THRIVE-Studie ein, die 96 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten.
In der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien wurden die Ausgangs-Merkmale zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm abgeglichen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demografische und Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten im Edurant- und im Efavirenz-Arm.
Tabelle 4: Ausgangs-Krankheitsmerkmale der antiretroviral nicht vorbehandelten, mit HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten aus den ECHO- und THRIVE-Studien (gepoolte Analyse)

BR = Basisregime
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach 48 und 96 Wochen für Patienten, die mit Edurant und Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, aus den gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien. In Woche 96 war die Ansprechrate (bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. In Woche 96 war das Auftreten von virologischem Versagen im Edurant-Arm höher als im Efavirenz-Arm; jedoch traten die meisten Fälle von virologischem Versagen während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf. In Woche 96 war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im Efavirenz-Arm höher als im Edurant-Arm. Die meisten Abbrüche traten während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf.
Tabelle 5: Virologisches Ansprechen in den ECHO- und THRIVE-Studien bei Erwachsenen(gepoolte Daten aus den 48-Wochen- (primär) und 96-Wochen-Analysen; ITT-TLOVR*)

N = Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe; k.A. = keine Angabe
* Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens.
± basierend auf einer normalen Näherung.
§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von <50 Kopien/ml) das bis einschliesslich Woche 48/96 anhielt.
# Vorhergesagte Differenz der Ansprechraten (95% KI) für die Woche-48-Analyse: 1,6% (-2,2%; 5,3%) und für die Woche-96-Analyse: -0,4% (-4,6%; 3,8%); beide p-Werte <0,0001 (Nichtunterlegenheit in einem Bereich von 12%) aus einem logistischen Regressionsmodell, einschliesslich Stratifizierungsfaktoren und Studie.
† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schliesst Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥50 Kopien/ml nachdem sie Responder waren) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast <50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).
¶ z.B. für das Followup nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.
In Woche 96 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn in der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien +228 × 106 Zellen/l im Edurant-Arm und +219 × 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm [geschätzte Behandlungsdifferenz (95% KI): 11,3 (-6,8; 29,4)].
Die gepoolte Resistenzanalyse der Woche 96 inklusive der Resistenzergebnisse für Patienten mit einem durch das Protokoll definierten virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Resistenzergebnisse nach verwendetem NRTI-Basisregime (gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien in der Woche-96-Resistenzanalyse)

