Zusammensetzung

Wirkstoffe
Midostaurin.
Hilfsstoffe
Macrogolglycerolhydroxystearat (415 mg), Gelatine, Macrogol 400, Glycerol, Ethanol (83 mg), Maisöl-Mono-, Di- und Triglyceride, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), Karminrot (E120), Hypromellose, Propylenglycol, All-rac-alpha-Tocopherol (E307), gereinigtes Wasser.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute myeloische Leukämie (AML)
Rydapt ist in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie zur Induktion und Konsolidierung, dann als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) indiziert, die eine FLT3-Mutation aufweisen.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose (fortgeschrittene SM)
Rydapt ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (fortgeschrittener SM) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Rydapt sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung für AML
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
Therapieeinleitung
Rydapt wird an den Tagen 8-21 der Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapiezyklen gegeben.
Erhaltungstherapie
Danach wird Rydapt zweimal täglich als Monotherapie zur Erhaltung über 12 Monate verabreicht.
Tabelle 1: Dosierung für AML

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit AML sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit AML

Dosierung für fortgeschrittene SM
Übliche Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Rydapt beträgt zweimal täglich 100 mg.
Therapiedauer
Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit fortgeschrittener SM sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3: Rydapt Dosisunterbrechung, Reduzierung und Abbruch – Empfehlungen für Patienten mit fortgeschrittener SM

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer (Child-Pugh A, B oder C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Zu Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium liegen keine Daten vor (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Rydapt sollte zweimal täglich in Abständen von ungefähr 12 Stunden oral eingenommen werden. Rydapt sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um Übelkeit vorzubeugen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Prophylaktische Antiemetika sollten in Übereinstimmung mit der lokalen medizinischen Praxis und je nach Toleranz des Patienten gegeben werden.
Rydapt Kapseln sollten mit einem Glas Wasser im Ganzen geschluckt werden. Rydapt Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerkleinert oder gekaut werden.
Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Einnahme nicht nachgeholt werden, sondern der Patient sollte abwarten und die nächste planmässige Dosis zur vorgesehenen Zeit einnehmen.
Sollte es während der Behandlung zu Erbrechen kommen, darf keine erneute Einnahme durch den Patienten vor der nächsten planmässigen Dosis erfolgen.

Kontraindikationen

Rydapt ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Midostaurin oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neutropenie/Infektionen
Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Neutropenie (ANC unter 0.5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zur fortgeschrittenen SM bis zur Erholung ausgesetzt oder abgebrochen wurde.
Bei Patienten, die eine unerklärliche schwere Neutropenie entwickeln, sollte die Behandlung mit Rydapt unterbrochen werden, wie in den Tabellen 2 und 3 empfohlen. Die Behandlung mit Rydapt ist bei Patienten abzubrechen, die eine wiederkehrende oder lange anhaltende schwere Neutropenie entwickeln, wenn Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt besteht (s. «Dosierung/Anwendung»).
Alle aktiven schweren Infektionen sollten vor Beginn der Rydapt-Monotherapie unter Kontrolle sein.
Kardiale Dysfunktion
Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren sollte Rydapt mit Vorsicht angewendet werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (bei Baseline und während der Behandlung). Bei den Studien zur fortgeschrittenen SM mit Rydapt sind Fälle von kardialer Dysfunktion wie kongestives Herzversagen (congestive heart failure, CHF, Stauungsinsuffizienz) teilweise mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte in diesen Fällen nicht festgestellt werden.
Lungentoxizität
Patienten sollen auf pulmonare Symptome überwacht werden, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten, und Rydapt sollte bei Patienten abgebrochen werden, die pulmonale Symptome haben, welche auf ILD/Pneumonitis ohne infektiöse Ätiologie hindeuten und einem CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥3 entsprechen. Unter Rydapt-Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) und Pneumonitis, in einigen Fällen mit Todesfolge, aufgetreten. Ein kausaler Zusammenhang mit Midostaurin konnte allerdings nicht festgestellt werden.
Überwachung während der Behandlung mit Rydapt
Messungen der QT-Intervalle mittels EKG sollten erwogen werden, wenn Rydapt zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung»). In einer Phase II-Studie wurde nach der Kombination von Rydapt mit einer intensiven AML-Kombinationschemotherapie einschliesslich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin eine verlängerte hämatologische Erholungsphase (wie z.B. eine verlängerte schwere Neutropenie und/oder Thrombozytopenie) bei pädiatrischen Patienten beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Rydapt enthält Macrogolglycerolhydroxystearat, das Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.
Eine Dosis von 100 mg Rydapt enthält circa 14 Vol.-% Ethanol, das einer Menge von 333 mg Alkohol entspricht. Das entspricht 8.4 ml Bier oder 3.5 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Alkoholkranken, Epileptikern oder Leberkranken oder bei Schwangeren und Stillenden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Midostaurin wird zu einem grossen Teil durch die CYP3A4- Enzyme in der Leber abgebaut, die durch einige gleichzeitig angewendete Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können. Basierend auf in vivo und in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potential zur Hemmung und zur Induktion von CYP Enzymen. Daher ist Rydapt möglicherweise von Arzneimittelwechselwirkungen in vivo betroffen oder löst diese als Verursacher aus.
Die Tabellen 4, 5, 6 und 7 geben das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme von Midostaurin mit verschiedener Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
In vivo Daten
Einfluss von anderen Substanzen auf Rydapt
Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A4 möglicherweise beeinträchtigen, können sich auf die Plasmakonzentrationen von Midostaurin auswirken und daher auch auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Rydapt.
Tabelle 4: Interaktionen zwischen Midostaurin und anderen Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen

