• -Cushing-Syndrom, besonders im Zusammenhang mit Nebennierentumoren.
• -Hyperaldosteronismus.
• +Cushing-Syndrom, besonders im Zusammenhang mit Nebennierentumoren
• +Hyperaldosteronismus
• -Es wird empfohlen, die Kapseln nach dem Essen einzunehmen, um die Möglichkeit von Übelkeit und Erbrechen so gering wie möglich zu halten.
• +Die Kapseln sollten mit Milch oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, um Übelkeit und Erbrechen zu minimieren, die zu einer beeinträchtigten Resorption führen können.
• -Die Dosierung muss individuell angepasst werden. Die zur Normalisierung der Cortisol-Werte benötigte Dosis schwankt zwischen 250 mg und 6 g/Tag.
• +Abhängig vom Schweregrad des Hypercortisolismus und von der Ursache des Cushing-Syndroms kann die zur Therapie des Cushing-Syndroms angewendete Metyrapon-Anfangsdosis von 250 bis 1500 mg/Tag variieren.
• +Metyrapon kann bei Patienten mit mittelschwerem Cushing-Syndrom in einer Anfangsdosierung von 750 mg/Tag verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom können die Anfangsdosen höher sein, bis zu 1500 mg/Tag. Bei leichteren Fällen von Cushing-Syndrom, Nebennierenadenom oder -hyperplasie können niedrigere Anfangsdosen verabreicht werden. Die Dosierung von Metyrapon muss in Abhängigkeit von der Verträglichkeit individuell an den Patientenbedarf angepasst werden. Die übliche Erhaltungsdosis variiert zwischen 500 und 6000 mg/Tag. Die Dosis ist auf drei oder vier Einzelgaben aufzuteilen.
• +Nach einigen Tagen sollte die Tagesdosis angepasst werden, um die durchschnittlichen Cortisolspiegel im Plasma/Serum und/oder die 24 Stunden-Spiegel des freien Cortisols im Urin auf einen normalen Zielwert zu senken, oder bis die maximal verträgliche Dosis von Metyrapon erreicht wird. Die durchschnittlichen Cortisolspiegel im Serum/Plasma können aus dem Durchschnitt von 5 bis 6 im Laufe eines Tages genommenen Plasma-/Serumproben oder anhand der unmittelbar vor der morgendlichen Dosis bestimmten Cortisolspiegel errechnet werden. Die Cortisolspiegel im Plasma/Serum und/oder die 24-Stunden-Spiegel des freien Cortisons im Urin müssen einmal wöchentlich überwacht werden, um die Dosis bei Bedarf weiter anzupassen. Die Dosisanpassungsphase dauert normalerweise 1 bis 4 Wochen. Sobald sich die Cortisolspiegel den optimalen Werten nähern, kann die Überwachung in grösseren Abständen (im Allgemeinen einmal monatlich oder alle 2 Monate) erfolgen.
• +Eine vollständige Cortisol-Blockierung durch Metyrapon kann durch eine Therapie zur physiologischen Corticosteroid-Substitution ergänzt werden (Block-and-Replace-Therapie). Diese sollte begonnen werden, wenn die Cortisolspiegel im Serum oder Urin im Normalbereich liegen und durch die erhöhten Metyrapon-Dosen eine vollständige Blockierung der Cortisolsekretion erreicht wurde. Bei schneller Dosis-Eskalation oder bei Patienten mit zyklischem Cushing-Syndrom kann ergänzend eine Therapie zur physiologischen Corticosteroid-Substitution angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Dosierung wie bei Erwachsenen. Zur Anwendung von Metyrapon bei älteren Patienten (≥65 Jahre) stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Die klinischen Hinweise lassen den Schluss zu, dass für alle Indikationen keine speziellen Dosierungsempfehlungen erforderlich sind.