* Die Anzahl der Patienten mit einem virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) betrug 71, 11 und 4 für Edurant und 30, 10 und 2 für Efavirenz bzw. die Tenofovir/Emtricitabin-, Zidovudin/Lamivudin- und Abacavir/Lamivudin-Regimes.
# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.
Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Edurant versagt hat und die eine Resistenz gegen Edurant entwickelt haben, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.
Die Studie TMC278-C204 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-IIb-Studie mit HIV-1-infizierten, nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. Die Studie bestand aus 2 Teilen: einem ersten partiell verblindeten Dosisfindungsteil (Edurant-Dosen verblindet) über 96 Wochen, gefolgt von einem offenen Langzeitteil. Nachdem die Dosis für die Phase-III-Studien festgelegt worden war, wurden im offenen Teil der Studie alle Patienten, die ursprünglich zu einer der drei Dosierungen von Edurant randomisiert wurden, zusätzlich zu einem BR mit 25 mg Edurant einmal täglich behandelt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten in beiden Teilen der Studie zusätzlich zum BR 600 mg Efavirenz einmal täglich. Das BR bestand aus 2 vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Zidovudin plus Lamivudin oder Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin.
In die Studie TMC278-C204 wurden 368 HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte erwachsene Patienten aufgenommen, die eine HIV-1-RNA von ≥5000 -Kopien/ml im Plasma aufwiesen, zuvor ≤2 Wochen lang mit einem N(t)RTI oder einem Protease-Inhibitor behandelt worden waren, vorher keine NNRTIs angewendet hatten und auf eine Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und das Fehlen spezifischer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent waren.
Nach 96 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die 25 mg Edurant erhielten (N=93) 76% im Vergleich zu 71% der Patienten (N=89), die Efavirenz erhielten. Bei den Patienten, die 25 mg Edurant erhielten, stieg die CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert aus im Mittel um 146 × 106 Zellen/l und bei den Patienten, die Efavirenz erhielten, um 160 × 106 Zellen/l.
74% der Patienten, die Edurant erhielten und die nach 96 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, hatten auch nach 240 Wochen noch eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) im Vergleich zu 81% der Patienten, die Efavirenz erhielten. In den Analysen der Woche 240 wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert.
Therapienaive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von einmal täglich 25 mg Edurant in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in der Studie TMC278-C213 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Analysiert wurden 36 Patienten, die eine mindestens 48-wöchige Behandlung erhalten oder die Behandlung vorher abgebrochen hatten.
Die 36 Patienten hatten ein medianes Alter von 14,5 Jahren (Bereich: 12 bis 17 Jahre). Von diesen waren 55,6% weiblich, 88,9% waren schwarz und 11,1% waren asiatisch. Die mediane Baseline-Last an HIV-1-RNA im Plasma betrug 4,8 Log10 Kopien/ml und die mediane Baseline-Zahl der CD4-positiven Zellen betrug 414× 106 Zellen/l (Bereich: 25 bis 983× 106 Zellen/l).
Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 (TLOVR) betrug 72,2% (26/36). Der Anteil der Responder war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (78,6%, 22/28) höher als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (50,0%, 4/8). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen betrug 22,2% (8/36). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (17,9%, 5/28) niedriger als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (37,5%, 3/8). Ein Patient beendete die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, und 1 Patient beendete die Behandlung aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses oder virologischen Versagens. In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der Anzahl der CD4-positiven T-Zellen gegenüber Baseline 201,2× 106 Zellen/l.
Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%).Der Anteil der pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
Der Anteil der Jugendlichen mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die in Woche 48 ein virologisches Ansprechen erreichten (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR), war niedriger als bei Erwachsenen (RPV-Gruppe) mit einer Baseline-Viruslast derselben Kategorie (22/28 [78,6%] Patienten {KI: 63,4;93,8} gegenüber 332/368 [90,2%] Patienten {KI: 87,2;93,3}).
Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Entwicklung von Resistenz war zwischen den Jugendlichen und den Erwachsenen bei der Analyse in Woche 48 vergleichbar. Von den Patienten mit virologischem Versagen und einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten 3/8 (37,5%) Jugendliche und 6/16 (37,5%) Erwachsene am letzten Zeitpunkt, an dem Genotyp-Daten verfügbar waren, neue Rilpivirin-assoziierte RAM entwickelt. Darüber hinaus wurden bei 4/8 (50,0%) Jugendlichen und bei 6/16 (37,5%) Erwachsenen neue NNRTI-assoziierte RAM und bei 2/8 (25,0%) Jugendlichen und 7/16 (43,8%) Erwachsenen neue NRTI-assoziierte RAM festgestellt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Erwachsenen und antiretroviral therapienaiven HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Die Exposition von Rilpivirin war bei HIV-1 infizierten Patienten ab 12 Jahren im Vergleich zu den gesunden Probanden allgemein geringer.
Absorption
In der Regel wird innerhalb von 4-5 Stunden nach oraler Gabe die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Edurant ist nicht bekannt.
Einfluss von Nahrung auf die Absorption
Bei Einnahme von Edurant im nüchternen Zustand war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) oder einer fetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) etwa 40% niedriger.
Wenn Edurant nur mit einem proteinreichen Nahrungsergänzungsgetränk eingenommen wurde, war die Exposition im Vergleich zur Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit um 50% geringer.
Distribution
Rilpivirin bindet in-vitro zu etwa 99,7% an Plasmaproteine, vorrangig an Albumin. Die Verteilung von Rilpivirin in andere Kompartimente ausserhalb des Plasmas (z.B. in der Cerebrospinalflüssigkeit, Genitalsekreten) wurde beim Menschen nicht untersucht.
Metabolismus
In-vitro-Experimente lassen darauf schliessen, dass Rilpivirin vorrangig einem durch Cytochrom P450 (CYP) 3A-System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin beträgt etwa 45 Stunden. Nach Einmalgabe von 14C-Rilpivirin konnten im Durchschnitt 85% Radioaktivität in den Exkrementen und 6,1% im Urin nachgewiesen werden. In den Exkrementen betrug der Anteil unveränderten Rilpivirins im Durchschnitt 25% der verabreichten Dosis. Im Urin konnten nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie, in der 8 Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score A) mit 8 Kontrollen, und 8 Patienten mit einer moderaten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score B) mit 8 Kontrollen verglichen wurden, war die Exposition von Rilpivirin nach Mehrfachdosen bei den Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion um 47% erhöht und bei den Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion um 5% erhöht. Bei Patienten mit einer leichten oder moderaten Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Edurant wurde nicht an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score C) untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus Koinfektion
Die populationspharmakokinetische Analyse von Rilpivirin liess darauf schliessen, dass eine Hepatitis B- und/oder C-Virus Koinfektion keine relevanten Auswirkungen auf die Exposition von Rilpivirin hatte.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Niere ist vernachlässigbar. Daher ist zu erwarten, dass der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Rilpivirin-Ausscheidung minimal ist. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Edurant darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund veränderter Absorption, Distribution und/oder Metabolisierung des Arzneimittels infolge der Nierenfunktionsstörung erhöht sein können. Da Rilpivirin hauptsächlich an Plasmaproteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant herausgefiltert wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Schwangerschaft und Postpartum
Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 7).
Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
Tabelle 7: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Analyse bei HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Rilpivirin innerhalb der untersuchten Altersgruppe (18 bis 78 Jahre) nicht verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Kinder und Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren unter Behandlung mit einmal täglich 25 mg Edurant war vergleichbar mit der bei therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen unter Behandlung mit einmal täglich 25 mg Edurant.
Ähnlich wie bei Erwachsenen wurde auch bei den pädiatrischen Patienten in Studie TMC278-C213 kein Einfluss des Körpergewichts (33 bis 93 kg) auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin festgestellt.
Kinder (unter 12 Jahre) und Jugendliche unter 32 kg
Aufgrund der unzureichenden Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») können keine Dosisempfehlungen für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren oder mit weniger als 32 kg Körpergewicht gegeben werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Besondere Patientengruppen
Geschlecht
Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin zwischen Männern und Frauen beobachtet werden.
Ethnische Zugehörigkeit
Die populationspharmakokinetische Analyse von Rilpivirin bei HIV-infizierten Patienten liess darauf schliessen, dass die ethnische Zugehörigkeit keine relevanten Auswirkungen auf die Exposition von Rilpivirin hatte.