Einfluss von Rydapt auf andere Substanzen
Tabelle 5: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von CYP-Enzymen

Tabelle 6: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von Transportern

Tabelle 7: Interaktionen zwischen Midostaurin und oralen hormonellen Kontrazeptiva

In vitro Daten
Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP sowie zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2.
Basierend auf in vitro Daten kann Midostaurin den bile salt export pump (BSEP) Transporter inhibieren, was zu einer erhöhten Lebertoxizität führen kann.
Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 und CYP2J2) und/oder Transportersysteme (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 und MRP2) sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Siehe Unterabschnitt Absorption in Sektion «Eigenschaften/Wirkungen».

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Rydapt darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Wird Rydapt schwangeren Frauen verabreicht, so kann es zur Schädigung des Fötus kommen.
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Midostaurin eine Fetotoxizität bewirkt (siehe „Präklinische Daten“). Schwangere Frauen sollten über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinerlei Daten zu den Auswirkungen von Rydapt auf gestillte Kinder oder auf die Produktion von Muttermilch. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass oral verabreichtes Midostaurin und seine aktiven Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen des potenziellen Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Säuglingen infolge Anwendung von Rydapt durch die Mutter, müssen stillende Frauen auf die potenziellen Risiken für das Kind hingewiesen werden, und es darf während der Dauer der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung nicht gestillt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsmethoden
Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Rydapt einen Schwangerschaftstest durchführen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen).
Wenn andere hormonelle Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel verwendet werden, sollte zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden (s. «Interaktionen»).
Während der Einnahme von Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach Beendigung der Behandlung mit Rydapt müssen sexuell aktive, fortpflanzungsfähige Männer beim Geschlechtsverkehr mit fortpflanzungsfähigen oder schwangeren Frauen Kondome verwenden, um eine Empfängnis oder eine embryofötale Schädigung zu vermeiden.
Fertilität
Gemäss Erkenntnissen aus Tierstudien kann Rydapt die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fertilität reversibel sind. Eine tierexperimentelle Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung zeigte negative Effekte auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und auf die frühembryonale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rydapt hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

AML - Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase III-Studie. Insgesamt wurden 717 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um sequenziell Rydapt bzw. Placebo (an den Tagen 8 bis 21) in Kombination mit Standard Induktions-Chemotherapie (Daunorubicin 60 mg/m2 an den Tagen 1 bis 3, Cytarabin 200 mg/m2 an den Tagen 1 bis 7) und Konsolidierungs-Chemotherapie (hochdosiertes Cytarabin 3 g/m2 an den Tagen 1, 3, 5) zu erhalten. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung zu den Gruppen wurde daraufhin eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Rydapt oder Placebo für bis zu 12 Behandlungszyklen initiiert (28 Tagen/Zyklus). Insgesamt war die mediane Dauer der Exposition 42 Tage (Bereich 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 34 Tage (Bereich 1 bis 465 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Placebo + Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt-Arm und 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie verabreicht bekamen, war die mediane Dauer der Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Behandlungsarmen 11 Monate (16 bis 520 Tage für Patienten im Rydapt-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Übelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAWs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Übelkeit.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs) traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Das häufigste schwerwiegende UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliches unerwünschte Ereignis erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3/4, das zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
Todesfälle traten in 4.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2 %), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8 %).
In Tabelle 8 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, > 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden

Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie
Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAWs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAWs beobachtet. Die Häufigkeit von UAWs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8 % vs. 18.9 %) und Leukopenie (7.5 % vs. 5.9 %).
Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAWs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bei AML-Patienten wurden in der Phase der Erhaltungstherapie geringfügige Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Diese Ereignisse konnten mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut behandelt werden und führten nur bei 2 Patienten zum Abbruch der Behandlung, einer in jeder Behandlungsgruppe.
Fortgeschrittene SM - Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Rydapt (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener SM wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen offenen Multizenterstudien beurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt-Exposition betrug 11.4 Monate (Bereich: 0 bis 81 Monate).
Die häufigsten UAWs (Häufigkeit ≥30 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAWs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAWs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.
Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9 % der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
Todesfälle wurden in 18.3 % der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
In Tabelle 9 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, > 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12 %) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Übelkeit, bei 13 (9.2 %) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9 %) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4 %) Patienten wegen Übelkeit, 3 (2.1 %) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7 %) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potential zur QT-Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahren) wurden noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Phase II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei in die Studie aufgenommenen Patienten mit FLT3-mutierter AML erfuhren zwei Patienten (10 und 14 Jahre alt) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (zweimal täglich 30 mg/m2) in Kombination mit Chemotherapie (Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1 bis 5; Fludarabin 30 mg/m2/Tag, Tag 1 bis 5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs). Beide Patienten zeigten eine deutlich verlängerte hämatologische Erholungsphase (d.h. eine verlängerte Thrombozytopenie vom Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie vom Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tage andauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Berichte über eine Überdosierung beim Menschen liegen nur in begrenztem Ausmass vor. Einzeldosen von bis zu 600 mg sind mit akzeptabler akuter Verträglichkeit verabreicht worden.
Allgemeine Massnahmen zur Unterstützung sollten in allen Fällen von Überdosierung ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX10
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Midostaurin hemmt multiple Rezeptortyrosinkinasen einschliesslich FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 und Proteinkinase C. Es hat eine hohe Affinität für FLT3 (Kd von 11 nM) und ist gleichermassen wirksam gegen ITD-und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren. Midostaurin hemmt den FLT3 rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die ITD- und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren exprimieren oder Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. Midostaurin hemmt sowohl die Wildtyp als auch die D816V-mutierte KIT Kinase, was zu einer Interferenz mit dem anormalen KIT-Signalweges führt und die Mastzellproliferation und das Überleben der Mastzellen, sowie die Histaminfreisetzung hemmt.
Klinische Wirksamkeit
Akute myeloische Leukämie (AML)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rydapt in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie versus Placebo plus Standard-Chemotherapie, gefolgt von einer Monotherapie zur Erhaltung wurde bei 717 Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) in einer randomisierten doppelblinden Phase III-Studie untersucht. Patienten mit einer neu diagnostizierten AML, bei denen im Rahmen der klinischen Studie eine FLT3 Mutation bestätigt wurde, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Rydapt 50 mg zweimal täglich zu erhalten (n = 360) oder Placebo (n = 357), sequentiell in Kombination mit Standard-Daunorubicin (60 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 3)/Cytarabin (200 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7) zur Induktion und hochdosiertes Cytarabin (3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3, 5) zur Konsolidierung. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung wurde die Behandlung mit Rydapt oder Placebo als Erhaltungs-Monotherapie über bis zu 12 zusätzliche Zyklen fortgesetzt (28 Tage/Zyklus). Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) durchgeführt wurde, erhielten keine Studienmedikation mehr. Die beiden Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen unter Berücksichtigung der Demographie der Erkrankungsmerkmale bei Baseline ausgeglichen.
Die Gesamtrate von SCT war 59.4 % (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2 % (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (siehe Tabelle 10).
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024), und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten (siehe Tabelle 10).
Sensitivitätsanalysen sowohl für OS als auch EFS, wenn zum Zeitpunkt der SCT zensiert, unterstützten ebenfalls den besseren klinischen Nutzen von Rydapt plus Standard-Chemotherapie gegenüber Placebo.
Tabelle 10: Wirksamkeit von Rydapt bei AML

