• -Haldol decanoas ist indiziert zur Langzeittherapie chronischer Schizophrenie und andere Psychosen bei Patienten, die eine längerfristige parenterale antipsychotische Therapie benötigen.
• +Haldol decanoas ist indiziert zur Langzeittherapie bei chronischer Schizophrenie und schizoaffektiver Störung bei Erwachsenen, die eine längerfristige parenterale antipsychotische Therapie benötigen.
• -Haldol decanoas ist nur für Erwachsene bestimmt. Haldol decanoas Injektionen sind für die Anwendung bei chronisch psychotischen Patienten bestimmt, welche eine längere parenterale antipsychotische Therapie benötigen. Diese Patienten sollten mit einem antipsychotischen Arzneimittel stabilisiert sein, bevor eine Therapie mit Haldol decanoas in Betracht gezogen wird. Eine i.m.-Injektion in die gluteale Region wirkt bei den meisten Patienten ein Monat lang. Haldol decanoas darf nicht i.v. appliziert werden. Injektionsvolumina von mehr als 3 ml sind für den Patienten unangenehm und sind deshalb nicht empfohlen.
• -Da die Wirkung von Antipsychotika variabel ist, sollte die Dosierung individuell, am besten unter strenger klinischer Kontrolle, bestimmt werden. Die Anfangsdosis ist abhängig sowohl vom Schweregrad der Symptomatologie als auch von der Menge an oraler Medikation, welche vor dem Beginn der Depot-Therapie zur Behandlung des Patienten nötig war. Die empfohlene Initialdosis von Haldol decanoas beträgt das 10- bis 15-Fache der zuvor erhaltenen täglichen oralen Haloperidol-Dosis. Für die meisten Patienten bedeutet dies eine Startdosis von 25 bis 75 mg Haldol decanoas. Eine maximale Anfangsdosis von 100 mg sollte nicht überschritten werden. Abhängig von der individuellen Wirkung, kann die Dosis allmählich bis zum Erreichen eines optimalen therapeutischen Effektes um 50 mg erhöht werden. Die meist gebräuchliche monatliche Haldol decanoas-Dosis beträgt etwa das 20-Fache der täglichen oralen Haldol-Dosis. Während der Dosisanpassung oder bei Verschlimmerung der psychotischen Symptome kann die Haldol decanoas-Therapie mit regulärem Haldol ergänzt werden.
• -Gewöhnlich beträgt das Injektionsintervall vier Wochen. Variationen in der Wirkung können jedoch eine Anpassung des Dosierungsintervalls notwendig machen.
• +Die Patienten müssen bereits stabil auf orales Haloperidol eingestellt sein, bevor sie auf Haldol decanoas umgestellt werden.
• +Behandlungseinleitung und Dosistitration müssen unter engmaschiger klinischer Aufsicht erfolgen.
• +Die individuelle Dosis hängt sowohl vom Schweregrad der Symptome als auch von der aktuellen oralen Haloperidoldosis ab. Patienten müssen immer auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt sein.
• +Haldol decanoas ist nur für die intramuskuläre Anwendung bestimmt und darf nicht i.v. appliziert werden.
• +Haldol decanoas wird als tiefe intramuskuläre Injektion in die Glutealregion verabreicht. Es wird empfohlen, bei aufeinanderfolgenden Injektionen zwischen den beiden Glutealmuskeln abzuwechseln. Da zu verabreichende Mengen von mehr als 3 ml für den Patienten unangenehm sind, werden solche grossen Injektionsvolumen nicht empfohlen.
• +Erwachsene (ab 18 Jahren):
• +Umstellung ausgehend von oralem Haloperidol
• +·Als Dosis von Haloperidoldecanoat wird das 10- bis 15-fache der zuvor erhaltenen täglichen oralen Haloperidol-Dosis empfohlen.
• +·Für die meisten Patienten bedeutet dies eine Dosis von 25 bis 150 mg Haloperidoldecanoat.
• +·Die maximale empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg Haloperidoldecanoat.
• +Fortsetzung der Behandlung
• +·Die Dosis von Haloperidoldecanoat (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten) ist alle 4 Wochen um bis zu 50 mg anzupassen, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist.
• +·Es wird erwartet, dass die effektivste Dosis im Bereich zwischen 50 und 200 mg liegt.
• +·Es wird empfohlen, das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten, wenn Dosen über 200 mg alle 4 Wochen erwogen werden.
• +·Die maximale Dosierung beträgt 300 mg alle 4 Wochen.
• +Dosierungsintervall
• +·Gewöhnlich beträgt das Injektionsintervall 4 Wochen.
• +·Das Injektionsintervall ist bei Bedarf anzupassen (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).
• +Ergänzung durch Haloperidol ohne Decanoat
• +·Während der Umstellung auf Haldol decanoas, der Anpassung der Dosis oder bei Episoden mit Exazerbation psychotischer Symptome kann eine ergänzende Gabe von Haloperidol ohne Decanoat in Betracht gezogen werden (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).
• +·Insgesamt darf die Gesamtdosis von Haloperidol aus beiden Formulierungen die entsprechende maximale orale Haloperidol-Dosierung von 20 mg/Tag nicht übersteigen.
• -Da Haldol decanoas vorwiegend in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten und bei einer Langzeittherapie eine Dosisreduktion zu erwägen.
• -Ältere und geschwächte Patienten: Es ist empfohlen, mit niedrigen Dosen z.B. 12,5 mg bis 25 mg alle 4 Wochen zu beginnen und die Dosis gemäss der erzielten Wirkung zu steigern.
• +Pädiatrie:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Haldol decanoas bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht untersucht worden. Es liegen keine Daten vor.
• +Ältere Patienten:
• +Umstellung ausgehend von oralem Haloperidol
• +·Es wird eine niedrige Dosis von 12,5 bis 25 mg Haloperidoldecanoat empfohlen.
• +Fortsetzung der Behandlung
• +·Die Dosis von Haloperidoldecanoat (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten) ist alle 4 Wochen um bis zu 25 mg anzupassen, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist.
• +·Die wirksamste Dosis liegt in der Regel zwischen 25 und 75 mg.
• +Dosierungsintervall
• +·Gewöhnlich beträgt das Injektionsintervall 4 Wochen.
• +·Das Injektionsintervall ist nach Bedarf anzupassen (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).
