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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Azathioprin.
Hilfsstoffe
Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat 57,9 mg (Azafalk 50 mg), 86,85 mg (Azafalk 75 mg), 115,8 mg (Azafalk 100 mg), mikrokristalline Cellulose, Natriumstearylfumarat, Povidon K25, vorverkleisterte Stärke.
Tablettenhülle: Macrogol, Polysorbat 80, Poly(vinylalkohol), Talkum.
Natriumgehalt: Azafalk 50 mg enthalten 1,03 mg, Azafalk 75 mg enthalten 1,54 mg und Azafalk 100 mg enthalten 2,06 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azafalk wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder als Monotherapie oder, häufiger, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen und Behandlungsverfahren angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung von Azathioprin erkennbar ist.
Azafalk ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Transplantatabstossung bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas.
Azafalk wird, entweder als Monotherapie oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, bei den folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet:
·schwere aktive rheumatoide Arthritis, die ungenügend auf andere DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) anspricht;
·schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa);
·systemischer Lupus erythematodes;
·Dermatomyositis und Polymyositis;
·autoimmune chronische aktive Hepatitis;
·Polyarteriitis nodosa;
·autoimmune hämolytische Anämie;
·chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Dosierung/Anwendung

Azafalk ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Die Tabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Tabletten sollen zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu verringern.
Die Tabletten dürfen nicht zerteilt werden. Azafalk ist zur Dosierung unter 50 mg/Tag ungeeignet. Zur Behandlung mit Azathioprindosen unter 50 mg pro Tag müssen andere Arzneimittel mit einer Dosisstärke von 25 mg verabreicht werden. Azafalk soll nicht mit anderen Azathioprin-haltigen Arzneimitteln kombiniert werden.
Die Filmtablette muss unbeschädigt geschluckt werden. Azathioprin darf nicht direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt treten.
Nach Hautkontakt sollen Hände oder betroffene Stellen mit Wasser und Seife gewaschen werden. Nach Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
Übliche Dosierung
Transplantation
Abhängig vom gewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Die Erhaltungsdosis kann bei 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Es gibt Anhaltspunkte, dass die Therapie mit Azafalk aufgrund des Risikos einer Transplantatabstossung auf unbegrenzte Zeit fortgeführt werden sollte, selbst wenn nur geringe Dosen erforderlich sind.
Andere Erkrankungen
Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte dem klinischen Ansprechen, das unter Umständen erst nach mehreren Wochen erkennbar ist, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Nach klinischem Ansprechen, sollte die Erhaltungsdosis in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Menge reduziert werden. Wenn innerhalb von drei Monaten keine klinische Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
Die erforderliche Erhaltungsdosis kann zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Sie richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten einschliesslich der hämatologischen Verträglichkeit.
Zur Behandlung der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis liegt die Dosis üblicherweise zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollen die Dosen an der unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azafalk ist bei schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Azafalk ist zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.
Anwendung bei älteren Patienten
Es liegen keine Informationen zur Verträglichkeit von Azafalk bei älteren Patienten vor. Es wird empfohlen, dass die angewendeten Dosen an der unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen.
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung von NUDT15-Varianten in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Xanthinoxidase hemmen
Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin. Bei Verabreichung dieser Medikamente unter einer etablierten Azathioprinmedikation ist die Dosis auf ein Viertel der Ursprungsdosis zu reduzieren, und Blutbildkontrollen sind engmaschiger durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der sonstigen Bestandteile
·Schwere Infektionen
·Stark beeinträchtigte Leber- oder Knochenmarkfunktion
·Pankreatitis
·Jede Art von Lebendimpfstoff, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Azafalk Filmtabletten ist potenziell mit Risiken verbunden. Sie dürfen deshalb nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf toxische Wirkungen überwacht werden kann, einschliesslich der Kontrolle des Blutbildes.
·Während der ersten acht Therapiewochen muss mindestens einmal wöchentlich ein vollständiges Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl angefertigt werden. Es sollte häufiger kontrolliert werden bei der Anwendung hoher Dosen, bei älteren Patienten, bei beeinträchtigter Nierenfunktion, leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit Hypersplenismus.
