Zusammensetzung
Wirkstoffe
Orlistatum.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, natrii laurilsulfas, gelatinum, titanii dioxidum (E171), indigocarminum (E132).
1 Hartkapsel 60 mg enthält 0,96 mg Natrium.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Calobalin Sandoz 60 ist in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen fett-reduzierten Ernährungsweise zur Behandlung von übergewichtigen Erwachsenen mit einem Körpermassenindex (body mass index – BMI) von ≥28 kg/m² indiziert.
Dosierung/Anwendung
Erwachsene (18 und älter)
Die empfohlene Dosis von Calobalin Sandoz 60 ist eine Hartkapsel zu 60 mg zu jeder Hauptmahlzeit (unmittelbar vor, während oder bis zu einer Stunde nach dem Essen). Falls eine Mahlzeit nicht eingenommen wird oder kein Fett enthält, sollte auf die jeweilige Einnahme von Calobalin Sandoz 60 verzichtet werden.
Es sollten nicht mehr als drei Hartkapseln zu 60 mg pro 24 Stunden eingenommen werden.
Die Behandlung mit Orlistat kann die Absorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen (siehe Kapitel «Interaktionen»). Aus diesem Grund sollte vor dem Schlafen gehen ein Multivitaminpräparat zur Vitaminsubstitution (A, D, E, K) eingenommen werden.
Die Behandlung soll nicht länger als 6 Monate andauern.
Die stärkste Gewichtsabnahme findet in den ersten 6 Monaten der Behandlung statt. In dieser Zeit sollte der Fortschritt gegenüber den festgelegten Vorgaben der Gewichtsabnahme mit einem Arzt oder Apotheker besprochen werden.
Falls Patienten nach 12 Wochen Behandlung mit Calobalin Sandoz 60 keine Gewichtsabnahme erreicht haben, sollte ein Arzt bzw. eine Ärztin oder ein Apotheker bzw. eine Apothekerin aufgesucht werden. Möglicherweise müssen sie die Einnahme von Calobalin Sandoz 60 beenden.
Diät und körperliche Betätigung sind wichtige Bestandteile eines Programms zur Gewichtsabnahme. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Calobalin Sandoz 60 eine Diät und ein Bewegungsprogramm aufzunehmen.
Das Diät- und Trainingsprogramm sollte nach Absetzen der Behandlung mit Calobalin Sandoz 60 weitergeführt werden.
Während der Einnahme von Calobalin Sandoz 60 sollte der Patient eine ernährungsphysiologische ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sich nehmen, deren Kalorienanteil ca. aus 30% Fett (z.B. bei einer Diät mit 2'000 kcal/Tag entspricht dies etwa <67 g Fett) bestehen sollte, einhalten. Die Nahrung sollte reichlich Früchte und Gemüse enthalten. Die tägliche Aufnahme von Fett, Kohlenhydraten und Eiweiss sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden.
Die Wirkung von Orlistat führt 24–48 Stunden nach der Einnahme zu einer Zunahme der fäkalen Fettausscheidung. Nach Unterbrechung der Therapie kehrt die fäkale Fettausscheidung üblicherweise innerhalb von 48–72 Stunden auf die vor Behandlungsbeginn bestehenden Werte zurück.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Calobalin Sandoz 60 darf nicht von Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da nicht genügend Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Calobalin Sandoz 60, bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.
Kontraindikationen
Calobalin Sandoz 60 ist bei Patienten mit chronischem Malabsorptionssyndrom, bei Patienten mit Cholestase, während der Stillzeit und bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Orlistat oder einen der anderen Bestandteile der Hartkapsel gemäss Zusammensetzung kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei der gleichzeitigen Gabe von Orlistat und Ciclosporin A wurde eine Reduktion des Ciclosporin A-Plasmaspiegels beobachtet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Calobalin Sandoz 60 und Ciclosporin ist daher eine engmaschigere Kontrolle des Ciclosporin A-Spiegels als üblich erforderlich. Zwischen der Einnahme von beiden Arzneimitteln wird eine Frist von 3 Stunden empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Erkrankung der Niere
Patienten mit einer Nierenerkrankung sollten vor Beginn einer Therapie mit Calobalin Sandoz 60 einen Arzt bzw. eine Ärztin befragen, da die Einnahme von Orlistat in seltenen Fällen mit Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie verbunden sein kann.
