• -Da bei Frauen, die langfristig mit Medroxyprogesteronacetat-Injektionen behandelt werden, die Gefahr einer Verringerung der Knochenmineraldichte (BMD = Bone Mineral Density) besteht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), müssen die Risiken und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
• +Da bei Frauen, die langfristig mit Medroxyprogesteronacetat-Injektionen behandelt werden, die Gefahr einer Reduktion der Knochenmineraldichte (BMD = Bone Mineral Density) besteht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), müssen Nutzen und Risiken der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
• +·Bestehendes oder vorausgegangenes Meningeom.
• +
• -Beim Vorliegen eines der im Folgenden beschriebenen Umstände muss der Nutzen der Anwendung von Gestagenen individuell gegen die möglichen Risiken abgewogen und mit der Frau vor deren Entscheid zur Verwendung von Depo-Provera 150 besprochen werden. Die Frau muss dazu aufgefordert werden, ihren Arzt zu unterrichten, falls einer oder mehrere der nachstehend aufgeführten Umstände erstmalig auftreten oder sich verschlimmern sollten.
• +Beim Vorliegen eines der im Folgenden beschriebenen Umstände muss der Nutzen der Anwendung von Gestagenen individuell gegen die möglichen Risiken abgewogen und mit der Frau vor deren Entscheidung für die Anwendung von Depo-Provera 150 besprochen werden. Die Frau muss dazu aufgefordert werden, ihren Arzt zu unterrichten, falls einer oder mehrere der nachstehend aufgeführten Umstände erstmalig auftreten oder sich verschlimmern sollten.
• -Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen verringern den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.
• +Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen reduzieren den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.
• -Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Depo-Provera 150 soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife miteinbeziehen.
• -Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Knochenstoffwechselerkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
• +Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Depo-Provera 150 soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die BMD bestimmt werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife miteinbeziehen.
• +Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. metabolischen Knochenerkrankungen, chronischem Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtem Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die BMD verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
• -Die erwähnten Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Frauen, die Depo-Provera 150 zur Behandlung von menopausalen vasomotorischen Störungen erhalten, da eine negative Wirkung von MPA auf den Knochenmineralstoffwechsel auch in dieser Altersgruppe anzunehmen ist.
• +Die erwähnten Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Frauen, die Depo-Provera 150 zur Behandlung von menopausalen vasomotorischen Störungen erhalten, da ein negativer Einfluss von MPA auf den Knochenmineralstoffwechsel auch in dieser Altersgruppe anzunehmen ist.
• -·Koronare Herzkrankheit: Zwei grosse klinische Studien zeigten insgesamt keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI CEE/MPA Substudy) und Sekundärprophylaxe (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) kardiovaskulärer Ereignisse und ein möglicherweise erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo im ersten Jahr der Anwendung.Der WHI Studienarm «CEE/MPA» zeigte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (definiert als nichttödliche Myokardinfarkte und Tod durch koronare Herzkrankheit) bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden gegenüber Placebo (37 gegenüber 30 pro 10'000 Lebensjahre).
• +·Koronare Herzkrankheit: Zwei grosse klinische Studien zeigten insgesamt keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI CEE/MPA Substudy) und Sekundärprophylaxe (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) kardiovaskulärer Ereignisse und ein möglicherweise erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo im ersten Jahr der Anwendung.Der WHI Studienarm «CEE/MPA» zeigte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (definiert als nichtletale Myokardinfarkte oder Tod durch koronare Herzkrankheit) bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, gegenüber Placebo (37 gegenüber 30 pro 10'000 Lebensjahre).
• -In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
• +Inwieweit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
• +Meningeome
• +Über Meningeome wurde nach Langzeitanwendung von Gestagenen, einschliesslich MPA, berichtet. In einigen dieser Fälle wurde nach Absetzen von MPA eine Grössenabnahme des Meningeoms beobachtet.