• +Ergänzung durch Haloperidol ohne Decanoat
• +·Während der Umstellung auf Haldol decanoas, der Anpassung der Dosis oder bei Episoden mit Exazerbation psychotischer Symptome kann eine ergänzende Gabe von Haloperidol ohne Decanoat in Betracht gezogen werden (abhängig vom individuellen Ansprechen der Patienten).
• +·Insgesamt darf die Gesamtdosis von Haloperidol aus beiden Formulierungen die entsprechende maximale orale Haloperidol-Dosierung von 5 mg/Tag oder die vorgängig verwendete orale Haloperidol-Dosis (bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit oralem Haloperidol erhalten haben) nicht übersteigen.
• +Niereninsuffizienz
• +Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Es wird keine Anpassung der Dosierung empfohlen, aber zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann allerdings eine niedrigere Anfangsdosis mit nachfolgenden Anpassungen in kleineren Schritten und längeren Intervallen als bei Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion erforderlich sein (siehe Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen: Niereninsuffizienz).
• +Leberinsuffizienz
• +Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, wird empfohlen, die Startdosis zu halbieren und die Dosierung in kleineren Stufen und in längeren Abständen anzupassen als bei Patienten ohne Leberinsuffizienz (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hepatobiliäre Störungen und Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen: Leberinsuffizienz).
• -Komatöser Zustand, schwere toxische Depression des zentralnervösen Systems durch Alkohol oder zentraldämpfende Arzneimittel, Parkinson-Syndrom, Läsion der Basalganglien und bekannte Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe von Haldol decanoas.
• +·Bekannte Überempfindlichkeit auf einen der Inhaltsstoffe von Haldol decanoas.
• +·Komatöser Zustand.
• +·Schwere toxische Depression des zentralnervösen Systems durch Alkohol oder zentraldämpfende Arzneimittel.
• +·Parkinson-Syndrom.
• +·Demenz mit Lewy-Körperchen.
• +·Progressive supranukleäre Parese.
• +·Bekannte Verlängerung des QTc-Intervalls oder kongenitales Long-QT-Syndrom.
• +·Kürzlicher akuter Myokardinfarkt.
• +·Dekompensierte Herzinsuffizienz.
• +·Anamnestisch bekannte ventrikuläre Arrhythmie oder Torsade de pointes.
• +·Unkorrigierte Hypokaliämie.
• +·Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Interaktionen).
• -Bei psychiatrischen Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, sind seltene Fälle von plötzlichem Tod gemeldet worden.
• -Bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, besteht ein erhöhtes Sterberisiko. Eine Analyse von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend an Patienten unter atypischen Antipsychotika, hat gezeigt, dass das Sterberisiko bei den mit Verum behandelten Patienten um den Faktor 1,6 bis 1,7 höher lag als bei den Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen, kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei den mit Verum behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen verschiedenartig waren, schienen die meisten Todesfälle entweder auf kardiovaskulären Ursachen (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder auf Infektionen (z.B. Pneumonie) zu beruhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit klassischen Antipsychotika ähnlich wie eine Therapie mit Atypika die Sterblichkeit erhöhen kann. Inwieweit die Befunde einer höheren Sterblichkeit in den Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum statt auf bestimmte Patientenmerkmale zurückzuführen sind, ist unklar.
• +Bei psychiatrischen Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden, sind seltene Fälle von plötzlichem Tod gemeldet worden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, besteht ein erhöhtes Sterberisiko. Eine Analyse von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend an Patienten unter atypischen Antipsychotika, hat gezeigt, dass das Sterberisiko bei den mit Verum behandelten Patienten um den Faktor 1,6 bis 1,7 höher lag als bei den Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen, kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei den mit Verum behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen verschiedenartig waren, schienen die meisten Todesfälle entweder auf kardiovaskulären Ursachen (z.B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder auf Infektionen (z.B. Pneumonie) zu beruhen. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit klassischen Antipsychotika ähnlich wie eine Therapie mit Atypika die Sterblichkeit erhöhen kann. Inwieweit die Befunde einer höheren Sterblichkeit in den Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum statt auf bestimmte Patientenmerkmale zurückzuführen sind, ist noch ungeklärt.
• -Neben den seltenen Fällen eines plötzlichen Todes wurde unter Haloperidol sehr selten auch über eine QT-Verlängerung und/oder Kammerarrhythmie berichtet. Diese Ereignisse dürften unter hohen Dosen sowie bei prädisponierten Patienten häufiger auftreten.
• -Da QT-Verlängerungen während der Behandlung mit Haloperidol beobachtet wurden, ist es ratsam, bei Patienten mit einer Prädisposition für QT-Verlängerungen (langes QT-Syndrom, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Elektrolyt-Ungleichgewicht, Arzneimittel mit bekannter QT-Verlängerung [siehe «Interaktionen»], Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypothyreose, Vorkommen von QT-Verlängerungen in der familiären Anamnese) vorsichtig zu sein, insbesondere wenn Haloperidol parenteral gegeben wird.
• -Das Risiko einer QT-Verlängerung und/oder von Kammerarrhythmien kann unter hohen Dosen von Haloperidol oder bei parenteraler Gabe, insbesondere bei intravenöser Anwendung, von Haloperidol, erhöht sein. Haldol decanoas darf nicht intravenös verabreicht werden.
• -Tachykardie und Hypotonie wurden ebenfalls gelegentlich beobachtet.
• -Es wird empfohlen, dass Patienten, die für eine Haldol decanoas-Therapie in Betracht gezogen werden, vorerst orales Haldol erhalten sollen, um die Möglichkeit unerwarteter Überempfindlichkeitsreaktionen auszuschliessen.
• -Da Haldol decanoas in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten.
• +Unter Haloperidol wurden zusätzlich zum plötzlichen Herztod QTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien beschrieben (siehe Kontraindikationen und Unerwünschte Wirkungen). Das Risiko für diese Ereignisse scheint bei hohen Dosen, hohen Plasmakonzentrationen, prädisponierten Patienten oder parenteraler (insbesondere intravenöser) Anwendung anzusteigen.
• +Haldol decanoas darf nicht intravenös angewendet werden.
• +Bei Patienten mit Bradykardie, Herzerkrankungen, QTc-Verlängerung in der Familienanamnese oder schwerem Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit potenziell hohen Plasmakonzentrationen ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Langsame CYP2D6-Metabolisierer).