Nach 8 Wochen, ist eine vollständige Blutbildkontrolle im Allgemeinen monatlich, mindestens aber alle 3 Monate durchzuführen. Bei komedizierten Medikamenten mit Interaktionspotential sollen die Kontrollen engmaschiger durchgeführt werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sind anzuweisen, sofort ihren Arzt zu informieren, wenn Geschwüre im Rachen, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten.
Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben (siehe auch in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter Erkrankungen des Immunsystems sowie Leber- und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Massnahmen zur Unterstützung des Kreislaufes führten in den meisten Fällen zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben anderer ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.
Nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.
·Insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Leberfunktion engmaschig regelmässig kontrolliert werden.
·Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) können aussergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu nach Einleiten der Azathioprin-Behandlung eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Gabe von TPMT hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt werden. Zudem wurde berichtet, dass die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
·Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azafalk bei Patienten mit hereditärem Hypoxanthinguanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher sollte Azafalk bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
·Die Blutgerinnung ist engmaschig zu überwachen, wenn Antikoagulantien vom Cumarintyp zusammen mit Azafalk verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
·Das Absetzen von Azafalk kann zu einem entzündlichen Krankheitsschub führen.
·Azafalk kann die Impfantwort beeinträchtigen. Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert. Bei Anwendung von inaktivierten Impfstoffen oder Toxoidimpfstoffen zusammen mit Azafalk sollte die Immunantwort stets durch Titerbestimmungen kontrolliert werden.
·Patienten, die mit Azathioprin alleine oder mit Azathioprin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen. Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die den Wirkstoff 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) im Anwendungsgebiet ALL erhalten hatten. Die Relevanz dieser Beobachtung in den für Azathioprin zugelassenen Anwendungen ist nicht bekannt.
·Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»): Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunoglobulin (VZIG) in Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender Pflegebehandlung. Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham Virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunsuppressions-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
·Pankreatitis wurde bei Patienten unter Azathioprin-Therapie gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer Pankreatitis während der Behandlung mit Azafalk, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten.
Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet.
Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», unter Erkrankungen des Immunsystems). Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer Einnahme von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantatempfängern beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatitis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf einen Lebervenenverschluss soll Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.
In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte während der gesamten Schwangerschaft erfolgen, da gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden muss.
Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich).
Bei Patientinnen, die Azathioprin erhalten, wurde über ein Absterben des Fetus in Verbindung mit Cholestase in der Schwangerschaft berichtet.
Pellagra
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Die Verabreichung von Purinanaloga (Azathioprin und Mercaptopurin) kann mit dem Niacinpfad interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel/Pellagra führen kann. Einzelne Fälle wurden unter der Anwendung von Azathioprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Diagnose von Pellagra sollte bei einer Patientin mit lokalem pigmentierten Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Diarrhö), und ausgedehnten neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine Dosissenkung oder das Absetzen der Azathioprintherapie ist möglicherweise nicht erforderlich, wenn eine adäquate Behandlung mit Niacin-/Nicotinamidsupplementation eingeleitet wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung ist jedoch für jeden Fall individuell vorzunehmen.
Mutagenität
Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
Kanzerogenität (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»)
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen, und ist besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Makrophagenaktivierungssyndrom
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Neuromuskuläre Blocker
Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels
Azathioprin ist mutagen und potenziell kanzerogen. Beim Umgang mit dieser Substanz müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Dies gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
Hilfsstoffe
Azafalk Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

