• -Falls Estrofem N bei nicht-hysterektomierten Frauen angewendet wird, muss die Estrogensubstitution durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Das Gestagen sollte jeweils während mindestens 12 Tagen jedes Zyklus verabreicht werden. Die Art und Dosis des Gestagens sollten eine genügende Inhibition der estrogeninduzierten Endometriumproliferation gewährleisten.
• +Falls Estrofem N bei nicht-hysterektomierten Frauen angewendet wird, muss die Estrogensubstitution durch eine Gestagentherapie ergänzt werden. Das Gestagen sollte jeweils während mindestens 12 Tagen jedes Zyklus verabreicht werden. Art und Dosis des Gestagens sollten eine genügende Inhibition der estrogeninduzierten Endometriumproliferation gewährleisten.
• -Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während der ersten Behandlungswochen erreicht. Das Einsetzen höherer Dosierungen ist dann angezeigt, wenn die Symptome nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt werden konnten.
• +Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während der ersten Behandlungswochen erreicht. Die Wahl der 2 mg-Dosis ist dann angezeigt, falls die Symptome unter 1 mg nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt werden konnten.
• -Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
• +Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden. Sind jedoch seit dem vergessenen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen, soll auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und zum üblichen Einnahmezeitpunkt mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortgefahren werden.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder/Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche
• -Niereninsuffizienz
• -Estrofem N wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Leberinsuffizienz
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• +Estrofem N wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• -Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich der Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigst wirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• +Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich der Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigstwirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• -·benigne Brustveränderung
• +·benigne Brustveränderungen
• -·Lebererkrankungen
• +·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21-1.40). Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.
• +Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Estrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko (RR) betrug 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Für die Estrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten.
• +Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 (95% CI 1.21-1.40).
• +Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• -Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• +Eine Exposition gegenüber einer Estrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Estrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• -In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-CI 0.75-2.66).
• -Lebertumoren
• +Lebertumore
• +Thromboembolische Erkrankungen
• -Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die WHI-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71).
• -Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• +Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71).
• +Im Estrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• -In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
• +Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• -Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit dem Arzt aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt/einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).
• -Obwohl unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Obwohl unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Bei niereninsuffizienten Patientinnen und bei solchen mit metabolischen Knochenkrankheiten, die von einer Hyperkalzämie begleitet sind, sollte Estrofem N – wie alle Estrogenpräparate – nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei niereninsuffizienten Patientinnen und bei solchen mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalzämie begleitet sind, sollte Estrofem N – wie alle Estrogenpräparate – nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte dieses vor einer Behandlung mit Estrofem N ausgeschlossen werden.
• +Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte dieses vor einer Behandlung mit Estrofem N ausgeschlossen werden.
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +
• -Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
• +Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzyminhibitoren bekannt sind.
• -Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Estrofem N die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v. a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• -Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So zeigte eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estrofem N neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Estrofem N die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• +Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So zeigte eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estrofem N neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Infolge Veränderungen der Glukosetoleranz kann es bei medikamentös behandelten Diabetikern zu einer Veränderung der Stoffwechsellage kommen, welche eine Anpassung der Antidiabetika-Therapie erforderlich machen kann.
• +Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf fötale Risiken. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf foetale Risiken. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Stillzeit
• +
• -Die in den klinischen Studien unter Estrofem N am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren Brustspannen/Brustschmerzen. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien mit Estrofem N oder während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Neoplasmen
• +Die in den klinischen Studien unter Estrofem N am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren Brustspannen/Brustschmerzen. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien mit Estrofem N oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen-Behandlung berichtet wurde, sind:
• -Estrogenabhängige gutartige und bösartige Neoplasien, vaginale Candidose, Harnwegsinfekte, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Nervosität, Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, wahrscheinliche Demenz, Epilepsie, trockene Augen, Palpitationen, Myokardinfarkt, kongestive Herzerkrankungen, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Obstipation, Transaminaseerhöhung, Erkrankungen der Gallenblase, cholestatischer Ikterus, Pruritus, Hirsutismus, Chloasma, Akne, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Galaktorrhoe, Müdigkeit.
• +Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen-Behandlung berichtet wurde
• +Estrogenabhängige gutartige und bösartige Neoplasien, vaginale Candidose, Harnwegsinfekte, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Nervosität, Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, wahrscheinliche Demenz, Epilepsie, trockene Augen, Palpitationen, Myokardinfarkt, kongestive Herzerkrankungen, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Obstipation, Transaminaseerhöhung, Erkrankungen der Gallenblase, cholestatischer Ikterus, Pruritus, Hirsutismus, Chloasma, Akne, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, vulvovaginale Beschwerden, Unterleibsschmerzen, Galaktorrhoe, Müdigkeit
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Studien
• -Der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineraldichte nach zweijähriger Therapie mit Estrofem 1 mg N beziehungsweise Estrofem 2 mg N entweder gleich blieb oder sich erhöhte, betrug 61% bzw. 68%.
• +Der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineraldichte nach zweijähriger Therapie mit Estrofem 1 mg N beziehungsweise Estrofem 2 mg N entweder gleichblieb oder sich erhöhte, betrug 61% bzw. 68%.
• -Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol beträgt ungefähr 18 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronid und Sulfat-Konjugate, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• +Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol beträgt ungefähr 18 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronid und Sulfat-Konjugate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• -Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
• +Ältere Patientinnen
• +Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.
• +Niereninsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Leberinsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
• -Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol und Estradiolvalerat schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Föten beobachtet.
• +Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol und Estradiolvalerat schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -40050 (Swissmedic).
• +40050 (Swissmedic)
• -Estrofem 1 mg N Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Estrofem 2 mg N Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung) [B]
• +Estrofem 1 mg N Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung). [B]
• +Estrofem 2 mg N Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung). [B]
• -November 2021
• +Juli 2022