• +Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn ein EKG durchzuführen. Während der Behandlung muss die Notwendigkeit einer EKG-Überwachung auf QTc-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien für jeden Patienten beurteilt werden. Bei einer QTc-Verlängerung während der Behandlung wird eine Verringerung der Dosis empfohlen. Falls das QTc-Intervall jedoch auf über 500 ms ansteigt, muss Haloperidol abgesetzt werden.
• +Störungen des Elektrolythaushalts wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und müssen vor Beginn der Haloperidol-Behandlung korrigiert werden. Daher wird eine Kontrolle des Elektrolythaushalts vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung empfohlen.
• +Tachykardie und Hypotonie (einschliesslich orthostatischer Hypotonie) wurden ebenfalls beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen). Vorsicht wird empfohlen, wenn Haloperidol bei Patienten mit klinisch manifester Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie angewendet wird.
• -In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit Demenz war das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse während der Anwendung von einigen atypischen Antipsychotika um etwa das 3-fache erhöht. Beobachtungsstudien zum Vergleich des Risikos für das Auftreten eines Schlaganfalls bei älteren Patienten über 65 Jahren zeigten, dass bei diesen Patienten unter der Behandlung mit Antipsychotika das Risiko für einen Schlaganfall um etwa das 1,6- bis 1,8-fache erhöht war im Vergleich zu den Patienten, die keine Behandlung mit solchen Arzneimitteln erhalten hatten. Das erhöhte Risiko kann bei Patienten, die mit typischen Antipyschotika behandelt wurden (wie Butyrophenonen, einschliesslich Haloperidol), ausgeprägter sein.
• +In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit Demenz war das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse während der Anwendung von einigen atypischen Antipsychotika um etwa das 3-fache erhöht. Beobachtungsstudien zum Vergleich des Risikos für das Auftreten eines Schlaganfalls bei älteren Patienten über 65 Jahren zeigten, dass bei diesen Patienten unter der Behandlung mit Antipsychotika das Risiko für einen Schlaganfall erhöht war im Vergleich zu den Patienten, die keine Behandlung mit solchen Arzneimitteln erhalten hatten. Das erhöhte Risiko kann bei Patienten, die mit typischen Antipyschotika behandelt wurden (wie Butyrophenonen, einschliesslich Haloperidol), ausgeprägter sein.
• -Wie auch andere Antipsychotika wurde Haldol decanoas mit dem malignen neuroleptischen Syndrom einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand in Verbindung gebracht: einer seltenen idiosynkratischen Reaktion, die mit Hyperthermie, generalisierter Muskelsteifigkeit, autonomer Instabilität und Bewusstseinsveränderungen einhergeht. Hyperthermie ist häufig ein Frühzeichen dieses Syndroms. Die Antipsychotika-Therapie muss unverzüglich abgesetzt werden; ferner sind eine geeignete unterstützende Behandlung sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten einzuleiten.
• +Wie auch andere Antipsychotika wurde Haldol decanoas mit dem malignen neuroleptischen Syndrom, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, in Verbindung gebracht: einer seltenen idiosynkratischen Reaktion, die mit Hyperthermie, generalisierter Muskelsteifigkeit, autonomer Instabilität, Bewusstseinsveränderungen und erhöhten Serumkonzentrationen der Kreatinphosphokinase einhergeht. Hyperthermie ist häufig ein Frühzeichen dieses Syndroms. Die Antipsychotika-Therapie muss unverzüglich abgesetzt werden; ferner sind eine geeignete unterstützende Behandlung sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten einzuleiten.
• -Wie bei allen Antipsychotika kann es bei manchen Patienten unter Langzeitbehandlung oder nach Absetzen des Arzneimittels zu einer Spätdyskinesie kommen. Das Syndrom äussert sich vorwiegend durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen von Zunge, Gesicht, Mund oder Kiefer. Diese Manifestationen können bei manchen Patienten irreversibel sein. Wenn die Behandlung wieder aufgenommen bzw. die Dosis erhöht wird oder wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum erfolgt, kann das Syndrom maskiert werden. Die Behandlung ist so schnell wie möglich abzusetzen.
• +Wie bei allen Antipsychotika kann es bei manchen Patienten unter Langzeitbehandlung oder nach Absetzen des Arzneimittels zu einer Spätdyskinesie kommen. Das Syndrom äussert sich vorwiegend durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen von Zunge, Gesicht, Mund oder Kiefer. Diese Manifestationen können bei manchen Patienten irreversibel sein. Wenn die Behandlung wiederaufgenommen bzw. die Dosis erhöht wird oder wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum erfolgt, kann das Syndrom maskiert werden. Die Behandlung ist so schnell wie möglich abzusetzen.
• -Anticholinerg wirkende Anti-Parkinson-Mittel sollten im Bedarfsfall, aber nicht routinemässig als Prophylaxe verschrieben werden. Falls eine gleichzeitige Anti-Parkinson-Medikation erforderlich ist, muss diese gegebenenfalls nach Absetzen von Haldol decanoas beibehalten werden, sofern deren Exkretion schneller erfolgt als diejenige von Haloperidol, um ein Auftreten bzw. eine Verschlimmerung extrapyramidaler Symptome auszuschliessen. Der Arzt sollte daran denken, dass der Augeninnendruck ansteigen kann, wenn Anticholinergika einschliesslich Anti-Parkinson-Mittel gemeinsam mit Haldol decanoas verabreicht werden.
• +Anticholinerg wirkende Anti-Parkinson-Mittel sollten im Bedarfsfall, aber nicht routinemässig als Prophylaxe verschrieben werden. Falls eine gleichzeitige Anti-Parkinson-Medikation erforderlich ist, muss diese gegebenenfalls nach Absetzen von Haldol decanoas beibehalten werden, sofern deren Exkretion schneller erfolgt als diejenige von Haloperidol, um ein Auftreten bzw. eine Verschlimmerung extrapyramidaler Symptome auszuschliessen. Ein möglicher Anstieg des Augeninnendrucks ist zu bedenken, wenn Anticholinergika einschliesslich Anti-Parkinson-Mittel gemeinsam mit Haldol decanoas verabreicht werden.