Fortgeschrittene systemische Mastozytose (ASM)
Die Wirksamkeit von Rydapt bei Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM) oder Mastzellleukämie (MCL), mit oder ohne assoziierte hämatologische Nicht-Mastzelllinienerkrankung (associated hematologic non-mast cell lineage disorder. AHNMD), zusammen als fortgeschrittene SM bezeichnet, wurde in zwei offenen einarmigen Multizenterstudien untersucht (insgesamt 142 Patienten).
Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36 %) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82 % der Patienten festgestellt.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate. ORR). Die Ansprechraten wurden basierend auf den modifizierten Valent und Cheson-Kriterien untersucht und das Ansprechen von einem Lenkungsausschuss für die Studie beurteilt. Die sekundären Endpunkte schlossen die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen und das Gesamtüberleben ein. Das Ansprechen auf Rydapt ist in Tabelle 11 gezeigt. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 0.3 Monate (Bereich: 0.1 bis 3.7 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war bis zu 43 Monate.
In der Gesamtgruppe (Full Analysis Set) (n=116) wurde ein medianes OS von 29 Monaten (95% KI: 20, 38) und eine Wahrscheinlichkeitsschätzung für das OS von 75% (95% KI: 66, 82) nach 12 Monaten und von 53% (43, 61) nach 24 Monaten beobachtet.
Tabelle 11: Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulation

Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9 %) der Patienten hatten ASM (17 [85 %] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1 %) hatten MCL (2 [33.3 %] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1 %; 95 % KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Überleben nachbeobachtet).