a.Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer hemmen den Abbau von Azathioprin durch Blockierung des Enzyms Xanthinoxigenase. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit Azathioprin angewendet wird, muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), und Blutbildkontrollen sind engmaschiger durchzuführen. Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.
b.Neuromuskuläre Blocker: Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
c.Bei Kombination von Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z.B. Ciclosporin oder Tacrolimus, muss das Risiko einer übermässigen Immunsuppression beachtet werden.
d.Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Infliximab zur Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Azathioprin wurden in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion ein vorübergehender Anstieg der 6-TGN-Spiegel (6-Thioguanin-Nucleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) sowie ein Abfallen der mittleren Leukozytenzahl beobachtet. Die Werte waren nach 3 Monaten wieder auf den Ausgangswerten.
e.Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Aminosalicylsäure-Derivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin besteht ein Risiko für verstärkte myelosuppressive Wirkungen, da die Metabolisierung von Azathioprin in der Leber gehemmt wird.
f.Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin wurde über eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon berichtet.
g.Bei gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin und ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin besteht ein erhöhtes Risiko für Myelosuppression.
h.Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch dann, wenn die myelosuppressiven Therapien erst kurz vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin beendet wurden.
i.In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin vermindert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.
j.Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um ungefähr 31%, Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um 69% bzw. 93%. Deswegen sollte bei gleichzeitiger Gabe von 6-Mercaptopurin und einer hohen Dosis Methotrexat die Dosis angepasst werden, um eine angemessene Zahl weisser Blutkörperchen aufrechtzuerhalten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Azafalk darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden. Im Tierversuch war Azathioprin teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombination mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet.
In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Azathioprin und seine Metaboliten wurden in geringen Konzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen. Bei einem Teil der in utero exponierten Neugeborenen wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie sowie Beeinträchtigung der Immunreaktion berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung, sowie eine Dosisreduktion beim Auftreten von Leukopenie, angeraten.
Es liegen keine Hinweise vor für negative Langzeitfolgen bei in utero exponierten Kindern.
Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Massnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren wurde berichtet. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen anzuraten.
Stillzeit
6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während einer Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.
Fertilität
Die Behandlung einer chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die eine Gabe von Azafalk einschliesst, geht sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Transplantatempfängern mit einer Zunahme der Fruchtbarkeit einher (zu empfängnisverhütenden Massnahmen siehe oben).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Azafalk wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Bei ca. 15% der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seiner Begleittherapien abhängen.
Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, am häufigsten (50%) in Transplantationspatienten, die hauptsächlich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftritt.
Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifizierung der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet; sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen
Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten:
Sehr häufig: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen.
Andere Anwendungsgebiete:
Gelegentlich: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen; Infektionen, die mit einer Neutropenie in Verbindung stehen.
Patienten unter Azafalk, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern.
Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wurden.
Neoplasmen
Selten: Neoplasien einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde.
Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems
Sehr häufig: Knochenmarkdepression; Leukopenie.
Häufig: Thrombopenie.
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie.
Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äussert.
Sie tritt insbesondere bei Patienten auf, die durch TPMT-Mangel oder Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, bei denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird.
Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen gekommen. Ausserdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Zu den klinischen Merkmalen gehören allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag/Exanthem, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter «Leber- und Gallenerkrankungen»).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse.
Nicht bekannt: Makrophagenaktivierungssyndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Pellagra mit lokalisiertem pigmentiertem Ausschlag (Dermatitis), Gastroenteritis (Durchfall) und weit verbreitete neurologische Defizite, einschliesslich kognitivem Verfall (Demenz).
Erkrankungen der Atmungsorgane
Sehr selten: Reversible interstitielle Pneumonitis.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Sehr häufig: Übelkeit und Anorexie mit Erbrechen.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.
Schwere Komplikationen einschliesslich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Hochdosierte Kortikosteroide können kausal mitbeteiligt sein.
Nicht bekannt: Stomatitis, Cheilitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten.
Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen.
Erkrankungen der Haut
Selten: Haarausfall.
In einigen Fällen wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.
Nicht bekannt: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt: Schleimhautentzündung.
Untersuchungen
Nicht bekannt: Erniedrigung der Gerinnungsfaktoren.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen
Ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen sind die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die ihr Maximum nach 9 bis 14 Tage erreicht.
Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Magenspülungen wurden durchgeführt. Eine anschliessende Überwachung, einschliesslich der Überwachung des Blutbildes, ist erforderlich, um alle auftretenden Nebenwirkungen umgehend behandeln zu können. Azathioprin ist dialysierbar, aber da Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX01
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol sowie die Hemmung der Proliferation von B- und T-Zellen.
Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azafalk mit Kortikosteroiden hat Azafalk eine steroidsparende Wirkung.
Klinische Wirksamkeit
Nicht zutreffend.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach Einnahme einer Dosis erreicht. Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Azafalk.
Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.
Distribution
Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5% gehen in die Zerebrospinalflüssigkeit über. Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden.
Metabolismus
Azathioprin wird in vivo rasch zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methylnitroimidazol abgebaut. 6-MP passiert die Zellmembranen und wird intrazellulär in eine Reihe von Purinnukleotid-Thio-Analoga umgewandelt. Zu denen auch Thioinsinsäure, ein aktives Nukleotid, gehört. Die Umwandlungsrate ist individuell unterschiedlich. 6-MP wird hauptsächlich in Form des inaktiven oxidierten Metaboliten Thioharnsäure eliminiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT).
Elimination
Bis zu 50% einer Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden, davon etwa 10% in unveränderter Form. Lediglich 12,6% der Dosis werden während 48 Stunden in den Fäzes ausgeschieden. Es gibt keine Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nieren- und Leberinsuffizienz:
Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber- und/oder Nierenfunktion.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Dosis notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin vermindert ist.
Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktive Form ist eingeschränkt, und insbesondere der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten ist vermindert (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten:
Es liegen keine speziellen Analysen zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.
Kinder und Jugendliche:
Es liegen keine spezifischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik in der pädiatrischen Population vor.

Präklinische Daten

Mutagenität
Azathioprin hat sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests zur Ermittlung der Genotoxizität als mutagen erwiesen.
Kanzerogenität
In Langzeitstudien zur Bewertung der Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumore und Karzinome (Ratten) auf.
Reproduktionstoxizität
Teratogenität und Embryoletalität traten bei mehreren Tierarten auf, wobei die Empfindlichkeit hierfür unterschiedlich war. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Mäusen und Ratten kam es nach Dosen von 1-2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3-12 zum Absterben der Embryonen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.
Bei zerkleinerten Filmtabletten sollten jedoch die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen befolgt werden.
Überschüssiges Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Azafalk Filmtabletten dürfen nicht mehr verwendet werden, wenn Anzeichen von Veränderung sichtbar sind.

Zulassungsnummer

63011 (Swissmedic).

Packungen

Azafalk 50 mg 20, 50 oder 100 Filmtabletten (B)
Azafalk 75 mg 20, 50 oder 100 Filmtabletten (B)
Azafalk 100 mg 20, 50 oder 100 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

Februar 2025