• -Da Haloperidol in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit Lebererkrankungen vorsichtig vorzugehen. Es wurden vereinzelte Fälle von Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis gemeldet, die meist cholestatischer Natur waren.
• +Da Haloperidol hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Dosisanpassungen vorzunehmen und die Anwendung muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Dosierung/Anwendung – Spezielle Dosierungsanweisungen: Leberinsuffizienz und Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen: Leberinsuffizienz). Es wurde über vereinzelte Fälle von Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis, meist cholestatischer Natur, berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Thyroxin kann die Toxizität von Haloperidol begünstigen. Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte eine Antipsychotika-Behandlung nur unter grösster Vorsicht erfolgen und erfordert eine gleichzeitige thyreostatische Therapie.
• -In sehr seltenen Fällen wurde über Hypoglykämie und das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion berichtet.
• +Thyroxin kann die Toxizität von Haloperidol begünstigen. Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte eine Antipsychotika-Behandlung nur unter Vorsicht erfolgen und erfordert eine gleichzeitige thyreostatische Therapie.
• +Zu den hormonellen Wirkungen von Antipsychotika zählt Hyperprolaktinämie, die zu Galaktorrhö, Gynäkomastie und Oligomenorrhö oder Amenorrhö führen kann. In sehr seltenen Fällen wurde über Hypoglykämie und das Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Zu den hormonellen Wirkungen von neuroleptischen Antipsychotika zählt eine Hyperprolaktinämie, die wiederum eine Galaktorrhö, Gynäkomastie sowie eine Oligo- oder Amenorrhö herbeiführen kann. Nicht-klinische Studien haben darauf hingewiesen, dass das Zellwachstum in Mamma-Tumoren beim Menschen durch Prolaktin stimuliert werden kann. Ein klarer Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika wurde bisher in klinischen und epidemiologischen Studien nicht gezeigt. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit entsprechender Anamnese. Haldol decanoas sollte bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Nicht-klinische Studien haben darauf hingewiesen, dass das Zellwachstum in Mamma-Tumoren beim Menschen durch Prolaktin stimuliert werden kann. Ein klarer Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika wurde bisher in klinischen und epidemiologischen Studien nicht gezeigt. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit entsprechender Anamnese. Haldol decanoas sollte bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Einleitung der Behandlung
• +Patienten, bei denen eine Therapie mit Haldol decanoas erwogen wird, müssen zunächst mit oralem Haloperidol behandelt werden, um die Möglichkeit einer unerwarteten unerwünschten Empfindlichkeit gegenüber Haloperidol auszuschliessen.
• +
• -Bei vorherrschend depressiven Zuständen sollten Haldol decanoas und andere Antipsychotika nicht als Monotherapie eingesetzt werden, sondern mit Antidepressiva kombiniert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei vorherrschend depressiven Zuständen sollten Haldol decanoas und andere Antipsychotika nicht als Monotherapie eingesetzt werden, sondern mit Antidepressiva kombiniert werden (siehe Interaktionen).
• -Bei der Verschreibung von Haloperidol mit Arzneimitteln mit bekannter QT-Verlängerung ist Vorsicht geboten.
• -Haloperidol wird über mehrere Wege metabolisiert, inklusive Glucuronidierung und über das Cytochrom P450–System (vor allem CYP 3A4 oder CYP 2D6). Hemmung dieser Metabolisierungswege durch ein anderes Arzneimittel oder eine reduzierte CYP 2D6 Enzymaktivität (bei «Poor-Metabolizer») kann zu erhöhten Haloperidol-Konzentrationen und einem erhöhten Risiko unerwünschter Wirkungen einschliesslich einer QT-Verlängerung führen.
• -In Pharmakokinetik-Studien wurden geringe bis mässig erhöhte Haloperidol-Konzentrationen beobachtet, wenn Haloperidol zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wurde, die als Substrate oder Inhibitoren der CYP 3A4 oder CYP 2D6-Isoenzyme bekannt sind, wie zum Beispiel Itraconazol, Nefazodon, Buspiron, Venlafaxine, Alprazolam, Fluvoxamin, Chinidin, Fluoxetin, Sertralin, Chlorpromazin und Promethazin. Eine reduzierte CYP 2D6 Enzymaktivität kann zu erhöhten Haloperidol-Konzentrationen führen. Erhöhte QTc wurden beobachtet, wenn Haloperidol zusammen mit den metabolischen Hemmstoffen Ketoconazol (400 mg pro Tag) und Paroxetin (20 mg pro Tag) verabreicht wurde. Es kann erforderlich sein, die Haloperidol-Dosis zu reduzieren.
• -Vorsicht ist geboten bei Kombinationen mit Arzneimitteln, die ein Elektrolyt-Ungleichgewicht hervorrufen können.
• +Kardiovaskuläre Wirkungen
• +Haldol decanoas ist in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Zu den Beispielen zählen:
• +·Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Disopyramid*, Chinidin*).
• +·Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Dofetilid*, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol).
• +·Bestimmte Antidepressiva (z.B. Citalopram, Escitalopram).
• +·Bestimmte Antibiotika (z.B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Telithromycin*).
• +·Andere Antipsychotika (z.B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid*, Ziprasidon*).
• +·Bestimmte Antimykotika (z.B. Pentamidin).
• +·Bestimmte Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Halofantrin*).
• +·Bestimmte gastrointestinale Wirkstoffe (z.B. Dolasetron*).
• +·Bestimmte Wirkstoffe gegen Krebs (z.B. Toremifen*, Vandetanib).
• +·Bestimmte andere Wirkstoffe (z.B. Bepridil*, Methadon).
• +* in der Schweiz nicht zugelassen.
• +Diese Liste ist nicht vollständig.
• +Es wird empfohlen, die begleitende Anwendung anderer Antipsychotika zu vermeiden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Haldol decanoas in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Störung des Elektrolythaushalts verursachen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kardiovaskuläre Wirkungen).
• +Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Haloperidol erhöhen können
• +Bei der Verschreibung von Haloperidol mit Arzneimitteln mit bekannter QTc-Verlängerung ist Vorsicht geboten.