Pharmakokinetik

Absorption
Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potenzielle Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
Distribution
Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
Metabolismus
Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7 % und 37.97 ± 6.6 % der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
Elimination
Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78 % der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73 % der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3 % der Dosis beträgt. Nur 4 % der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im Allgemeinen zeigten Midostaurin und seine Metaboliten keine grösseren Abweichungen von der Dosisproportionalität nach einer Einzeldosis im Bereich von 25 mg bis 100 mg. Jedoch war die Erhöhung der Exposition nach mehrfachen Dosen im Bereich von 50 mg bis 225 mg täglich geringer als die Dosisproportionalität.
Nach mehrfachen oralen Dosen zeigte Midostaurin eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit einer anfänglichen Erhöhung der Plasmakonzentrationen in der ersten Woche (Peak Cmin), gefolgt von einer Verringerung bis zum Steady-State nach ungefähr 28 Tagen. Der genaue Mechanismus für die Verringerung der Konzentration von Midostaurin ist unklar, könnte jedoch durch eine CYP3A4-Enzymautoinduktion bedingt sein. Die Pharmakokinetik des CGP62221-Metaboliten zeigte eine ähnliche Tendenz. Die CGP52421-Konzentrationen erhöhten sich jedoch bis auf das 2.5-fache bei fortgeschrittener SM und bis auf das 9-fache bei AML, verglichen mit Midostaurin nach einmonatiger Behandlung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin nach Einnahme von 50 mg zweimal täglich über 6 Tage und einer Einzeldosis von 50 mg an Tag 7 bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) sowie bei Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Die maximale Midostaurin-Konzentration wurde bei allen Gruppen zwischen 2 und 3 Stunden nach der Einnahme von einzelnen oder mehrfachen Dosen erreicht. Am Tag 1 betrug die AUC0-12 und die Cmax bei gesunden Probanden 8130 ng·h/ml bzw. 1206 ng/ml. Die AUC0-12 war bei Probanden mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung um 39 % bzw. 36 % verringert. Am Tag 7 betrug die AUCCtrough (Exposition unter der Ctrough-Kurve von Tag 1 bis Tag 7) bei gesunden Probanden 5410 ng·h/ml. Bei Probanden mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung war sie um 35 % bzw. 20 % vermindert. Die AUCtau war an Tag 7 um 28 % bzw. 20 % verringert.
Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung wies Midostaurin ein niedrigeres geometrisches Mittel von Cmax und AUCinf im Vergleich zur Kontrollgruppe auf (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30100 ng·h/ml). Die Cmax und AUCinf von Midostaurin verringerten sich bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörungen im Durchschnitt um 78 % bzw. 59 %.
Es zeigte sich keine Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Plasma bei Probanden mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ältere Patienten
Basierend auf PK-Modellanalysen für diese Patientengruppe hinsichtlich der Wirkung des Alters auf die Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter Befund, und die vorausgesehenen Änderungen der Exposition wurden nicht als klinisch relevant angesehen. Bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener SM oder AML ist keine Dosisanpassung von Midostaurin aufgrund des Alters erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Zu pädiatrischen Patienten liegen nur wenige Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt sind bei dieser Patientengruppe nicht ausreichend bekannt. Die Pharmakokinetik von Midostaurin als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten wurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase-1 mit 22 Patienten (Alter 3 Monate bis 18 Jahre) mit AML oder MLL-rearrangierter ALL untersucht und dabei eine für diese Patientenpopulation geeignete PK-Methode angewendet. Nach Anpassungen für das Körpergewicht fielen die Expositionen gegenüber Midostaurin und seinen beiden Metaboliten bei pädiatrischen Patienten in die von Erwachsenen abgeleiteten vorhergesehenen Modellbereiche.
Geschlecht
Basierend auf PK-Modellanalysen für diese Patientengruppe hinsichtlich der Wirkung des Geschlechts auf die Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter Befund, und die vorausgesehenen Änderungen der Exposition wurden nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Rasse/Ethnische Zugehörigkeit
Es bestehen keine Unterschiede im pharmakokinetischen Profil zwischen kaukasischen (weissen) und afroamerikanischen (schwarzen) Probanden. Basierend auf einer Phase I-Studie bei gesunden japanischen Probanden sind die pharmakokinetischen Profile von Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Vergleich zu den in anderen PK-Studien an Kaukasiern (Weissen) und Afroamerikanern (Schwarzen) ähnlich. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei Mehrfachdosierung
Sicherheitstoxikologische Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Midostaurin Vitalfunktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Das Risiko einer mit hERG verbundenen Verlängerung der QT-Zeit erscheint gering. In Studien mit wiederholten Dosen bei Hunden wurde eine Verringerung der Herzfrequenz und eine Verlängerung der PQ-Zeit bei einzelnen Tieren nach Dosen von 10 und 30 mg/kg festgestellt (ohne morphologische Veränderungen im Herzen).
In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die > 3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
Kanzerogenität
Es sind keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt worden.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Untersuchung der Fertilität und der frühembryonalen Entwicklung führte die orale Verabreichung von 10, 30 und 60 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten zu Reproduktionstoxizität. Bei männlichen Tieren wurden Hodendegeneration und –atrophie, veränderte Spermienmotilität, Verringerung der Spermienzahl und Gewichtsabnahme der Geschlechtsorgane beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden vermehrte Resorption, eine verringerte Trächtigkeitsrate und eine verringerte Zahl von Implantationen und lebenden Embryos bei 60 mg/kg/Tag beobachtet. Hodendegeneration und –atrophie wurden bis zur tiefsten Dosis von 10 mg/kg/Tag beobachtet. Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden nach Dosen von ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Basierend auf der AUC sind Dosierungen von 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 3 mg/kg/Tag bei Hunden 8- bis 100-fach unter der therapeutischen Humanexposition bei den empfohlenen Dosen von 50 oder 100 mg zweimal täglich.
In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Midostaurin Dosen von 3, 10, und 30 mg/kg/Tag bzw. 2, 10 und 20 mg/kg/Tag. Bei allen Dosierungen wurde eine Erhöhung der Anzahl später Resorptionen beobachtet, ebenso eine Verringerung des Gewichts des Fötus und eine geringere Skelettknochenbildung bei Ratten nach Gabe der hohen Dosis von 30 mg/kg/Tag; es wurde keine Toxizität beim Muttertier beobachtet. Bei Kaninchen wurde Toxizität beim Muttertier nach allen Dosierungen beobachtet. Mortalität weiblicher Tiere, verringertes Gewicht des Fötus und verzögerte Knochenbildung wurden nach 10 und 20 mg/kg/Tag beobachtet. Die Dosierungen, bei denen Toxizität für das Muttertier und den Fötus bei beiden Tierarten beobachtet wurden, entsprachen systemischen Expositionen, die mehr als 50-fach unter der Humanexposition nach den empfohlenen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich waren, basierend auf der AUC.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Die maternale systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
Genotoxizität
In vitro und in vivo Genotoxizitätsstudien zeigten keinen Nachweis von mutagener oder clastogener Aktivität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
In der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahren.

Zulassungsnummer

66310 (Swissmedic)

Packungen

Weichkapseln zu 25 mg: 56, 112 [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG. Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Juni 2023