Levothyroxin
Selten kann es zu Hypothyreoidismus und/oder einer verminderten Kontrolle des Hypothyreoidismus kommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen (siehe «Interaktionen»).
Antiretrovirale Medikamente
Besondere Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von antiretroviralen HIV-Medikamenten und Calobalin Sandoz 60. Es gibt Fallberichte von verringerter Wirksamkeit von antiretroviralen HIV-Arzneimitteln bei gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat (siehe «Interaktionen»).
Die Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens gastrointestinaler Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») informiert werden sowie darüber, wie man diese am besten beherrscht, wie z.B. durch Beachtung der Nahrungszusammensetzung, insbesondere des prozentualen Fettanteils. Die Aufnahme von fettarmer Nahrung senkt die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen. Dies kann die Patienten dabei unterstützen, die Fettaufnahme zu beobachten und zu regulieren.
Patienten sollten angewiesen werden, sich an die Ernährungsempfehlungen zu halten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Einnahme von Orlistat mit einer fettreichen Mahlzeit (so entspricht z.B. die Aufnahme von 2000 kcal/Tag bei einem Fettanteil von >30% der Aufnahme von >67 g Fett) kann die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die tägliche Aufnahme von Fett sollte auf 3 Hauptmahlzeiten verteilt werden.
Diabetes
In klinischen Studien war die Gewichtsabnahme mit einer Orlistat-Behandlung bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes geringer als bei Nicht-Diabetikern. Die Behandlung mit Antidiabetika sollte bei Einnahme von Orlistat engmaschig überwacht werden.
Aufgrund der Verbesserung der glykämischen Kontrolle muss unter Umständen die Dosis der oralen Antidiabetika oder des Insulins angepasst werden.
Die Behandlung mit Orlistat kann potentiell die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die in klinischen Langzeitstudien bis zu 4 Jahren mit Orlistat behandelt worden waren, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie von Beta-Carotin im Normbereich. Zur Sicherstellung einer geeigneten Ernährungsweise sollten Patienten, die sich zur Gewichtskontrolle diätetisch ernähren, angewiesen werden, auf einen hohen Obst- und Gemüseanteil der Kost zu achten. Die Einnahme eines ergänzenden Multivitaminpräparates kann in Erwägung gezogen werden. Falls eine ergänzende Multivitamingabe empfohlen wird, sollte diese mindestens zwei Stunden nach Einnahme von Orlistat bzw. vor dem Schlafengehen erfolgen.
Es wurden Fälle rektaler Blutungen mit Orlistat gemeldet. Wenn es sich um schwere und/oder persistierende Fälle handelt, müssen die verordnenden Ärzte weitere Untersuchungen vornehmen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird empfohlen, zusätzliche schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchzuführen, um dem Versagen der oralen Kontrazeption vorzubeugen, wozu es im Falle einer schweren Diarrhö kommen kann (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollten die Gerinnungsparameter überwacht werden (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden, kann Orlistat durch Verringerung der Absorption die antikonvulsive Therapie beeinträchtigen und zu Konvulsionen führen (siehe «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
In einer Studie zur Ermittlung von Arzneimittel-Interaktionen wurde eine Abnahme der Ciclosporinkonzentration im Plasma beobachtet; eine solche Abnahme wurde auch von verschiedenen anderen Fällen gemeldet, in denen gleichzeitig Orlistat verabreicht worden war. Dies kann zu einer Verminderung der immunsuppressiven Wirkung führen. Aus diesem Grund wird eine Kombination nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, müssen nach Beginn einer Therapie mit Orlistat sowie nach Absetzen von Orlistat engmaschiger überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Ciclosporinspiegel im Plasma sollte so lange überwacht werden, bis er sich stabilisiert hat.
