• -Bei nicht-hysterektomierten Frauen muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
• +Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
• -Die tägliche Gesamtdosis soll in jedem Fall auf einmal, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit, jedoch nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.
• +Die tägliche Gesamtdosis soll in jedem Fall auf einmal, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnhame erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit, jedoch nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.
• -Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt. 4
• -Bei nicht-hysterektomierten Frauen ist zusätzlich über 12 bis 14 Tage pro Monat ein Gestagen zu verabreichen. Zusätzlich sollte bei solchen Frauen unter einer Dauertherapie der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.
• +Bei nicht-hysterektomierten Frauen ist zusätzlich über 12 bis 14 Tage pro Monat ein Gestagen zu verabreichen.
• +Zusätzlich sollte bei solchen Frauen unter einer Dauertherapie der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Ovestin kann jederzeit stattfinden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT Präparat, sollte die Behandlung mit Ovestin eine Woche nach Beendigung des Zyklus beginnen.
• +Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Ovestin kann jederzeit stattfinden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT Präparat, sollte die Behandlung mit Ovestin eine Woche nach der Beendigung des Zyklus beginnen.
• -Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• --Schwangerschaft.
• +-Schwangerschwaft.
• -- Hypertonie,
• +-Hypertonie,
• -Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie hat gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.
• -Bei nicht-hysterektomierten Frauen sollten daher folgende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden:
• +Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.
• +Bei Frauen mit intaktem Uterus sollten folgende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden:
• -In Residualherden einer Endometriose kann eine alleinige Östrogenstimulation zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Deshalb wird bei Frauen, bei welchen eine Rest-Endometriose nachgewiesen wurde, eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie empfohlen, falls eine HRT erforderlich ist.
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• -Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering:
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +Thromboembolische Erkrankungen
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre: relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre: relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre: relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre: relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapieerhöht. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapieerhöht. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Östrogenen
• -Enzyminduktoren: Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. In der klinischen Praxis kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zur verminderten Wirksamkeit von Ovestin und zu Blutingsstörungen führen.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik
• +Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. In der klinischen Praxis kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zur verminderten Wirksamkeit von Ovestin und Änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• -Enzyminhibitoren: Umgekehrt kann der Metabolismus von Oestrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.Einfluss von Estriol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Umgekehrt kann der Metabolismus von Oestrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.
• +Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Nach Absetzen der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.
• -Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus:
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer Erhöhung der ALT auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches (Upper Limit of Normal, ULN). Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol und konjugierten Östrogenen) war hingegen die Inzidenz einer klinisch relevanten Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik ,,Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen‘‘ beschrieben (Siehe dort).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik ,,Warnhinwesie und Vorsichtsmassnahmen‘‘ beschrieben (Siehe dort).
• -Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, , Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Galaktorrhoe, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)
• +Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Leukorrhoe, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Galaktorrhoe, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)
• -Nach oraler Verabreichung wird Estriol rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darmtrakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration des unkonjugierten Estriols wird nach 1 Stunde erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol ist die Cmax ca. 200 ng/ml, die Cmin ca. 20 ng/ml und die Caverage ca. 40 ng/ml.
• +Nach der oraler Verabreichung wird Estriol rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darmtrakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration des unkonjugierten Estriol wird nach 1 Stunde erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol ist die Cmax ca. 200 ng/ml, die Cmin ca. 20 ng/ml und die Caverage ca. 40 ng/ml.
• -Im Plasma ist Estriol hauptsächlich (90%) an Albumin gebunden, diese Bindung weist jedoch eine niedrige Affinität auf. Im Gegensatz zu den anderen Östrogenen ist Estriol kaum an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden.
• +Im Plasma ist Estriol hauptsächlich (90%) an Albumin gebunden, aber diese Bindung weist jedoch eine niedrige Affinität auf. Im Gegensatz zu den anderen Östrogenen ist Estriol kaum an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden.
• -Der Metabolismus von Estriol besteht vorwiegend aus Konjugierung und Dekonjugierung während der enterohepatischen Zirkulation. Die rasche Elimination von unkonjugiertem Estriol aus dem Plasma ist Folge der raschen Aufnahme durch die Leber mit anschliessender enterohepatischer Zirkulation, während welcher die Konjugation von Estriol mit Sulfat und/oder Glucosiduronat stattfindet.
• +Der Metabolismus von Estriol besteht vorwiegend aus Konjugierung und Dekonjugierung während der enterohepatischen Zirkulation. Die rasche Ausscheidung von unkonjugiertem Estriol aus dem Plasma ist Folge der raschen Aufnahme durch die Leber mit anschliessender enterohepatischer Zirkulation, während welcher die Konjugation von Estriol mit Sulfat und/oder Glucosiduronat stattfindet.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei speziellen Populationen (Leber- oder Niereninsuffizienz, ältere Patientinnen) vor.
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei speziellen Populationen (Leber- oder Niereninsuffizienz, ältere Patienten) vor.
• -Januar 2017
• +August 2017