• +In einer Fall-Kontroll-Studie wurde eine Assoziation zwischen der Anwendung von MPA und dem Auftreten von (sowohl einzelnen als auch multiplen) Meningeomen beobachtet. In diese Studie waren 18'061 Patientinnen eingeschlossen, bei welchen wegen eines Meningeoms ein neurochirurgischer Eingriff erfolgt war, sowie 90'305 Frauen ohne Meningeom in der Anamnese. Für Frauen, welche MPA anwendeten oder in der Vergangenheit angewendet hatten, fand sich eine signifikante Risikoerhöhung für ein Meningeom (OR 5.55; 95% KI 2.27-13.56). Ein erhöhtes Risiko fand sich v.a. bei längerfristiger Anwendung (≥3 Jahre) von MPA.
• +Anwenderinnen von Depo-Provera sollten daher auf mögliche Hinweise auf ein Meningeom überwacht werden. Falls ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmassnahme MPA abgesetzt werden.
• +Bei Patientinnen, welche bereits ein Meningeom (auch in der Anamnese) aufweisen, darf Depo-Provera nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +
• -Die Anwendung einer Hormontherapie zur Prävention einer Demenz bzw. von kognitiven Beeinträchtigungen wird daher nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese unter einer kombinierten HRT beobachteten Befunde auch für eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat relevant sind.
• +Die Anwendung einer Hormontherapie zur Prävention einer Demenz bzw. von kognitiven Beeinträchtigungen wird daher nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese unter einer kombinierten HRT beobachteten Befunde auch für eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat relevant sind.
• -·Frauen, die gleichzeitig wegen Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
• +·Frauen, die gleichzeitig wegen einer Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Frauen, die kurzfristig mit einem der oben genannten oder einem anderen leberenzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu angewiesen werden, zusätzlich zu Depo-Provera 150 vorübergehend, d.h. während der Verwendung der Begleitmedikation sowie während 28 Tagen nach deren Absetzen, ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu verwenden.
• +Frauen, die kurzfristig mit einem der oben genannten oder einem anderen leberenzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten angewiesen werden, zusätzlich zu Depo-Provera 150 vorübergehend, d.h. während der Verwendung der Begleitmedikation sowie während 28 Tagen nach deren Absetzen, ein barrierebildendes Kontrazeptivum zu verwenden.
• -Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist für Depo-Provera 150 nicht bekannt.
• +Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für Depo-Provera 150 ist nicht bekannt.
• -Einige Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer Gestagen-Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft und Missbildungen der Genitalien männlicher und weiblicher Feten hin. Ausserdem zeigte Medroxyprogesteronacetat im Tierversuch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).
• +Einige Berichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen einer Gestagen-Exposition im ersten Trimenon der Schwangerschaft und Missbildungen der Genitalien männlicher und weiblicher Foeten hin. Ausserdem zeigte Medroxyprogesteronacetat im Tierversuch unerwünschte Wirkungen auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).
• -In einer kontrollierten prospektiven Studie fand sich bei Neugeborenen, deren Mütter vor oder während der Schwangerschaft Depot-Medroxyprogesteronacetat erhalten hatten, eine leicht erhöhte Inzidenz von chromosomalen Defekten und Polydaktylie im Vergleich zu Neugeborenen, deren Mütter orale Kontrazeptiva oder keinerlei Kontrazeptiva verwendeten. Andere Studien konnten diesen Befund nicht bestätigen. Andere kongenitale Anomalien, die typischerweise mit einer Gestagenexposition assoziiert werden (wie Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Fehlbildungen der Extremitäten), wurden nicht beobachtet.
• +In einer kontrollierten prospektiven Studie fand sich bei Neugeborenen, deren Mütter vor oder während der Schwangerschaft Depot-Medroxyprogesteronacetat erhalten hatten, eine leicht erhöhte Inzidenz von chromosomalen Defekten und Polydaktylie im Vergleich zu Neugeborenen, deren Mütter orale Kontrazeptiva oder keinerlei Kontrazeptiva verwendet hatten. Andere Studien konnten diesen Befund nicht bestätigen. Andere kongenitale Anomalien, die typischerweise mit einer Gestagenexposition assoziiert werden (wie Neuralrohrdefekte, Herzfehler oder Fehlbildungen der Extremitäten), wurden nicht beobachtet.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können Schläfrigkeit, Müdigkeit und Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»), daher ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können Schläfrigkeit, Müdigkeit und Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Nicht bekannt: Meningeom.
• +
• -Sehr häufig: Abdominale Schmerzen/Beschwerden (11.2%).