Da keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zu Wechselwirkungen vorliegen, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Orlistat mit Acarbose, Thiazolidindionen (Glitazone), Gliniden oder Anorektika nicht empfohlen.
Orlistat kann die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die bis zu vier Jahre lang im Rahmen von klinischen Studien mit Orlistat behandelt wurden, lagen die Werte der Vitamine A, D, E und K sowie von Beta-Carotin im normalen Bereich. Um eine genügende Vitaminversorgung sicherzustellen, sollte Patienten, die eine Diät befolgen, zu einer obst- und gemüsereichen Ernährung geraten und eventuell ein Multivitaminpräparat empfohlen werden. Wenn eine Multivitamin-Ergänzung angebracht ist, sollte diese mindestens zwei Stunden nach der Einnahme von Calobalin Sandoz oder vor dem Schlafengehen eingenommen werden.
Eine pharmakokinetische Studie, in der Amiodaron während einer Therapie mit Orlistat oral verabreicht wurde, zeigte eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Amiodaron und Desethylamiodaron um 25–30%. Aufgrund der komplexen Pharmakokinetik von Amiodaron sind die klinischen Auswirkungen in diesem Zusammenhang nicht klar. Die Auswirkungen einer Behandlungsaufnahme mit Orlistat bei Patienten mit stabiler Amiodaron-Therapie wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Amiodaron.
Bei Patienten, welche gleichzeitig eine Amiodaron-Therapie erhalten, ist eine verstärkte klinische Überwachung per EKG gerechtfertigt.
Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat und Antiepileptika wurden Krampfanfälle gemeldet. Ein Kausalzusammenhang ist nicht nachgewiesen worden, doch sollten solche Patienten hinsichtlich einer möglichen Änderung der Häufigkeit und/oder des Schweregrades der Krampfanfälle überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es gibt einige Fallberichte zu verringerter Wirksamkeit von Benzodiazepinen, die gleichzeitig mit der Einleitung einer Orlistat-Behandlung bei vorher gut eingestellten Patienten aufgetreten ist. Deswegen soll eine Behandlung mit Orlistat nur nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Auswirkungen bei diesen Patienten eingeleitet werden.
Bei Verabreichung von Warfarin oder anderen Antikoagulantien in Kombination mit Orlistat (in hoher Dosierung oder als Langzeitbehandlung) sollten die Gerinnungsparameter, beispielsweise die INR-Werte (International Normalised Ratio bzw. Quick-Werte) überwacht werden.
Levothyroxin
Selten kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle des Hypothyroidismus kommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen.
Antiretrovirale Medikamente
Besondere Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von antiretroviralen HIV-Medikamenten und Orlistat. Es gibt Fallberichte von verringerter Wirksamkeit von antiretroviralen HIV-Arzneimitteln bei gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Es sind keine Wechselwirkungen beobachtet worden, die auf spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit folgenden Substanzen basieren: Amitriptylin, Atorvastatin, Biguanide, Digoxin, Fibrate, Fluoxetin, Losartan, Phenytoin, Phentermin, Pravastatin, Nifedipin Gastrointestinal Therapeutic System (GITS), Nifedipin Retard, Sibutramin oder Alkohol.
In speziellen Interaktionsstudien konnte keine Interaktion zwischen Orlistat und oralen Kontrazeptiva festgestellt werden. Zu beachten ist allerdings, dass die Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva durch die Orlistat-induzierten Stuhlunregelmässigkeiten beeinträchtigt werden kann. Eine zusätzliche kontrazeptive Methode sollte deshalb insbesondere beim Auftreten von Diarrhoe angewendet werden.
Schwangerschaft, Stillzeit
Für Orlistat liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, soll Calobalin Sandoz 60 nicht während der Stillzeit eingenommen werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und des Bedienens von Maschinen durch Calobalin Sandoz 60 ist nicht zu erwarten.