Präklinische Daten

Allgemeine Studien zur Toxizität
Tierexperimentelle Studien zur Toxizität von Rilpivirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen durchgeführt. Zielorgane und -systeme der Toxizität waren die Nebennierenrinde und die damit zusammenhängende Steroidbiosynthese (Maus, Ratte, Hund, Cynomolgusaffen), die Fortpflanzungsorgane (weibliche Maus, männlicher und weiblicher Hund), die Leber (Maus, Ratte, Hund), die Schilddrüse und die Hirnanhangdrüse (Ratte), die Niere (Maus, Hund), das blutbildende System (Maus, Ratte, Hund) und das Gerinnungssystem (Ratte).
Reproduktionstoxizitätsstudien
Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde. Diese Dosis entspricht einer Exposition, die etwa 40 Mal höher ist, als die beim Menschen erzielte Exposition mit der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt. Die Exposition bei den embryofötalen NOAELS (No Observed Adverse Effects Levels) war bei Ratten 15 Mal und bei Kaninchen 70 Mal höher als die Exposition bei einer empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich beim Menschen. Im Rahmen einer prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung bei Ratten zeigte sich, dass Rilpivirin keine Auswirkung auf die Entwicklung der Nachkommen während der Säugezeit oder nach dem Absetzen hatte, wenn die Muttertiere eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten.
Karzinogenität und Mutagenität
Rilpivirin wurde bis zu 104 Wochen bei Mäusen und Ratten auf potenzielle Karzinogenität bei oraler Gabe über eine Sonde untersucht. Den Mäusen wurden tägliche Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg/Tag und den Ratten von 40, 200, 500 und 1500 mg/kg/Tag verabreicht. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen war sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu beobachten. Ein Anstieg der Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen der Schilddrüse war bei Ratten zu beobachten. Die Gabe von Rilpivirin verursachte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz einer anderen benignen oder malignen neoplastischen Veränderung bei Mäusen oder Ratten. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten hepatozellulären Ergebnisse werden als nagerspezifisch, mit der Leberenzyminduktion assoziiert angesehen. Da beim Menschen kein ähnlicher Mechanismus vorliegt, sind diese Tumoren in der Anwendung beim Menschen nicht relevant. Die follikelzellulären Ergebnisse werden als rattenspezifisch, assoziiert mit einer erhöhten Thyroxin-Clearance und daher in der Anwendung beim Menschen als nicht relevant angesehen. Bei den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien waren die systemischen Expositionen von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) 21-fach (Mäuse) und 3-fach (Ratten) relativ zur beim Menschen beobachteten Exposition mit der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) erhöht.
Rilpivirin wurde in-vitro im Reverse-Mutations-Test (Ames), in-vitro im Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in-vitro im Maus-Lymphoma-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in-vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

61548 (Swissmedic)

Packungen

Kunststoffflasche zu 30 Filmtabletten.
Flasche (75 ml) aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindersicherem Verschluss und Induktionssiegel aus Polypropylen (PP). (A)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Januar 2023