• +Sehr häufig: abdominale Schmerzen/Beschwerden (11.2%).
• -Selten: Cholestatischer Ikterus.
• +Selten: cholestatischer Ikterus.
• -Sehr häufig: Verringerung der Knochenmineraldichte (15.1%).
• +Sehr häufig: Reduktion der Knochenmineraldichte (15.1%).
• -In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Eine Reduktion der BMD wurde insbesondere während der ersten beiden Anwendungsjahre nachgewiesen, während die Knochendichte danach nur noch geringfügig weiter abnahm. So lag die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
• +In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Eine Reduktion der BMD wurde insbesondere während der ersten beiden Anwendungsjahre nachgewiesen, während die Knochendichte danach nur noch geringfügig weiter abnahm. Die durchschnittliche Reduktion der BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren betrug 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
• -In einer offenen klinischen Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren wurde ebenfalls die BMD an LWS, Hüfte und Schenkelhals bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption. Die Mädchen im Depot-MPA-Arm erhielten durchschnittlich 9 Injektionen. 114 Jugendliche wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 240 Wochen kontinuierlich mit Depot-MPA behandelt. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegen über dem Ausgangswert, während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte im selben Zeitraum erwartungsgemäss zunahm. Wie bei Erwachsenen fand sich die stärkste Reduktion während der ersten beiden Anwendungsjahre, während die BMD danach nur noch geringfügig weiter abnahm, wobei die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker war als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%.
• +In einer offenen klinischen Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren wurde ebenfalls die BMD an LWS, Hüfte und Schenkelhals bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption. Die Mädchen im Depot-MPA-Arm erhielten durchschnittlich 9 Injektionen. 114 Jugendliche wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 240 Wochen kontinuierlich mit Depot-MPA behandelt. Auch hier fand sich eine signifikante Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert, während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte im selben Zeitraum erwartungsgemäss zunahm. Wie bei Erwachsenen fand sich die stärkste Reduktion während der ersten beiden Anwendungsjahre, während die BMD danach nur noch geringfügig weiter abnahm, wobei die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker war als an der LWS. Die durchschnittliche Reduktion der BMD an der Hüfte nach 60, 120 und 240 Wochen betrug 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%.
• -In einer retrospektiven Kohortenstudie (n=41'876) an Daten der «General Practice Research Database» (GPRD) war während der im Durchschnitt fünfjährigen Beobachtungsdauer das Risiko von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA höher als bei Nicht-Anwenderinnen (incidence rate ratio 1.41; 95%-Konfidenzintervall 1.35-1.47). Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf Depot-MPA oder aber auf Unterschiede in Lebensstil-Faktoren zurückzuführen ist, welche ebenfalls einen Einfluss auf das Frakturrisiko haben. Innerhalb der Gruppe der Anwenderinnen von Depot-MPA war das Frakturrisiko nach Beginn der Anwendung nicht signifikant höher als vor Behandlungsbeginn (RR 1.08; 95%-KI: 0.92, 1.26). Die Studie ermöglicht keine Aussage darüber, ob die Anwendung von Depot-MPA einen Einfluss auf die Frakturrate später im Leben haben könnte.
• +In einer retrospektiven Kohortenstudie (n=41'876) an Daten der «General Practice Research Database» (GPRD) war während der im Durchschnitt fünfjährigen Beobachtungsdauer das Risiko von Knochenfrakturen bei Anwenderinnen von Depot-MPA höher als bei Nicht-Anwenderinnen (incidence rate ratio 1.41; 95%-Konfidenzintervall 1.35-1.47). Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko auf Depot-MPA oder aber auf Unterschiede in Lebensstil-Faktoren zurückzuführen ist, welche ebenfalls einen Einfluss auf das Frakturrisiko haben. Innerhalb der Gruppe der Anwenderinnen von Depot-MPA war das Frakturrisiko nach Beginn der Anwendung nicht signifikant höher als vor Behandlungsbeginn (RR 1.08; 95%-KI: 0.92, 1.26). Die Studie erlaubt keine Aussage darüber, ob die Anwendung von Depot-MPA einen Einfluss auf die Frakturrate später im Leben haben könnte.
• -April 2021.
• -LLD V026
• +Juli 2024.
• +LLD V030