• +Haloperidol wird über mehrere Wege metabolisiert (siehe Pharmakokinetik - Metabolismus). Die Hauptwege sind Glucuronidierung und Ketonreduktion. Das Cytochrom-P450-Enzymsystem ist ebenfalls involviert, insbesondere CYP3A4 und in geringerem Umfang CYP2D6. Hemmung dieser Metabolisierungswege durch ein anderes Arzneimittel oder eine reduzierte CYP2D6 Enzymaktivität (bei «Poor-Metabolizer») kann zu erhöhten Haloperidol-Konzentrationen führen. Die CYP3A4-Hemmung und die reduzierte CYP2D6-Enzymaktivität können additive Wirkung haben (siehe Pharmakokinetik – Metabolismus).
• +Ausgehend von begrenzten und mitunter widersprüchlichen Daten lag die durchschnittliche Erhöhung der Haloperidol-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4- und/oder CYP2D6-Inhibitors im Bereich zwischen 20 und 40%, in einigen Fällen bei bis zu 100%.
• +Wirkstoffe, die zu einer Erhöhung der Haloperidol-Plasmakonzentrationen führen können (ausgehend von der klinischen Erfahrung oder aufgrund des jeweiligen Mechanismus der Wirkstoffinteraktion), sind beispielsweise:
• +·CYP3A4-Inhibitoren – Alprazolam, Itraconazol, Ketoconazol und einige andere Azole, Nefazodon*, bestimmte Virustatika.
• +·CYP2D6-Inhibitoren – Chlorpromazin*, Promethazin*, Chinidin*, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin* und einige andere Antidepressiva.
• +·Kombinierte CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren – Fluoxetin, Fluvoxamin Ritonavir.
• +·Ungewisser Mechanismus – Buspiron*.
• +* in der Schweiz nicht zugelassen.
• +Diese Liste ist nicht vollständig.
• +Erhöhte Haloperidol-Plasmakonzentrationen können zu einem erhöhten Risiko unerwünschter Ereignisse führen, einschliesslich QTc-Intervall-Verlängerung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kardiovaskuläre Wirkungen). Erhöhte QTc wurden beobachtet, wenn Haloperidol zusammen mit den metabolischen Hemmstoffen Ketoconazol (400 mg pro Tag) und Paroxetin (20 mg pro Tag) verabreicht wurde.
• +Es wird empfohlen, dass Patienten, die Haloperidol zusammen mit solchen Arzneimitteln anwenden, auf Anzeichen und Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Haloperidol überwacht werden und die Dosis von Haldol decanoas soweit erforderlich reduziert wird.
• +Natriumvalproat, ein bekannter Hemmstoff der Glucuronidierung, hat keinen Einfluss auf die Haloperidol-Plasmakonzentrationen.
• +Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Haloperidol verringern können
• +Die gleichzeitige Anwendung von Haloperidol mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Haloperidol-Plasmakonzentration schrittweise so weit vermindern, dass die Wirksamkeit reduziert sein kann. Zu den Beispielen (ausgehend von der klinischen Erfahrung oder aufgrund des jeweiligen Mechanismus der Wirkstoffinteraktion) zählen:
• +·Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum, perforatum).
• +Diese Liste ist nicht vollständig.
• +Eine Enzyminduktion wird eventuell nach einigen Behandlungstagen festgestellt. Eine maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach ungefähr 2 Wochen beobachtet und bleibt dann nach Beendigung der Therapie mit dem Arzneimittel ebenso lange bestehen. Daher wird während einer Kombinationsbehandlung mit CYP3A4-Induktoren empfohlen, die Patienten zu überwachen und die Dosis von Haldol decanoas zu erhöhen oder das Dosierungsintervall anzupassen, soweit dies für erforderlich gehalten wird. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors kann sich die Konzentration von Haloperidol allmählich erhöhen, und daher kann es erforderlich sein, die Dosis von Haldol decanoas zu reduzieren oder das Dosierungsintervall anzupassen.
• -Haldol decanoas kann die Wirkung anderer zentral wirkender Substanzen einschliesslich Alkohol, Hypnotika, Sedativa oder starker Analgetika (insbesondere Opiate) verstärken. Auf die erhöhte Sedierung und unter Umständen auf das erhöhte Risiko einer Atemdepression ist bei der Kombination von Antipsychotika mit anderen zentralnervösdämpfenden Mitteln zu achten.
• +Haloperidol kann die Wirkung anderer zentral wirkender Substanzen einschliesslich Alkohol, Hypnotika, Sedativa oder starker Analgetika (insbesondere Opiate) verstärken. Auf die erhöhte Sedierung und unter Umständen auf das erhöhte Risiko einer Atemdepression ist bei der Kombination von Antipsychotika mit anderen zentralnervösdämpfenden Mitteln zu achten.
• -Haldol decanoas kann die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa abschwächen.
• +Haloperidol kann die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten abschwächen.
• -Haloperidol ist ein CYP-2D6-Inhibitor. Haldol decanoas kann die Metabolisierung von trizyklischen Antidepressiva hemmen, wodurch deren Plasmaspiegel ansteigen. Dies kann eine erhöhte Toxizität von trizyklischen Antidepressiva zur Folge haben (anticholinerge Wirkungen, kardiovaskuläre Toxizität, Erniedrigung der Anfallsschwelle).
• -Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Haloperidol
• -Wenn eine längerdauernde Behandlung mit enzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin mit einer Haldol decanoas-Therapie kombiniert wird, werden die Plasmaspiegel von Haldol decanoas signifikant gesenkt. Deshalb sollte in dieser Kombinationstherapie die Dosis oder das Dosierungsintervall von Haldol decanoas bei Bedarf, angepasst werden. Nach Absetzen dieser Substanzen kann es dann notwendig sein, die Dosis von Haldol decanoas wieder zu reduzieren.
• -Natrium-Valproat, ein bekannter Hemmstoff der Glucuronidierung, hat keinen Einfluss auf die Haloperidol-Plasmakonzentrationen.
• -
• +Haloperidol ist ein CYP2D6-Inhibitor und kann die Metabolisierung von trizyklischen Antidepressiva hemmen, wodurch deren Plasmaspiegel ansteigen. Dies kann eine erhöhte Toxizität von trizyklischen Antidepressiva zur Folge haben (anticholinerge Wirkungen, kardiovaskuläre Toxizität, Erniedrigung der Anfallsschwelle).
