• -Die tägliche Gesamtdosis soll in jedem Fall auf einmal, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit, jedoch nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.
• +Die tägliche Gesamtdosis soll in jedem Fall auf einmal, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Zeit, eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit, jedoch nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.
• +Die Zierrille gewährt kein Teilen der Tablette in gleiche Dosen, sondern erleichtert lediglich ein Teilen der Tabletten, um das Schlucken zu erleichtern.
• +
• -Zusätzlich sollte bei solchen Frauen unter einer Dauertherapie der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• --Schwangerschaft, Stillzeit,
• -Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Kontrolluntersuchungen sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• --Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf, hierzu gehören auch:
• +- Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf, hierzu gehören auch:
• --klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• --Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;
• --erkennbares Wachstum von Myomen;
• --Schwangerschaft.
• +klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• +- Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;
• +erkennbares Wachstum von Myomen;
• +- Schwangerschaft.
• --Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B.
• --Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades,
• +-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades,
• --Während der Langzeitbehandlung sollte das Endometrium mindestens einmal pro Jahr kontrolliert werden.
• +-Während der Langzeitbehandlung sollte das Endometrium mindestens einmal pro Jahr mittels geeigneter bildgebender Verfahren, wie z.B. transvaginale Sonographie, kontrolliert werden.
• -Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem
• -erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden
• -sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als
• -auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine
• -Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d. h. mindestens 5 Jahre) zeigten,
• -fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt
• -17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der
• -Anwendungsdauer. In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (RR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• -Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute
• -Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem
• -angewendet haben, gering.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d. h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer. In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (RR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10-1,77]). Insgesamt deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfall-Risiko verbunden sind. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).
• +Insgesamt deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfall-Risiko verbunden sind. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• -Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (Thrombosen bei Eltern oder Geschwistern insbesondere in jungen Lebensjahren), bekannte Thrombophilien (vgl. «Kontraindikationen»), Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsens.
• +Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (Thrombosen bei Eltern oder Geschwistern insbesondere in jungen Lebensjahren), bekannte Thrombophilien (vgl. «Kontraindikationen»), Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsens.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Auch wenn unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Auch wenn unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Bei Frauen unter einer HRT wurde über eine leichte Erhöhung des Blutdruckes berichtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Inwieweit diese Befunde auch auf Estriol zutreffen, ist nicht bekannt. Wenn es während einer HRT mit Ovestin jedoch zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter antyhypertensiver Therapie normalisiert haben, kann die HRT ggf. wieder eingeleitet werden.
• +Bei Frauen unter einer HRT wurde über eine leichte Erhöhung des Blutdruckes berichtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Inwieweit diese Befunde auch auf Estriol zutreffen, ist nicht bekannt. Wenn es während einer HRT mit Ovestin jedoch zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter antihypertensiver Therapie normalisiert haben, kann die HRT ggf. wieder aufgenommen werden.
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf mehr als das 5-Fache der oberen Grenze des Normbereichs, ULN) (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• -Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlechtern.
• +Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome eines Angioödems induzieren oder verschlechtern.
• +Hilfsstoffe
• +
• -Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig CYP3A4-Induktoren verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. In der klinischen Praxis kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zur verminderten Wirksamkeit von Ovestin und Änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• +Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig CYP3A4-Induktoren verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. In der klinischen Praxis kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirksamkeit von Ovestin und/oder zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• -Umgekehrt kann der Metabolismus von Oestrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika oder Cobicistat) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.
• +Umgekehrt kann der Metabolismus von Östrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika oder Cobicistat) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.
• -Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
• -Studien zum möglichen Interaktionspotential von Östrogen-Monopräparaten und Lamotrigin liegen nicht vor. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ovestin neu begonnen, sollten die Lamotriginkonzentrationen zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden, da eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein kann.
• -Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.
• +Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, infolge einer Induktion der Glukuronidierung, eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
• +Es wird erwartet, dass HRT-Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ovestin neu begonnen, sollten die Lamotriginkonzentrationen zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden, da eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein kann.
• +Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir / Pibrentasvir; Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer Erhöhung der ALT auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches (Upper Limit of Normal, ULN). Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol und konjugierten Östrogenen) war hingegen die Inzidenz einer klinisch relevanten Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva (CHC) zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol und konjugierten Östrogenen) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Anwendung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• -Ovestin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Falls unter der Behandlung mit Ovestin eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin konsultiert werden. Epidemiologische Untersuchungen haben weder teratogene noch foetotoxische Wirkungen bei versehentlicher Einnahme von Östrogenen in der Frühschwangerschaft gezeigt. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Ovestin ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Falls unter der Behandlung mit Ovestin eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin konsultiert werden.
• +Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben keine eindeutigen Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Ovestin ist während der Stillzeit kontraindiziert. Estriol tritt in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion herabsetzen.
• +Ovestin ist während der Stillzeit nicht indiziert. Estriol tritt in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion herabsetzen.
• -Nach der oraler Verabreichung wird Estriol rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration des unkonjugierten Estriol wird nach 1 Stunde erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol ist die Cmax ca. 200 ng/ml, die Cmin ca. 20 ng/ml und die Caverage ca. 40 ng/ml.
• +Nach oraler Verabreichung wird Estriol rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration des unkonjugierten Estriol wird nach 1 Stunde erreicht. Nach oraler Verabreichung von 8 mg Estriol war die Cmax ca. 200 ng/ml, die Cmin ca. 20 ng/ml und die Caverage ca. 40 ng/ml.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Tabletten: weiss, rund, flach mit abgeschrägten Kanten, auf der einen Seite mit dem Code «DG/7» gekennzeichnet.
• -Die Bruchrille gewährt kein Teilen der Tablette in gleiche Dosen, sondern erleichtert lediglich ein Teilen der Tabletten, um das Schlucken zu vereinfachen.
• +.
• -Tabletten zu 1,0 mg: 30 und 90 [B]
• +Tabletten (mit Zierrille) zu 1,0 mg: 30 und 90 [B]
• -Juni 2021
• +Februar 2024