• -Bevor der Test mit Metopiron durchgeführt wird, ist die Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde auf exogenes ACTH zu überprüfen, da Metopiron bei Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebenniere sowie bei Patienten mit schwerem Hypopituitarismus eine akute NNR-Insuffizienz induzieren kann.
• -Bei Behandlung mit Metopiron kann aufgrund übermässiger Sekretion von Desoxycorticosteron eine Hypertonie auftreten.
• +Anwendung als Diagnostikum
• +Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebennierenrinde und mit schwerwiegender Hypophysenunterfunktion
• +Bevor der Test mit Metopiron durchgeführt wird, ist die Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde auf exogenes ACTH zu überprüfen, da Metopiron bei Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebenniere sowie bei Patienten mit schwerem Hypopituitarismus eine akute NNR-Insuffizienz induzieren kann. Bei Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz ist der Test stationär und mit engmaschiger Überwachung durchzuführen.
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• +Patienten mit Leberzirrhose sprechen, wegen der durch die Leberschädigung bedingten verlängerten Eliminations-Halbwertszeit für Cortisol, oft verzögert auf Metopiron an.
• +Patienten mit Hypothyreose oder unter Anwendung von Arzneimitteln, die die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse beeinflussen
• +Bei Schilddrüsen-Unterfunktion kann der Anstieg der Steroid-Spiegel im Urin nach Metopiron verzögert sein oder ganz ausbleiben. Vor der Durchführung des Metopiron-Tests sind Arzneimittel, die die Hypophysen- oder Nebennierenrinden-Funktion beeinflussen, abzusetzen (siehe Sonstige Hinweise). Wenn die Funktion der Nebennierenrinde oder des Hypophysen-Vorderlappens stärker eingeschränkt ist, als aufgrund der Testresultate zu erwarten, kann durch Metopiron eine vorübergehende Nebennierenrindeninsuffizienz ausgelöst werden. Diese lässt sich durch entsprechende Corticosteroid-Gaben rasch kompensieren.
• -Bei Patienten mit ektopischem Cushing Syndrom kann es durch die Immunsuppression zu opportunistischen Infektionen, wie z.B. einer Pneumocystis Jirovecii Pneumonie kommen. Bei Behandlung mit Metopiron sinken die Glucocortoid-Spiegel und damit wird die immunsuppresive Wirkung reduziert. Dies kann in der Folge eine ausgeprägte infektionsbedingte Entzündungsreaktion auslösen.
• -Leberzirrhotiker sprechen wegen des durch die Leberschädigung bedingten verlangsamten Cortisol-Abbaus oft verzögert auf Metopiron an. Bei Schilddrüsen-Unterfunktion kann der Anstieg der Steroid-Werte nach Metopiron verzögert sein oder ganz ausbleiben.
• +Therapeutische Anwendung
• +Hypocortisolismus
• +Das Produkt darf nur unter der Aufsicht von Spezialisten angewendet werden, die über geeignete Einrichtungen zur Überwachung des klinischen und biochemischen Ansprechens verfügen. Die Behandlung mit Metopiron führt zu einem raschen Absinken der Spiegel des zirkulierenden Cortisols und potenziell zu Hypocortisolismus/Hypoadrenalismus. Die mit Hypocortisolismus verbundenen Anzeichen und Symptome (z.B. Schwäche, Müdigkeit, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypoglykämie) müssen daher überwacht werden, und die Patienten sind über diese Anzeichen und Symptome zu informieren. Im Falle eines dokumentierten Hypocortisolismus kann vorübergehend eine exogene Steroid- (Glucocorticoid-) Substitutionstherapie und/oder eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Metopiron-Therapie erforderlich sein.
• +Testmethoden
• +Um eine genaue Anpassung der Metopiron-Dosis zu erreichen, wird empfohlen, einen zuverlässigen Test ohne Kreuzreaktivität mit Steroid-Vorstufen zu verwenden, etwa einen spezifischen Immunassay oder ein Verfahren der Flüssigchromatografie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS).