• -In seltenen Fällen wurde während einer Kombinationstherapie mit Lithium über die folgenden Symptome berichtet: Enzephalopathie, extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesien, neuroleptisches malignes Syndrom, Hirnstammsymptome, akutes Hirnstammsyndrom und Koma. Die meisten dieser Symptome waren reversibel. Es bleibt unklar, ob diese Fälle ein eigenständiges Krankheitsbild darstellen. Trotzdem sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Haldol decanoas und Lithium therapiert werden, die Behandlung sofort abgebrochen werden, sobald Anzeichen solcher Symptome auftreten.
• -Über einen Antagonismus der gerinnungshemmenden Wirkung von Phenindion (Vitamin-K-Antagonist) wurde berichtet.
• +In seltenen Fällen wurde während einer Kombinationstherapie mit Lithium über die folgenden Symptome berichtet: Enzephalopathie, extrapyramidale Symptome, tardive Dyskinesien, neuroleptisches malignes Syndrom, Hirnstammsymptome, akutes Hirnstammsyndrom und Koma. Die meisten dieser Symptome waren reversibel. Trotzdem muss bei Patienten, die gleichzeitig mit Haldol decanoas und Lithium therapiert werden, die Behandlung sofort abgebrochen werden, sobald Anzeichen solcher Symptome auftreten.
• +Es wurde über einen Antagonismus der gerinnungshemmenden Wirkung von Phenindion berichtet.
• -Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisation.
• +Diese Komplikationen können einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen. Bei einigen Fällen waren sie selbst limitierend, in anderen Fällen benötigten die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine längere Hospitalisierung.
• -Haloperidol geht in die Muttermilch über. Bei Kindern, die von mit Haldol decanoas behandelten Frauen gestillt wurden, sind extrapyramidale Symptome beobachtet worden. Muss das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet werden, soll abgestillt werden.
• +Haloperidol geht in die Muttermilch über. Im Plasma und Urin von gestillten Neugeborenen von Müttern unter Behandlung mit Haloperidol wurden kleine Mengen von Haloperidol nachgewiesen. Falls die Anwendung von Haldol decanoas als unerlässlich erachtet wird, sollte der Nutzen des Stillens gegenüber den möglichen Risiken abgewogen werden.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• +Schwangerschaft-, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Malignes neuroleptisches Syndrom: Haldol decanoas kann ein malignes neuroleptisches Syndrom auslösen. Das Syndrom wiederspiegelt ein seltenes idiosynkratisches Geschehen, charakterisiert durch Hyperthermie, generalisierte Muskelsteifheit, autonome Instabilität, erhöhte CPK-Spiegel, getrübtes Bewusstsein bis zum Koma. Anzeichen einer autonomen Dysfunktion wie Tachykardie, schwankender Arteriendruck und Schwitzen können einer Hyperthermie vorausgehen und als frühe Warnsignale dienen. Bei Auftreten des malignen neuroleptischen Syndroms sollte eine antipsychotische Therapie sofort beendet, und geeignete symptomatische Massnahmen mit sorgfältiger Überwachung eingeleitet werden
• +Malignes neuroleptisches Syndrom: Haldol decanoas kann ein malignes neuroleptisches Syndrom auslösen. Das Syndrom wiederspiegelt ein seltenes idiosynkratisches Geschehen, charakterisiert durch Hyperthermie, generalisierte Muskelsteifheit, autonome Instabilität, erhöhte CPK-Spiegel, getrübtes Bewusstsein bis zum Koma. Anzeichen einer autonomen Dysfunktion wie Tachykardie, schwankender Arteriendruck und Schwitzen können einer Hyperthermie vorausgehen und als frühe Warnsignale dienen. Bei Auftreten des malignen neuroleptischen Syndroms sollte eine antipsychotische Therapie sofort beendet, und geeignete symptomatische Massnahmen mit sorgfältiger Überwachung eingeleitet werden.
• -Zudem sollte das Risiko ventrikulärer Arrhythmien (z.B. Torsades de pointes), möglicherweise in Kombination mit einer QT-Verlängerung, in Betracht gezogen werden.
• +Zudem sollte das Risiko ventrikulärer Arrhythmien (z.B. Torsades de pointes), möglicherweise in Kombination mit einer QTc-Intervall-Verlängerung, in Betracht gezogen werden.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch. Bei komatösen Patienten sollten die Luftwege durch einen oropharyngealen oder endotrachealen Tubus offen gehalten werden. Bei Atemdepression ist künstliche Beatmung angezeigt. EKG und die Vitalfunktionen sind ständig zu überwachen, bis das EKG wieder normal ist. Schwere Arrhythmien sollen mit geeigneten antiarrhythmischen Massnahmen behandelt werden.
• -Einem Blutdruckabfall und Kreislaufkollaps kann durch die Verabreichung von Infusionslösungen, Plasma oder konzentriertem Albumin und Vasopressoren wie Dopamin oder Noradrenalin (Norepinephrin) entgegengewirkt werden. Adrenalin (Epinephrin) sollte nicht eingesetzt werden, da es in Anwesenheit von Haldol decanoas eine starke Hypotonie verursachen kann.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist symptomatisch. Eine Dialyse wird nicht zur Behandlung einer Überdosierung empfohlen, weil sie nur sehr geringe Haloperidolmengen entfernt (siehe Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen: Niereninsuffizienz). Bei komatösen Patienten sollten die Luftwege durch einen oropharyngealen oder endotrachealen Tubus offengehalten werden. Bei Atemdepression ist künstliche Beatmung angezeigt. EKG und die Vitalfunktionen sind ständig zu überwachen, bis das EKG wieder normal ist. Schwere Arrhythmien sollen mit geeigneten antiarrhythmischen Massnahmen behandelt werden.
• +Einem Blutdruckabfall und Kreislaufkollaps kann durch die Verabreichung von Infusionslösungen, Plasma oder konzentriertem Albumin und Vasopressoren wie Dopamin oder Noradrenalin (Norepinephrin) entgegengewirkt werden. Adrenalin (Epinephrin) darf nicht eingesetzt werden, da es in Anwesenheit von Haloperidol eine starke Hypotonie verursachen kann.
• -Haloperidol decanoas ist der Ester aus Haloperidol und der Decanoassäure und als solches ein Depot-Antipsychotikum aus der Substanzgruppe der Butyrophenone. Nach intramuskulärer Injektion wird Haloperidol-Dekanoat allmählich aus dem Muskelgewebe freigegeben und langsam zu freiem Haloperidol hydrolysiert, welches in die systemische Zirkulation gelangt.