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen von Calobalin Sandoz 60 sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und stehen in Zusammenhang mit den pharmakologischen Eigenschaften der Substanz, die die Absorption von aufgenommenem Fett hemmt. Als unerwünschte Wirkungen können Abgang öligen Sekrets (27%), Flatulenz mit Abgang von Stuhl (24%), Stuhldrang (22%), ölige oder fettige Fäzes (20%), vermehrte Defäkation (11%) sowie Incontinentia alvi (8%) auftreten. Je höher der Fettgehalt der Nahrung ist, desto häufiger treten diese unerwünschten Wirkungen auf. Weiter können Abdominalschmerzen (20,5%) und dünnflüssige Stühle (15,8%) auftreten. Die Patienten sollten über potentielle unerwünschte gastrointestinale Wirkungen informiert und darüber aufgeklärt werden, wie diese am besten behandelt werden können (z.B. indem der Fettanteil in der Diät reduziert wird).
Diese pharmakologischen Effekte waren in klinischen Studien in der Regel vorübergehend und führten nicht zu einem Abbruch der Therapie. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung und bei den meisten Patienten nur als einmalige Episode auf. Nur bei 3% der Patienten konnten mehr als zwei Episoden einer der genannten Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die unterwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwege, Harnwegsinfektion.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensitivitätsreaktionen: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus und Anaphylaxie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstgefühl.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Bauchschmerzen/-beschwerden (21%), Flatulenz (24%), flüssige und weiche Stühle (16%).
Häufig: unfreiwilliger Stuhlabgang, Enddarmschmerzen/-beschwerden, Zahnbeschwerden, Zahnfleischbeschwerden.
Selten: Übelkeit, Erbrechen.
Nicht bekannt: rektale Blutung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Hepatitis (auch schwerwiegende Fälle).
Nicht bekannt: Cholelithiasis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: bullöses Exanthem.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Unregelmässigkeiten der Menstruation.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Abgeschlagenheit.
Untersuchungen
Sehr selten: Erhöhung der Leber-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase.
Spezifische therapiebedingte Nebenwirkungen, die bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet wurden, waren: Hypoglykämie (sehr häufig) sowie aufgetriebener Bauch (häufig) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der durch Orlistat induzierte Gewichtsverlust wird von einer verbesserten Stoffwechselkontrolle bei Typ-2-Diabetikern begleitet, was eine Reduzierung der Dosis hypoglykämischer Medikamente ermöglichen oder erfordern könnte.
Das allgemeine Muster der aufgetretenen Nebenwirkungen war in einer 4-jährigen klinischen Studie demjenigen aus den 1- bis 2-jährigen Studien ähnlich. Gastrointestinale Nebenwirkungen traten dabei insgesamt am häufigsten im 1. Jahr auf und nahmen im Verlauf der 4 Jahre jährlich ab.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Nach der Markteinführung gab es bei Patienten, die gleichzeitig mit Orlistat und Antikoagulantien behandelt wurden, Meldungen bezüglich vermindertem Prothrombin, erhöhten INR-Werten und aus dem Gleichgewicht geratener Behandlung mit Antikoagulantien mit Änderung der hämostatischen Parameter (siehe «Interaktionen»).
Es wurden Einzelfälle einer schweren Leberschädigung gemeldet. Einige davon erforderten eine Lebertransplantation oder verliefen tödlich.
Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat und Antiepileptika wurden Krampfanfälle gemeldet (siehe «Interaktionen»).
Es wurden Fälle von Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie gemeldet.
Es wurden Fälle von Divertikulitis und Pankreatitis gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Einzeldosen von 800 mg Orlistat und Mehrfachdosen von bis zu 400 mg dreimal täglich wurden über einen Zeitraum von 15 Tagen normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden gegeben, ohne signifikante unerwünschte Ergebnisse. Darüber hinaus wurden Dosen von dreimal täglich 240 mg über 6 Monate an übergewichtige Patienten verabreicht, ohne dass es zu einer signifikanten Zunahme von Nebenwirkungen kam.
Bei den nach der Markteinführung aufgetretenen Fällen von Überdosis wurden über keine Nebenwirkungen oder über Nebenwirkungen, die ähnlich den gemeldeten Nebenwirkungen bei empfohlener Dosis sind, berichtet.