• +Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom
• +Bei schwerem Cushing-Syndrom kann das Risiko opportunistischer Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie aufgrund der Immunsuppression und der entzündungshemmenden Wirkung des Hyperkortisolismus erhöht sein. Es muss bei solchen Patienten mit einer Infektion gerechnet werden, und eine sorgfältige Überwachung ist geboten. Die Einleitung einer geeigneten prophylaktischen Behandlung sollte erwogen werden.
• +Hypertonie
• +Bei Behandlung mit Metopiron kann aufgrund übermässiger Sekretion von Desoxycorticosteron eine Hypertonie auftreten.
• +Hypokaliämie
• +Hypokaliämie kann bei Patienten mit Cushing-Syndrom und während der Behandlung mit Metopiron auftreten. Der Kaliumspiegel sollte vor Therapiebeginn überprüft und während der Therapie regelmässig überwacht werden.
• +Jede Hypokaliämie vor der Verabreichung von Metopiron und/oder während der Therapie sollte korrigiert werden.
• +QTc-Verlängerung
• +In einer klinischen Studie, die an Patienten mit Cushing-Syndrom durchgeführt wurde, die mit Metyrapon behandelt wurden (PROMPT, prospektive einarmige, offene Studie, 50 Patienten in Sicherheitsdatensatz eingeschlossen, siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»), kam es bei drei Patienten zu einer asymptomatischen Verlängerung des QTcF-Intervalls über 60 ms. Bei keinem Patienten kam es zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls über 480 ms.
• +Metyrapon muss bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Falls während der Behandlung mit Metopiron Anzeichen einer Herzrhythmusstörung auftreten, wird eine Überwachung mit EKG und Kontrolle der Elektrolyte empfohlen.
• +Porphyrie
• +Das Wechselwirkungspotenzial von Metyrapon ist zum Teil nicht bekannt. Daher ist bei der Einleitung sowie beim Absetzen einer Therapie mit anderen Arzneimitteln Vorsicht geboten. Wenn bei Metyrapon oder der jeweiligen Begleitmedikation eine veränderte Wirkung und/oder ein verändertes Sicherheitsprofil beobachtet werden, sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt und das Präparat soll deshalb nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Ausserdem muss bei schwangeren Patientinnen, welche zur ACTH-Suppression mit Metopiron behandelt werden, von einer verringerten Response ausgegangen werden.
• -Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die foeto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, um die Teratogenität und den Einfluss auf die postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt (s. «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die foeto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, wurden nicht durchgeführt (s. «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Metopiron als Diagnostikum oder zur Therapie des endogenen Cushing-Syndroms wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken (in diesem Fall ist der Blutdruck zu überwachen und die Hypertonie zu kontrollieren um Komplikationen wie Präeklampsie zu vermeiden). Bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird Metopiron ebenfalls nicht empfohlen.
• +Ausserdem muss bei schwangeren Patientinnen, welche zur ACTH-Suppression mit Metopiron behandelt werden, von einer verringerten Response ausgegangen werden.
• -Da nicht bekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übertritt, ist unter der Behandlung mit Metopiron vom Stillen abzusehen.
• +Da nicht bekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Metyrapon verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Fertilität
• +In den klinischen Studien ist die Wirkung von Metyrapon auf die Fertilität beim Menschen nicht untersucht worden. Bei Tieren verursacht Metyrapon unerwünschte Wirkungen auf die Spermatogenese und die Follikelreifung. Es wurden jedoch keine formellen Studien zur Fertilität durchgeführt.
• -Da Metopiron zu Schwindel und Sedierung führen kann, ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.
• +Da Metopiron zu Schwindel und Sedierung führen kann, sollten Patienten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese Wirkungen abgeklungen sind.