• -Wegen seiner starken zentralen antidopaminergen Wirkung wird Haloperidol-Dekanoat den hochpotenten Antipsychotika zugeordnet. Es besitzt geringe antihistaminerge oder anticholinerge Eigenschaften.
• -Es entfaltet eine ausgeprägte Wirkung gegen Wahnvorstellungen und Halluzinationen, wahrscheinlich aufgrund einer Dopaminrezeptorblockade im Mesocortex und limbischen System. Zudem wirkt es in den Basalganglien (nigrostriatales System), was wahrscheinlich die Ursache für extrapyramidal-motorische Störungen (Dystonien, Akathisie und Parkinsonismus) darstellt.
• -Haloperidol-Dekanoat führt zu einer starken psychomotorischen Dämpfung. Dadurch werden Manien und Erregungszustände günstig beeinflusst.
• -Die peripheren antidopaminergen Effekte von Haloperidol-Dekanoat erklären die erhöhte Prolaktinausschüttung (Hemmung des Prolaktin-Inhibiting-Faktors in der Adenohypophyse).
• +Haloperidoldecanoat ist der Ester aus Haloperidol und der Decanoassäure und als solches ein Depot-Antipsychotikum aus der Substanzgruppe der Butyrophenone. Nach intramuskulärer Injektion wird Haloperidoldecanoat allmählich aus dem Muskelgewebe freigegeben und langsam zu freiem Haloperidol hydrolysiert, welches in die systemische Zirkulation gelangt.
• +Haloperidol ist ein starker zentraler Dopamin-Typ-2-Rezeptor-Antagonist und hat in der empfohlenen Dosierung geringe alpha-1-antiadrenerge Aktivität und keine antihistaminerge oder anticholinerge Aktivität.
• +Haloperidol unterdrückt Wahnvorstellungen und Halluzinationen als direkte Folge der Blockierung der dopaminergen Signalübertragung im mesolimbischen System. Die zentrale Dopamin-blockierende Wirkung ist in den Basalganglien (nigrostriatale Bahnen) aktiv. Haloperidol bewirkt eine effektive psychomotorische Sedierung, was den positiven Effekt bei Manien erklärt.
• +Die Aktivität auf die Basalganglien stellt wahrscheinlich die Ursache für extrapyramidal-motorische Störungen (Dystonien, Akathisie und Parkinsonismus) dar.
• +Die antidopaminergen Wirkungen von Haloperidol auf laktotrope Zellen im Vorderlappen der Hypophyse erklären die Hyperprolaktinämie aufgrund einer Hemmung der dopaminvermittelten tonischen Hemmung der Prolaktinausschüttung.
• +Klinische Studien
• +Die Patienten in klinischen Studien hatten meist eine Vorbehandlung mit oralem Haloperidol erhalten, bevor sie auf Haloperidoldecanoat umgestellt wurden. Gelegentlich hatten Patienten zuvor ein anderes orales Antipsychotikum erhalten.
• -Die Verabreichung von Haloperidol-Dekanoat als intramuskuläre Depot-Injektion bewirkt eine langsame und verzögerte Freisetzung von freiem Haloperidol. Die Plasmakonzentrationen steigen allmählich an und erreichen gewöhnlich ihr Maximum 3–9 Tage nach der Injektion. Steady-state-Plasmaspiegel werden bei monatlichen Applikationen innerhalb von 2–4 Monaten erreicht. Die Pharmakokinetik von intramuskulär verabreichtem Haloperidol-Dekanoat ist dosisabhängig. Bei Dosen unter 450 mg besteht eine beinahe lineare Beziehung zwischen der Dosis und dem Haloperidol-Plasmaspiegel.
• +Die Verabreichung von Haloperidoldecanoat als intramuskuläre Depot-Injektion bewirkt eine langsame und verzögerte Freisetzung von freiem Haloperidol. Die Plasmakonzentrationen steigen allmählich an und erreichen gewöhnlich ihr Maximum in der ersten Woche nach der Injektion. Steady-state-Plasmaspiegel werden bei Patienten mit monatlichen Injektionen innerhalb von 2–4 Monaten erreicht.
• -Die Blut-Hirnschranke wird gut passiert. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 92% und das Verteilungsvolumen im Steady-state (VDss) beträgt 7,9 ± 2,5 l/kg. Für eine therapeutische Wirkung sind Plasmakonzentrationen von 4 µg/l bis maximal 20–25 µg/l erforderlich.
• +Die mittlere Haloperidol-Proteinbindung im Plasma beträgt bei Erwachsenen ungefähr 88 bis 92%, wobei diesbezüglich eine hohe interindividuelle Variabilität besteht. Haloperidol wird schnell in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, was am grossen Distributionsvolumen erkennbar ist (mittlere Werte 8 bis 21 l/kg nach intravenöser Gabe). Haloperidol passiert gut die Blut-Hirnschranke. Es passiert auch die Plazenta und wird in der Muttermilch ausgeschieden.
• -Haloperidol wird grösstenteils in der Leber durch Glucuronidierung (50–60%), Reduktion und Re-Oxidation (20–30%), Oxidation zum Pyridinmetabolit und durch N-Desalkylierung metabolisiert. Reduziertes Haloperidol wird in Haloperidol umgewandelt. Oxidative Prozesse werden durch CYP3A4 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2D6 katalysiert.
• -CYP2D6 Polymorphismus: Obwohl in-vitro der Beitrag des Enzyms CYP2D6 begrenzt ist, haben klinische Studien ergeben, dass die Clearance von Haloperidol und reduziertem Haloperidol bei Patienten mit einer tiefen CYP2D6-Kapazität um ca. 30% tiefer ist im Vergleich zu den sogenannten «Extensive-Metabolizer».
• +Haloperidol wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Die Hauptabbauwege von Haloperidol beim Menschen sind Glucuronidierung, Ketonreduktion, oxidative N-Desalkylierung und Bildung von Pyridiniummetaboliten. Es wird nicht angenommen, dass die Metaboliten von Haloperidol wesentlich zu dessen Aktivität beitragen. Die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 sind in den Haloperidol-Metabolismus involviert. Die Hemmung oder Induktion von CYP3A4 bzw. die Hemmung von CYP2D6 kann sich auf den Haloperidol-Metabolismus auswirken. Eine Reduzierung der CYP2D6-Enzymaktivität kann erhöhte Haloperidolkonzentrationen zur Folge haben.