Im Falle einer signifikanten Überdosierung von Calobalin Sandoz 60 sollte der Patient über 24 Stunden beobachtet werden. Tierversuche und klinische Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass ein systemischer Effekt, der auf die lipasehemmende Wirkung des Orlistat zurückgeführt werden kann, schnell reversibel ist.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
A08AB01
Wirkungsmechanismus
Orlistat ist ein potenter, spezifischer, langwirksamer Lipasehemmer. Es entfaltet seine therapeutische Wirkung im Lumen des Magens und des oberen Dünndarms, indem es eine kovalente Bindung mit dem aktiven Serin-Rest der gastrischen Lipasen und Pankreaslipasen eingeht. Das inaktivierte Enzym ist dadurch nicht mehr in der Lage, die in Form von Triglyceriden vorliegenden Nahrungsfette in leicht zu resorbierende freie Fettsäuren und Monoglyceride zu hydrolysieren. Da unverdaute Triglyceride nicht resorbiert werden können, entsteht ein kalorisches Defizit mit einem positiven Effekt auf die Gewichtskontrolle. Eine systemische Resorption von Orlistat ist aus diesem Grund für seine Wirkung nicht notwendig.
Die Wirkung von Calobalin Sandoz 60 führt 24−48 Stunden nach der Einnahme zu einer Zunahme der fäkalen Fettausscheidung. Nach Unterbrechung der Therapie kehrt die fäkale Fettausscheidung üblicherweise innerhalb von 48−72 Stunden auf die vor Behandlungsbeginn bestehenden Werte zurück.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die gesammelten Daten aus fünf 2-Jahresstudien zeigten, dass nach einjähriger Behandlung mit 120 mg Orlistat, in Verbindung mit einer hypokalorischen Ernährung, 20% der Patienten 10% oder mehr ihres Körpergewichtes verloren haben, im Vergleich zu 8% der mit Placebo behandelten Patienten. Nach einer einjährigen Behandlungsdauer wurde eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 8,9% (8,8 kg) erreicht. Die entsprechenden Werte in der Placebogruppe waren 5,6% (5,5 kg).
Nach 2 Jahren wurde unter Orlistat eine Gewichtsreduktion von 6,7% (6,6 kg) gegenüber 3,7% (3,6 kg) unter Placebo erreicht.
Daten aus einer 4-jährigen klinischen Studie, in welcher Orlistat in Kombination mit einer Reduktionsdiät (2000 statt 2700 kcal) und einem körperlichen Trainingsprogramm verabreicht wurde, zeigten, dass es im Vergleich zur Kontrollgruppe mit nur diätetisch/physikalischen Massnahmen zu einer signifikant höheren Gewichtsreduktion kam. Im Durchschnitt betrug der Unterschied bei der Gewichtsabnahme zwischen den beiden Gruppen 4,4 kg nach einem Jahr und 2,7 kg nach 4 Jahren. Nach 4 Jahren waren es 21% der mit Orlistat behandelten Patienten im Vergleich zu 10% der Patienten aus der Placebo-Gruppe, die ≥10% ihres Körpergewichts verloren hatten. Auch konnte die Zahl der Ereignisse in Bezug auf die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes reduziert werden (Reduktion des Risikos für das Auftreten von Typ-2-Diabetes um 37% im Vergleich zur Placebogruppe). Zusätzlich kam es zu einer Senkung des Gesamtcholesterins (ohne Beeinflussung der LDL/HDL Ratio), des Blutdrucks, des Hüftumfangs und des viszeralen Fettgewebes, verglichen mit Placebo. Die Frage, ob die beobachteten Unterschiede alleine auf den Gewichtsverlust zurückzuführen sind, oder ob zusätzliche Effekte von Orlistat dafür verantwortlich sind, wurde nicht untersucht.