• -Häufigkeiten
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Opportunistische Infektionen (wie z.B. eine Pneumocystis Jirovecii Pneumonie) bei Patienten mit ektopischem Cushing Syndrom (durch beeinträchtigte Immunabwehr dieser Patienten)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nicht bekannt: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Nebenniereninsuffizienz.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Sedierung, Kopfschmerzen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Selten: Hypertonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen.
• -Selten: Bauchschmerzen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Selten: Hirsutismus allergische Dermatitis.
• -Sehr selten: Alopezie.
• +Die Daten zur Sicherheit beruhen auf Spontanberichten, Publikationen und der PROMPT-Studie (prospektive einarmige, offene Studie, 50 Patienten in Sicherheitsdatensatz eingeschlossen, siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Tabelle 1) sind nach Organsystemklassen geordnet und mit der bevorzugten Bezeichnung nach MedDRA nach der folgenden Konvention aufgeführt:
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
• +Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• +Systemorganklasse Häufigkeit SOC / Bevorzugter Begriff
• +Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Unbekannt
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie
• +Endokrine Störungen Nebennierenrinden-Insuffizienz (12%)*
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (18%)* Hypokaliämie
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (26%)* Schwindel (16%)* Sedierung
• +Gefässerkrankungen Hypertonie (14%) Hypotonie*
• +Gastrointestinale Störungen Übelkeit (38%)* Bauchschmerzen (14%)* Durchfall (12%) Erbrechen*
• +Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberenzymwerte
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag, Pruritus und Urtikaria (14%) Hirsutismus** Akne Alopezie
• +Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Arthralgie (12%) Myalgie
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Opportunistische Infektionen (wie z.B. eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie)
• +Allgemeine Erkrankungen Asthenische Zustände (36%), Peripheres Ödem (14%)
• +
• +* Hauptsächlich während der Titrationsphase / Dosiserhöhung
• +**Berichtete Fälle traten in der PROMPT-Studie nach einer Behandlung von 12 bis 36 Wochen auf
• -Siehe Wirkungsmechanismus.
• +Siehe Wirkungsmechanismus
• -Keine Angaben.
• +Cushing-Syndrom
• +Die klinische Wirksamkeit von Metyrapon wurde in einer prospektiven, einarmigen, internationalen Open-Label-Studie (PROMPT) untersucht, an der 50 Erwachsene mit Cushing-Syndrom nicht-maligner Ursache teilnahmen, die sich keiner Operation unterziehen konnten. Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn drei Urin-Cortisol-Werte (UFC) mindestens 50 % über der oberen Normgrenze (ULN) lagen. Die Behandlung erfolgte über 12 Wochen. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 750 mg oder 1500 mg orales Metyrapon auf der Grundlage der UFC, aufgeteilt in 3 oder 4 Dosen täglich, und die Dosis konnte je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit während des 12-Wochen-Zeitraums angepasst werden. Der primäre Endpunkt war die Normalisierung der mUFC (Mittelwert von 3 UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 23 von 49 (46,9 %) Patienten erreicht [95%CI: 33.7%-60.6%]. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der «Responder» (Normalisierung der mUFC oder mindestens 50% Abnahme des UFC) nach 12 Wochen; dieser wurde bei 39 von 49 (79,6%) Patienten erreicht. Die Reduktion der mUFC war sehr schnell, beginnend in Woche 1: Die mediane Reduktion der mUFC betrug -49 % und erreichte -74 % in Woche 12. Ein Teil der Patienten wurde in einer 24-wöchigen Verlängerungsstudie weiterbehandelt und der Anteil an Respondern lag ähnlich hoch wie während der 12-wöchigen ersten Studienphase. Die Sicherheit wurde bei 50 Patienten untersucht, die während des Zwölf-Wochen-Zeitraums behandelt wurden, sowie bei 41 Patienten, die mit dem Verlängerungszeitraum fortfuhren.
• -Siehe Absorption.