• -Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 3 Wochen.
• -Die Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen mit dem Urin (40%) und den Faeces (60%) eliminiert. Etwa 1% der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol nach intramuskulärer Injektion von Haloperidoldecanoat beträgt im Durchschnitt 3 Wochen und ist damit länger als bei Formulierungen ohne Decanoat, bei denen die terminale Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol im Durchschnitt bei 24 Stunden liegt. Die scheinbare Clearance von Haloperidol nach extravaskulärer Gabe liegt im Bereich von 0,9 bis 1,5 l/h/kg und ist bei langsamen Metabolisierern («Poor-Metabolizer») von CYP2D6-Substraten reduziert. Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, %) der Haloperidol-Clearance wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Schizophrenie auf 44% geschätzt. Nach intravenös verabreichtem Haloperidol wurden 21% der Dosis in den Fäzes und 33% im Urin ausgeschieden. Weniger als 3% der Dosis wird unverändert im Urin eliminiert.
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Die Pharmakokinetik von Haloperidol nach intramuskulärer Injektionen von Haloperidoldecanoat ist dosisabhängig. Bei Dosen unter 450 mg besteht eine beinahe lineare Beziehung zwischen der Dosis und dem Haloperidol-Plasmaspiegel.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten waren die Haloperidol-Plasmakonzentrationen höher als bei jüngeren Erwachsenen, wenn jeweils die gleiche Dosierung gegeben wurde. Die Ergebnisse aus kleinen klinischen Studien lassen auf eine geringere Clearance und eine längere Eliminationshalbwertszeit von Haloperidol bei älteren Patienten schliessen. Die Ergebnisse liegen innerhalb der beobachteten Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik. Bei älteren Patienten wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Dosierung/Anwendung – Spezielle Patientengruppen: Ältere Patienten).
• +Niereninsuffizienz
• +Der Einfluss einer beeinträchtigten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Da weniger als 3% der verabreichten Haloperidol-Menge unverändert im Urin ausgeschieden werden, wird nicht erwartet, dass eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion Einfluss auf die Elimination hat. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung erforderlich, es wird aber zur Vorsicht geraten, wenn Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion behandelt werden und insbesondere Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, dies aufgrund der langen Halbwertszeit von Haloperidol und seinem reduzierten Metaboliten sowie der Möglichkeit einer Akkumulation (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Aufgrund des hohen Distributionsvolumens von Haloperidol und dessen hoher Proteinbindung werden durch Dialyse nur sehr geringe Mengen entfernt.
• +Leberinsuffizienz
• +Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Haloperidol wurde nicht beurteilt. Eine Leberinsuffizienz kann jedoch erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Haloperidol haben, weil die Substanz vorwiegend in der Leber metabolisiert wird. Daher wird bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Anpassung der Dosierung empfohlen und zur Vorsicht geraten (siehe Dosierung/Anwendung – Spezielle Patientengruppen: Leberinsuffizienz und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hepatobiliäre Störungen).
• +Pharmakokinetik/pharmakodynamische Beziehungen
• +Therapeutische Konzentrationen
• +Basierend auf klinischen Studien mit Haloperidol wird bei den meisten Patienten mit akuter oder chronischer Schizophrenie ein therapeutisches Ansprechen bei Plasmakonzentrationen von 1 bis 10 ng/ml erreicht, wobei manche Patienten möglicherweise Konzentrationen bis zu 17 ng/ml benötigen.
• +Bei Patienten mit einem ersten Schizophrenie-Schub unter Behandlung mit kurzwirksamen Haloperidol-Formulierungen kann ein therapeutisches Ansprechen bereits bei Konzentrationen von 0,6 bis 3,2 ng/ml erreicht werden. Dies wurde ausgehend von Messungen der Besetzung des D2-Rezeptors geschätzt und unter der Annahme, dass eine 60- bis 80%ige Besetzung des D2-Rezeptors optimal ist, um ein therapeutisches Ansprechen zu erzielen und extrapyramidale Symptome zu begrenzen.
• +Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität der Haloperidol-Pharmakokinetik und des Zusammenhangs zwischen Konzentration und Wirkung wird empfohlen, die individuelle Dosis von Haloperidoldecanoat dem Ansprechen des einzelnen Patienten entsprechend anzupassen. Dabei sind die Dauer des Zeitraums nach einer Umstellung der Dosis bis zum Erreichen einer neuen Steady-State-Plasmakonzentration und auch die zusätzliche Zeit bis zum Auftreten eines therapeutischen Ansprechens zu berücksichtigen.
• +Kardiovaskuläre Wirkungen
• +Das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls steigt mit der Haloperidoldosis und mit der Haloperidolkonzentration im Plasma.
• -In in-vitro-Tests wurde nachgewiesen, dass Haloperidol exprimierte hERG-Kanäle blockiert. In weiteren in-vivo Studien führte die intravenöse Verabreichung von Haloperidol in einigen Tiermodellen zu einer signifikanten QTc-Verlängerung jedoch ohne Arrhythmien hervorzurufen. In Studien, in denen höhere Haloperidol-Dosen injiziert wurden, wurden QTc-Verlängerungen und/oder ventrikuläre Arrhythmien beobachtet. Die Plasmaspiegel lagen in diesem Fall 19–68-mal höher als die Cmax beim Menschen.
• +In in-vitro-Tests wurde nachgewiesen, dass Haloperidol den kardialen hERG-Kanal blockiert. In weiteren in-vivo Studien führte die intravenöse Verabreichung von Haloperidol in Dosen von ungefähr 0,3 mg/kg (bei Cmax-Plasmawerten, die 4 bis 8 Mal höher sind als die maximale therapeutische Plasmakonzentration von 17 ng/ml in klinischen Studien) in einigen Tiermodellen zu einer signifikanten QTc-Intervall-Verlängerung, jedoch ohne Arrhythmien hervorzurufen. In tierexperimentellen Studien bewirkten höhere intravenöse Haloperidoldosen von 1 mg/kg oder darüber eine QTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien bei Cmax-Plasmawerten, die 22 bis 81 Mal höher waren als die maximale therapeutische Plasmakonzentration in klinischen Studien.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Dezember 2017.
• +Mai 2019.