Die gesammelten Daten aus vier 1-Jahresstudien und drei 6-Monatsstudien zeigen, dass bei übergewichtigen (BMI ≥28 kg/m2) oder adipösen (BMI ≥30 kg/m2) Typ-2-Diabetikern unter Orlistat 9% der Patienten auf die Behandlung ansprachen (10% Körpergewichtsverlust) im Vergleich zu 4% unter Placebo. Bei diesen Patienten betrug der mittlere Gewichtsverlust zwischen Orlistat und Placebo 2,4 kg. Alle Patienten erhielten während der gesamten Studiendauer neben ihrer üblichen antidiabetischen Behandlung zusätzlich eine leicht hypokalorische Diät. Der Gewichtsverlust bei diesen Patienten war begleitet von einer Senkung der Werte HbA1C, der Nüchternglukose und der postprandialen Glukose. Die Frage, ob die beobachteten Unterschiede zu Placebo allein auf den unterschiedlichen Gewichtsverlust zurückzuführen sind, oder ob zusätzliche Effekte von Orlistat dafür verantwortlich sind, wurde nicht untersucht.
Pharmakokinetik
Absorption
Untersuchungen an normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass das Ausmass der Absorption von Orlistat und dessen Metaboliten minimal (≤3%) war. Plasmakonzentrationen des intakten Orlistat waren acht Stunden nach der oralen Einnahme von Orlistat nicht messbar (unter 5 ng/ml).
Generell konnte Orlistat bei therapeutischer Dosierung nur sporadisch und in sehr niedrigen Konzentrationen (unter 10 ng/ml oder 0,02 µmol) im Plasma nachgewiesen werden, was mit einer vernachlässigbaren Resorption vereinbar ist.
Distribution
Das Verteilungsvolumen kann wegen der minimalen Resorption und der nicht untersuchten systemischen Pharmakokinetik der Substanz nicht bestimmt werden. In vitro wird Orlistat zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden (vor allem an Lipoproteine und Albumin). Orlistat wird nur in geringem Ausmass in Erythrozyten aufgenommen.
Metabolismus
Tierexperimentelle Daten lassen den Schluss zu, dass Orlistat vor allem in der Darmwand metabolisiert wird.
Eine Untersuchung der Minutenfraktionen der absorbierten Substanz bei adipösen Patienten zeigte, dass 2 Hauptmetabolite, M1 (hydrolysierter 4er-Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der N-Formyl-Leucin-Gruppe) für 42% der Gesamtplasmakonzentration verantwortlich sind.
M1 und M3 haben einen offenen β-Lactonring und eine extrem schwache lipasehemmende Aktivität (1'000fach bzw. 2'500fach schwächer als Orlistat). In Anbetracht der geringen inhibitorischen Wirkung und der niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durchschnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metabolite als pharmakologisch irrelevant betrachtet.
Elimination
Untersuchungen bei Normalgewichtigen und Übergewichtigen haben gezeigt, dass die fäkale Ausscheidung des nicht resorbierten Arzneimittels der hauptsächliche Weg der Elimination war. Ungefähr 97% der verabreichten Dosis wurden mit dem Stuhl ausgeschieden, 83% davon als unverändertes Orlistat.
Die kumulative renale Ausscheidung der gesamten Orlistat-assoziierten Substanzen betrug weniger als 2% der applizierten Dosis.
Der Zeitraum bis zur vollständigen Ausscheidung (fäkal und renal) betrug 3–5 Tage. Die Ausscheidung von Orlistat schien bei Normalgewichtigen und Übergewichtigen ähnlich zu sein. Orlistat, M1 und M3 werden biliär ausgeschieden.
Präklinische Daten
Die präklinischen Daten lassen aufgrund herkömmlicher Studien über Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential sowie Reproduktionstoxizität kein spezielles Risiko für Menschen erkennen.
In Reproduktionsstudien am Tier wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
Sonstige Hinweise
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine Angaben.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
Zulassungsnummer
62163 (Swissmedic)
Packungen
Calobalin Sandoz 60 mg: Packungen zu 42, 84 und 126 Hartkapseln. (D)
Zulassungsinhaberin
Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der Information
Februar 2023