Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sapropterindihydrochlorid.
Hilfsstoffe
Mannitol (E 421), Crospovidon, Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), Ascorbinsäure (E 300), Natriumstearylfumarat, Riboflavin (E 101).
Enthält 0,29 mg Natrium pro Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Phenylketonurie (PKU), bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde.
Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel, bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde. BH4-Mangel kann einhergehen mit PTPS-, DHPR-, GCH1- oder PCD-Mangel.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Sapropterin Spirig HC sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.
Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Spirig HC erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicher zu stellen.
Da Hyperphenylalaninämie, sowohl verursacht durch eine Phenylketonurie als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Sapropterin Spirig HC bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt.
Die Patienten sollen regelmässig überwacht werden, um die Dosierung der Phenylalanintoleranz anzupassen.
Sapropterin Spirig HC wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht.
Dosisanpassung/Titration
Die Behandlung mit Sapropterin Spirig HC kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Sapropterin Spirig HC-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Sapropterin Spirig HC beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin Spirig HC in Erwägung gezogen wird.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Sapropterin Spirig HC sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrecht zu erhalten.
Therapieeinleitung
Ermitteln des Ansprechens
Es ist von elementarer Bedeutung, mit Sapropterin Spirig HC so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
Das Ansprechen auf Sapropterin Spirig HC wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt.
Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Beginn mit Sapropterin Spirig HC und nach einer Woche Verabreichung von Sapropterin Spirig HC in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Sapropterin Spirig HC auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, und die Verabreichung von Sapropterin Spirig HC sollte abgebrochen werden.
Übliche Dosierung
Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
PKU
Die Anfangsdosis von Sapropterin Spirig HC beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag eingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
BH4-Mangel
Die Anfangsdosis von Sapropterin Spirig HC beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel als gesamte Tagesdosis 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann auf bis zu total 20 mg/kg pro Tag angepasst werden.
Bei BH4-Mangel sind folgende Aspekte speziell zu beachten: Da nur ein geringer Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann bei BH4-Mangel eine neurologische Schädigung fortschreiten, falls der Patient mit Sapropterin allein behandelt wird.
Wird ein positives Ansprechen auf Sapropterin Spirig HC erzielt, sollte die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie zwischen 5 bis 20 mg/kg/Tag festgelegt werden.
Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran, regelmässig zu überwachen. Patienten, die mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Klinische Studien mit Sapropterin Spirig HC bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder jeden Alters sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.
Die Dosierung pro kg Körpergewicht bei Erwachsenen und Kindern ist gleich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Kinder über 20 kg und Jugendliche
Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Kinder und Jugendliche in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 20 kg
Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl an Tabletten in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der verordneten Tagesdosis berechnet wird.
Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer oralen Dosierspritze aus dem Glas oder Becher entnommen und, zur Gabe des Arzneimittels, in ein anderes Glas oder einen Becher überführt werden. Bei Säuglingen, die nicht aus einem Glas oder Becher trinken können, kann die verordnete Tagesdosis mit Hilfe der oralen Dosierspritze direkt in den Mund verabreicht werden.
Nach der Anwendung ist übrig gebliebene Lösung zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
Tabelle 1 enthält Dosierungsangaben für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg bei einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, Tabelle 2 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 5 mg/kg pro Tag, Tabelle 3 Dosierungsangaben für eine Dosis von 10 mg/kg pro Tag und Tabelle 4 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 20 mg/kg pro Tag.
Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg

* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
Art der Anwendung
Sapropterin Spirig HC sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
Bei Patienten mit PKU sollten die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Gabe immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens) verabreicht werden.
Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
In der Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sapropterin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten, die mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, müssen weiter eine phenylalaninarme Diät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen.
Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
Diese Störungen können auch auftreten, wenn trotz Sapropterin Spirig HC-Therapie der Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat kontrolliert wird. Langzeitstudien zu neurokognitiven Folgen unter Sapropterin-Therapie wurden nicht durchgeführt. Anhaltend zu tiefe Phenylalaninblutspiegel wurden mit Katabolismus und Proteinabbau in Verbindung gebracht.
Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Spirig HC erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicher zu stellen.
Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen können.
Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämien mit PKU oder mit BH4-Mangel sprechen auf eine Sapropterin Spirig HC-Therapie an. In klinischen Studien sprachen ungefähr 20 bis 56% der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Therapieversuch mit Sapropterin Spirig HC bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation von Krampfanfällen beobachtet. Deshalb sollte Sapropterin bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
In klinischen Studien mit Patienten mit BH4-Mangel, die mit Sapropterin behandelt wurden, wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation der Krampfanfälle beobachtet (siehe «Interaktionen»).
Sapropterin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden, mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»).
Sowohl über Gastritis und Ösophagitis mit teilweise anhaltendem oder rezidivierendem Erbrechen wurden als schwere Nebenwirkungen berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome dieser Zustände zu überwachen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden nicht untersucht.
Natriumgehalt:
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Wirkung von Sapropterin Spirig HC auf andere Arzneimittel
BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterin Spirig HC mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin Spirig HC für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei Patienten mit BH4-Mangel bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin beobachtet.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sapropterin Spirig HC
Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht worden ist, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel zusammen mit Sapropterin Spirig HC eingenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sapropterin bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung.
Die krankheitsassoziierten Risikodaten von Müttern und/oder Embryos und Föten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study über eine moderate Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1'000) bei an PKU-erkrankten Frauen haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel von über 600 μmol/l mit einer sehr hohen Häufigkeit an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie Gesichtsdysmorphien einhergehen.
Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.
Die Anwendung von Sapropterin Spirig HC sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt.
Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Endogenes Tetrahydrobiopterin kann in der Muttermilch gesunder Frauen nachgewiesen werden. Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder seine Metaboliten mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Sapropterin Spirig HC soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Bei angezeigter Behandlung soll abgestillt werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Bei etwa 35% der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Sapropterin mit Sapropterin-Dihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und Rhinorrhoe gemeldet.
In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30% der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren erniedrigter Aminosäurespiegel (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Sapropterin ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit.
Gelegentlich: Gastritis, Ösophagitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannte Häufigkeit: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen und Hautausschlag.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypophenylalaninämie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,9%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Rhinorrhoe (10,8%).
Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, verstopfte Nase, Husten, oropharyngealer Schmerz.
Gelegentlich: Ösophageale Schmerzen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis.
Weitere Angaben
Ein Rebound-Effekt, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte, kann bei Abbruch der Therapie auftreten.
Kinder und Jugendliche
Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg pro Tag wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet.
Behandlung
Überdosierungserscheinungen sollten symptombezogen behandelt werden. In einer Studie mit einer einzelnen supra-therapeutischen Dosis von 100 mg/kg (5-fach der maximal empfohlenen Dosis) wurde eine Verkürzung des QTc Intervalls (-8,32 msec) festgestellt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX07
Wirkungsmechanismus
Bei der Hyperphenylalaninämie handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie) kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)-Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel versteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Mutationen oder Deletionen in den Genen entstehen, die eines der fünf Enzyme kodieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.
Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.
Pharmakodynamik
Die Rationale der Anwendung von Sapropterin Spirig HC bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Masse zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrecht zu erhalten, einer weiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Sapropterin Spirig HC bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.
Klinische Wirksamkeit
Im Rahmen des klinischen Phase III Entwicklungsprogramms von Sapropterin wurden 2 randomisierte, placebokontrollierte Studien bei Patienten mit Phenylketonurie durchgeführt. Die Ergebnisse belegen die Wirksamkeit von Sapropterin, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.
Studie 1
Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden zunächst während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
Studie 2
An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Sapropterin wurden in zwei offenen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von <7 Jahren untersucht.
Kinder unter 4 Jahren
Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie an Kindern <4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose.
56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.
Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Sapropterindosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Sapropterin Spirig HC in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
Kinder unter 7 Jahren
Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von Sapropterin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das Ansprechen der Patienten auf Sapropterin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwerten bewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sapropterin ansprachen, beobachtet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen. 95 Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2 aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.
Die diätetische Kontrolle wurde für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunkt zwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der Bayley-III-Wert (102.3, SD = 9,1, n = 26), der WPPSI-III-Wert (98.8 - 100.4, SD = 14.0-15.4, n = 59) und der WISC-IV-Wert (113, SD = 9.8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.
Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag das untere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Sapropterin-Langzeittherapie mit einer mittleren Dauer von 6,5 Jahren von Kindern unter 7 Jahren bei Studieneintritt zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen.
Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter < 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden, dabei kam eine andere Formulierung des gleichen Wirkstoffes (Sapropterin) oder eine nicht zugelassene BH4-Zubereitung zum Einsatz.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Absorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.
Distribution
In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Übergang von Radioaktivität auf die Föten gefunden. Nach intravenöser Verabreichung wurde bei Ratten eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Muttermilch nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von Sapropterin 10 mg/kg/Tag wurde jedoch bei Ratten keine Zunahme der Gesamtbiopterinkonzentation weder in den Föten noch in der Muttermilch nachgewiesen.
Metabolismus
Sapropterin wird hauptsächlich in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin metabolisiert. Da Sapropterin eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann davon ausgegangen werden, dass es demselben Metabolismus, einschliesslich der Rückbildung zu 6R-BH4 unterliegt.
Elimination
Bei Ratten erfolgte die Ausscheidung von Sapropterin nach intravenöser Verabreichung hauptsächlich über den Urin, nach oraler Verabreichung vorwiegend über den Fäzes und nur zu einem geringen Anteil über den Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationspharmakokinetik / Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin, die Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren einschloss, zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
Arzneimittelinteraktionen
In-vitro Studien
In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Spirig HC erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
In-vivo Studien
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.

Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Wiederholungsdosen bei Affen sowie zur Reproduktionstoxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
Mutagenität
Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen. In Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamsters wurde ein Anstieg von Chromosomenaberrationen festgestellt. Im In-vitro-Test mit Humanlymphozyten sowie im In-vivo-Maus-Mikronukleustest zeigte Sapropterin jedoch keine genotoxischen Effekte.
Kanzerogenität
In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Kanzerogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Teratogenität mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

69871 (Swissmedic).

Packungen

Flaschen zu 30 oder 120 Tabletten. [B]
Blisterpackungen zu 30 oder 120 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Oktober 2020.