• +Siehe Absorption
• -Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyrapon 20-26 min. Von einer Gesamtdosis von 4.5 g Metyrapon (750 mg alle 4 h) wurden innerhalb von 72 h nach der ersten Gabe im Mittel 5.3% der Dosis als Metyrapon (davon 9.2% frei, 90.8% glucuronisiert) und 38.5% der Dosis als Metyrapol (davon 8.1% frei, 91.9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.
• +Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyrapon nach oraler Verabreichung etwa 2 Stunden. Von einer Gesamtdosis von 4.5 g Metyrapon (750 mg alle 4 Stunden) wurden innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Gabe 5.3% der Gesamtosis als Metyrapon (davon 9.2% frei, 90.8% glucuronisiert) und 38.5% als Metyrapol, dem aktiven Hauptmetaboliten (davon 8.1% frei, 91.9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.
• -Präklinische Daten für Metyrapon welche auf konventionellen Studien zur Bestimmung der Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen basieren, zeigten keine spezifischen Risiken für den Menschen. Metopiron war bei drei verschiedenen Bakterienstämmen weder mit noch ohne metabolische Aktivierung mutagen. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, um die Teratogenität und den Einfluss auf die postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt Zurzeit sind keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung der Genotoxizität oder des karzinogenen Potentials von Metopiron verfügbar.
• -In präklinischen Studien wurden Effekte nur mit Expositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden. Dies weist auf eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch hin.
• +Präklinische Daten für Metyrapon welche auf konventionellen Studien zur Bestimmung der Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen basieren, zeigten keine spezifischen Risiken für den Menschen. Metyrapon war bei drei verschiedenen Bakterienstämmen weder mit noch ohne metabolische Aktivierung mutagen. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron wurden nicht durchgeführt. Zurzeit sind keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des karzinogenen Potentials von Metopiron verfügbar.
• +In präklinischen Studien wurden Effekte nur bei Expositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden.
• +Metyrapon hemmt die Testosteronsynthese bei männlichen Nagetieren, Hunden und nicht-menschlichen Primaten und beeinträchtigt die Steroidogenese in Granulosa- und Thekalzellen der Ratten-Ovarien. Diese Wirkungen waren bei Tieren, denen Metyrapon und Corticosteron gleichzeitig verabreicht wurden, aufgehoben und wurden daher auf die Hemmung der Corticosteron-Synthese durch Metyrapon zurückgeführt.
• +Die Behandlung von männlichen Hunden und Languren mit Metyrapon über 40 bzw. 30 Tage führte zu einem deutlichen Verlust von Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatozoen. Junge Mäuse (30 Tage alt), die 21 Tage lang mit Metyrapon behandelt wurden, zeigten unterentwickelte Gebärmütter sowie eine Atresie der tertiären Ovarialfollikel. Die Relevanz dieser Befunde für Patienten mit Cushing-Syndrom ist derzeit unklar.
• +In einer Kaninchenstudie wurde gezeigt, dass Metyrapon die Plazenta passiert.
• -Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Barbiturate), Psychopharmaka (z.B. Amitriptylin, Chlorpromazin, Alprazolam), Hormonpräparate, Kortikosteroide, Thyreostatika und Cyproheptadine können die Resultate des Metopiron-Tests beeinflussen.
• +Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Barbiturate), Antidepressiva und Neuroleptika (z.B. Amitriptylin, Chlorpromazin, Alprazolam), Hormonpräparate, die die Hypothalamus-Hypophysen-Achse beeinflussen, Kortikosteroide, Thyreostatika und Cyproheptadin können die Resultate des Metopiron-Tests beeinflussen.
• +Wenn diese Arzneimittel nicht abgesetzt werden können, sollte die Notwendigkeit des Metopiron-Tests überprüft werden.
• +
• -27867 (Swissmedic).
• +27867 (Swissmedic)
• -HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.
• +HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon
• -Juni 2020.
• +Dezember 2022